Ripretinib

Ripretinib è un inibitore della tirosin-chinasi diretto contro KIT e PDGFRA, le chinasi recettoriali la cui attivazione anomala è alla base della maggior parte dei tumori stromali gastrointestinali. Il suo impiego è stato studiato in INVICTUS, uno studio randomizzato (2:1), in doppio cieco, controllato con placebo, con 150 mg una volta al giorno in pazienti con GIST non resecabile, localmente avanzato o metastatico che erano stati trattati con almeno tre precedenti terapie antitumorali, tra cui imatinib, sunitinib e regorafenib, o che non le tolleravano. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di KIT e PDGFRA: ripretinib inibisce le chinasi KIT e PDGFRA, comprese le forme wild-type e le forme con mutazioni primarie o secondarie.
• Doppia modalità di legame: DrugBank descrive il legame sia alla tasca di commutazione della chinasi sia all’ansa di attivazione, che blocca la chinasi nel suo stato inattivo e ne disattiva la capacità di promuovere una crescita cellulare incontrollata.
• Altre chinasi: in vitro ripretinib inibisce anche PDGFRB, TIE2, VEGFR2 e BRAF. L’inibizione della via del VEGF è rilevante per l’avvertenza sulla guarigione delle ferite.
• Metabolita attivo: DP-5439 è un metabolita attivo; sia esso sia ripretinib sono eliminati principalmente da CYP3A4/5.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo una dose singola di 150 mg, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte a una mediana di 4 ore. Un pasto ricco di grassi ha aumentato l’AUC e la Cmax di ripretinib del 30% e del 22% e quelle di DP-5439 del 47% e del 66%; le compresse si assumono con o senza cibo. L’esposizione aumenta meno che proporzionalmente alla dose tra 20 e 250 mg, soprattutto sopra i 150 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 14 giorni.
• Distribuzione: ripretinib e DP-5439 sono legati per il 99% o più alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione apparente è di circa 302 l per ripretinib e 491 l per DP-5439.
• Metabolismo: CYP3A4/5 è il principale metabolizzatore di ripretinib e DP-5439; CYP2C8 e CYP2D6 contribuiscono con vie minori.
• Eliminazione: la clearance orale apparente è di 15,2 l/h per ripretinib e 17,9 l/h per DP-5439, con emivite di 12,6 e 15,6 ore. L’eliminazione non è principalmente renale: lo 0,02% (ripretinib) e lo 0,1% (DP-5439) della dose compaiono nelle urine e il 34% e il 6% nelle feci.
• Popolazioni speciali: età (19–87 anni), sesso, razza (bianca, nera, asiatica), peso corporeo (39–138 kg) e tipo di tumore (GIST o altri tumori solidi) non hanno avuto un effetto clinicamente significativo. La compromissione renale lieve e moderata non ha modificato l’esposizione in modo rilevante.

• Tumore stromale gastrointestinale (GIST) in stadio avanzato: trattamento di pazienti adulti con GIST in stadio avanzato che sono stati precedentemente trattati con tre o più inibitori della chinasi, incluso imatinib.

• Ipersensibilità a ripretinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Il profilo di sicurezza si basa su 392 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose: quelli di INVICTUS e di uno studio di prima somministrazione nell’uomo (218 pazienti con 150 mg una volta al giorno). Le reazioni avverse più frequenti (25% o più) sono state affaticamento (51,0%), alopecia (50,8%), nausea (39,8%), mialgia (37,8%), stipsi (37,2%), diarrea (32,7%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES, 29,8%), peso diminuito (26,5%) e vomito (25,8%). Le reazioni avverse di grado 3 o 4 in almeno il 2% dei pazienti sono state lipasi aumentata (14,8%), anemia (14,0%), dolore addominale (8,2%), ipertensione (6,9%), affaticamento (4,1%), ipofosfatemia (4,1%), vomito (2,6%), dispnea, diarrea e bilirubina ematica aumentata (2,0% ciascuna). Le reazioni avverse gravi in almeno l’1% sono state anemia (3,8%), dispnea (2,3%), vomito (2,0%), nausea (1,8%), affaticamento (1,5%), bilirubina ematica aumentata (1,3%), stipsi (1,0%) e debolezza muscolare (1,0%).

Molto comuni (≥1/10): cheratosi seborroica, ipofosfatemia, cefalea, ipertensione, dispnea, tosse, nausea, stipsi, diarrea, vomito, alopecia, PPES, cute secca, prurito, mialgia, spasmi muscolari, artralgia, dolore dorsale, dolore a un arto, affaticamento, edema periferico, peso diminuito, lipasi aumentata, bilirubina ematica aumentata.

Comuni (≥1/100, <1/10): nevo melanocitico, papilloma cutaneo, carcinoma a cellule squamose della cute (compresi cheratoacantoma e carcinoma a cellule squamose della testa e del collo), istiocitoma fibroso, ipotiroidismo, depressione, neuropatia sensoriale periferica, insufficienza cardiaca (compresa insufficienza cardiaca acuta, insufficienza ventricolare sinistra acuta e disfunzione diastolica), tachicardia, stomatite, dolore addominale superiore, ipercheratosi, eruzione cutanea maculo-papulare, prurito generalizzato, dermatite acneiforme, debolezza muscolare, dolore toracico muscoloscheletrico, alanina aminotransferasi aumentata.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): melanoma maligno.

La tabella dell’RCP non elenca alcuna reazione come rara o di frequenza non nota.

Reazioni avverse selezionate:

• PPES: 22,4% degli 85 pazienti trattati con ripretinib in INVICTUS e nessuno di quelli trattati con placebo (tutti di grado lieve o moderato); 29,8% nella popolazione aggregata, di grado 3 nello 0,5%. Il primo evento è iniziato a una mediana di 8,1 settimane.
• Ipertensione: 19,4% nella popolazione aggregata, di grado 3 nel 6,9%.
• Insufficienza cardiaca: 1,5% nella popolazione aggregata, di grado 3 nell’1,0%. Una diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra di grado 3 si è verificata nel 2,0% dei 299 pazienti sottoposti a ecocardiogramma.
• Carcinoma a cellule squamose cutaneo: 8,7% nella popolazione aggregata, di grado 3 nello 0,5%; in INVICTUS, il 5,9% dei pazienti trattati con ripretinib e nessuno di quelli trattati con placebo.

Ripretinib e DP-5439 sono eliminati principalmente da CYP3A4/5 e sono substrati della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP).

• Inibitori forti di CYP3A/P-gp (ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, itraconazolo, ritonavir, posaconazolo, voriconazolo): itraconazolo ha aumentato l’AUC di ripretinib e di DP-5439 del 99% (la Cmax di ripretinib del 36%). Usare con cautela e monitorare i pazienti. Il succo di pompelmo non è raccomandato.
• Induttori di CYP3A: rifampicina ha ridotto l’AUC di ripretinib del 61% (la Cmax del 18%) e l’AUC di DP-5439 del 57%. Gli induttori forti (carbamazepina, fenitoina, rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni) e gli induttori moderati (efavirenz, etravirina) devono essere evitati. Se uno di essi è inevitabile, la frequenza di somministrazione può essere aumentata durante il periodo di co-somministrazione (vedere Somministrazione e posologia), con monitoraggio della risposta e della tollerabilità.
• Agenti che riducono l’acidità: pantoprazolo, un inibitore di pompa protonica, non ha causato alcuna variazione clinicamente significativa dell’esposizione.
• Inibitori di BCRP (ciclosporina A, eltrombopag): sulla base di dati in vitro, usare con cautela perché le concentrazioni di ripretinib o di DP-5439 possono aumentare.
• Substrati di CYP2C8 e CYP3A4: ripretinib è un debole inibitore di CYP2C8 (l’AUC di repaglinide è aumentata del 26%; nessun aggiustamento della dose). Un substrato sonda sensibile di CYP3A4 non è stato influenzato.
• Substrati di CYP2B6: ripretinib ha indotto CYP2B6 in vitro, quindi i substrati con indice terapeutico ristretto (ad esempio efavirenz) possono perdere efficacia.
• Substrati di CYP1A2: ripretinib ha ridotto l’espressione di CYP1A2 in vitro, quindi le concentrazioni dei substrati con indice terapeutico ristretto (ad esempio tizanidina) possono aumentare; si raccomanda il monitoraggio.
• Substrati di UGT1A: ripretinib inibisce UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A7 e 1A8 in vitro. Usare con cautela con substrati clinici come bictegravir, cabotegravir, dolutegravir, raltegravir e lamotrigina, la cui esposizione può aumentare. Non sono stati condotti studi clinici.
• Substrati di trasportatori: i substrati di P-gp con indice terapeutico ristretto (digossina, dabigatran etexilato) devono essere usati con cautela perché le loro concentrazioni probabilmente aumentano. Usare con cautela con substrati di BCRP (rosuvastatina, sulfasalazina, irinotecano) e substrati di MATE-1 (metformina), la cui esposizione può aumentare; non sono stati condotti studi clinici.
• Steroidi contraccettivi: l’effetto di ripretinib su di essi non è stato studiato; si deve aggiungere un metodo di barriera se si usano steroidi contraccettivi sistemici.

Qinlock deve essere prescritto da medici esperti nella somministrazione di agenti antitumorali. Le compresse si assumono per via orale una volta al giorno, alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo. Si deglutiscono intere e non devono essere masticate, divise o frantumate. Le compresse rotte, incrinate o comunque non integre non devono essere assunte, perché l’effetto di tali alterazioni non è stato valutato.

Dose raccomandata

• 150 mg (tre compresse da 50 mg) una volta al giorno.
• Il trattamento prosegue finché si osserva beneficio o fino a tossicità inaccettabile.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

La riduzione della dose raccomandata è di 100 mg una volta al giorno. Il trattamento viene interrotto definitivamente se 100 mg una volta al giorno non sono tollerati. I gradi riportati di seguito seguono la classificazione NCI CTCAE v4.03 (Tabella 1 dell’RCP):

• PPES: per il grado 2, sospendere fino al grado 1 o al basale; se si risolve entro 7 giorni, riprendere alla stessa dose, altrimenti alla dose ridotta, e considerare un nuovo aumento della dose dopo almeno 28 giorni al grado 1 o al basale; se la PPES si ripresenta, sospendere e riprendere alla dose ridotta. Per il grado 3, sospendere per almeno 7 giorni o fino al grado 1 o al basale (massimo 28 giorni) e riprendere alla dose ridotta.
• Ipertensione: per il grado 3, se sintomatica, sospendere fino alla risoluzione dei sintomi e al controllo della pressione arteriosa, quindi riprendere alla stessa dose se è controllata fino al grado 1 o al basale, altrimenti alla dose ridotta; se il grado 3 si ripresenta, sospendere e riprendere alla dose ridotta. Grado 4: interrompere definitivamente.
• Disfunzione sistolica ventricolare sinistra: interrompere definitivamente per il grado 3 o 4.
• Artralgia o mialgia: gestite come la PPES, con gli stessi passaggi per il grado 2 e il grado 3.
• Altre reazioni avverse: per il grado 3 o 4, sospendere fino al grado 1 o al basale (massimo 28 giorni) e riprendere alla dose ridotta, altrimenti interrompere definitivamente; considerare un nuovo aumento della dose se non vi è recidiva per almeno 28 giorni; se il grado 3 o 4 si ripresenta, interrompere definitivamente.

Con induttori di CYP3A

Gli induttori forti o moderati di CYP3A devono essere evitati. Se è necessario somministrarne uno, la frequenza di somministrazione può essere aumentata durante la co-somministrazione; con gli induttori forti la dose può passare da 150 mg una volta al giorno a 150 mg due volte al giorno. Una dose di uno schema due volte al giorno dimenticata da un massimo di 4 ore viene assunta il prima possibile, mentre una dimenticata da più di 4 ore viene saltata. L’efficacia e la sicurezza complessive vengono monitorate attentamente.

Popolazioni speciali

• Anziani: non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra i pazienti di età superiore a 65 anni e gli adulti più giovani.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata. I dati clinici sono limitati nella compromissione grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) e non è stata stabilita una dose raccomandata.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C). I dati nella compromissione grave sono limitati, pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della sicurezza complessiva.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

Se una dose è dimenticata da un massimo di 8 ore, assumerla il prima possibile e assumere la dose successiva all’ora abituale. Se è dimenticata da più di 8 ore, saltarla e riprendere lo schema abituale il giorno successivo. Dopo il vomito, non assumere una dose sostitutiva; riprendere il giorno successivo all’ora abituale.

Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare

La PPES si verifica con ripretinib. A seconda della gravità, la dose viene sospesa e poi ripresa alla stessa dose o a una dose ridotta.

Ipertensione

Ripretinib non deve essere iniziato a meno che la pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata. La pressione arteriosa viene monitorata come clinicamente indicato e la dose viene sospesa, ridotta o interrotta definitivamente in base alla gravità.

Insufficienza cardiaca

È stata osservata insufficienza cardiaca (compresa insufficienza ventricolare sinistra acuta e disfunzione diastolica). La frazione di eiezione viene valutata mediante ecocardiogramma o scansione MUGA prima dell’inizio e durante il trattamento come clinicamente indicato. Ripretinib viene interrotto definitivamente in caso di disfunzione sistolica ventricolare sinistra di grado 3 o 4. La sua sicurezza non è stata valutata nei pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra basale inferiore al 50%.

Neoplasie maligne cutanee

Sono stati segnalati carcinoma a cellule squamose cutaneo e melanoma. La valutazione dermatologica viene eseguita all’inizio e di routine durante il trattamento. Le lesioni cutanee sospette vengono gestite con escissione e valutazione dermatopatologica, e ripretinib viene proseguito alla stessa dose.

Guarigione delle ferite

Non sono stati condotti studi formali sulla guarigione delle ferite. I medicinali che inibiscono la segnalazione del VEGF possono compromettere la guarigione delle ferite, quindi ripretinib può influenzarla negativamente. Il trattamento viene sospeso per almeno 3 giorni prima e dopo un intervento di chirurgia minore e per almeno 5 giorni prima e dopo un intervento di chirurgia maggiore, e ripreso successivamente quando il medico ritiene adeguata la guarigione della ferita.

Fototossicità

Ripretinib ha un potenziale di fototossicità. I pazienti devono evitare o ridurre al minimo l’esposizione alla luce solare diretta, alle lampade solari e ad altre fonti di radiazioni ultraviolette, e usare indumenti protettivi (maniche lunghe e cappello) e una protezione solare con un fattore di protezione solare elevato.

Inibitori e induttori di CYP3A

Ripretinib è un substrato di CYP3A. Vedere Interazioni farmacologiche per gli inibitori forti, il succo di pompelmo e gli induttori.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione e test di gravidanza: le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose. Lo stato di gravidanza deve essere verificato prima dell’inizio e durante il trattamento. Si deve aggiungere un metodo di barriera se si usano steroidi contraccettivi sistemici, perché la loro interazione con ripretinib non è stata studiata.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza. Si sospetta che ripretinib causi danno fetale in base al suo meccanismo d’azione, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non lo richiedano.
• Allattamento: non è noto se ripretinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno e non si può escludere un rischio per il bambino. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non vi sono dati nell’uomo. Gli studi sugli animali suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possa essere compromessa.

Lattosio

Ogni compressa contiene 179 mg di lattosio monoidrato, che l’RCP elenca come eccipiente con effetti noti; per le avvertenze correlate al lattosio consultare l’RCP.

Effetto sulla guida

Qinlock ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato affaticamento, che può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Le compresse di Qinlock non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione relativa alla temperatura. Conservarle nella confezione originale con il flacone ben chiuso, per proteggerle dalla luce e dall’umidità. Ogni flacone contiene 30 o 90 compresse e un contenitore di essiccante con gel di silice; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

5 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio), prescritto da medici esperti nella somministrazione di agenti antitumorali. Ripretinib è una compressa assunta a casa, quindi viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.