Рипретиниб

Рипретиниб — ингибитор тирозинкиназы, направленный на KIT и PDGFRA, рецепторные киназы, аномальная активация которых лежит в основе большинства гастроинтестинальных стромальных опухолей. Его применение изучалось в исследовании INVICTUS — рандомизированном (2:1), двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании препарата в дозе 150 мг один раз в сутки у пациентов с неоперабельной, местнораспространённой или метастатической ГИСО, которые ранее получали как минимум три противоопухолевые терапии, включая иматиниб, сунитиниб и регорафениб, или не переносили их. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования по результатам слепой независимой центральной оценки.

Механизм действия

• Ингибирование KIT и PDGFRA: рипретиниб ингибирует киназы KIT и PDGFRA, включая формы дикого типа и формы с первичными или вторичными мутациями.
• Двойной способ связывания: DrugBank описывает связывание как с переключающим карманом киназы, так и с петлёй активации, что фиксирует киназу в неактивном состоянии и отключает её способность запускать неконтролируемый рост клеток.
• Другие киназы: in vitro рипретиниб также ингибирует PDGFRB, TIE2, VEGFR2 и BRAF. Ингибирование пути VEGF имеет значение для предупреждения о заживлении ран.
• Активный метаболит: DP-5439 является активным метаболитом; и он, и рипретиниб выводятся главным образом посредством CYP3A4/5.

Фармакокинетика

• Всасывание: после однократного приёма 150 мг максимальные концентрации в плазме достигаются через 4 часа (медиана). Жирная пища повышала AUC и Cmax рипретиниба на 30 % и 22 %, а DP-5439 — на 47 % и 66 %; таблетки принимают с пищей или без неё. Экспозиция растёт менее чем пропорционально дозе в диапазоне от 20 до 250 мг, особенно при дозах выше 150 мг. Равновесное состояние достигается в течение 14 дней.
• Распределение: рипретиниб и DP-5439 связываются с белками плазмы на 99 % и более. Кажущийся объём распределения составляет около 302 л для рипретиниба и 491 л для DP-5439.
• Метаболизм: CYP3A4/5 является основным ферментом метаболизма рипретиниба и DP-5439; CYP2C8 и CYP2D6 участвуют во второстепенных путях.
• Выведение: кажущийся пероральный клиренс составляет 15,2 л/ч для рипретиниба и 17,9 л/ч для DP-5439, периоды полувыведения — 12,6 и 15,6 часа. Выведение не является преимущественно почечным: 0,02 % (рипретиниб) и 0,1 % (DP-5439) дозы обнаруживаются в моче, а 34 % и 6 % — в кале.
• Особые группы пациентов: возраст (19–87 лет), пол, раса (европеоидная, негроидная, азиатская), масса тела (39–138 кг) и тип опухоли (ГИСО или другие солидные опухоли) не оказывали клинически значимого влияния. Лёгкое и умеренное нарушение функции почек не приводило к значимому изменению экспозиции.

• Распространённая гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО): лечение взрослых пациентов с распространённой ГИСО, ранее получавших лечение тремя и более ингибиторами киназ, включая иматиниб.

• Гиперчувствительность к рипретинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Профиль безопасности основан на данных 392 пациентов, получивших хотя бы одну дозу: пациентов исследования INVICTUS и исследования первого применения у человека (218 пациентов, получавших 150 мг один раз в сутки). Наиболее частыми реакциями (25 % и более) были утомляемость (51,0 %), алопеция (50,8 %), тошнота (39,8 %), миалгия (37,8 %), запор (37,2 %), диарея (32,7 %), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СЛПЭ, 29,8 %), снижение массы тела (26,5 %) и рвота (25,8 %). Реакциями 3-й или 4-й степени у 2 % и более пациентов были повышение активности липазы (14,8 %), анемия (14,0 %), боль в животе (8,2 %), артериальная гипертензия (6,9 %), утомляемость (4,1 %), гипофосфатемия (4,1 %), рвота (2,6 %), одышка, диарея и повышение уровня билирубина в крови (по 2,0 %). Серьёзными реакциями у 1 % и более пациентов были анемия (3,8 %), одышка (2,3 %), рвота (2,0 %), тошнота (1,8 %), утомляемость (1,5 %), повышение уровня билирубина в крови (1,3 %), запор (1,0 %) и мышечная слабость (1,0 %).

Очень частые (≥1/10): себорейный кератоз, гипофосфатемия, головная боль, артериальная гипертензия, одышка, кашель, тошнота, запор, диарея, рвота, алопеция, СЛПЭ, сухость кожи, зуд, миалгия, мышечные спазмы, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, утомляемость, периферические отёки, снижение массы тела, повышение активности липазы, повышение уровня билирубина в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): меланоцитарный невус, папиллома кожи, плоскоклеточный рак кожи (включая кератоакантому и плоскоклеточный рак головы и шеи), фиброзная гистиоцитома, гипотиреоз, депрессия, периферическая сенсорная нейропатия, сердечная недостаточность (включая острую сердечную недостаточность, острую левожелудочковую недостаточность и диастолическую дисфункцию), тахикардия, стоматит, боль в верхней части живота, гиперкератоз, макулопапулёзная сыпь, генерализованный зуд, акнеформный дерматит, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, повышение активности АЛТ.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): злокачественная меланома.

В таблице SmPC не указано реакций с редкой или неизвестной частотой.

Отдельные реакции:

• СЛПЭ: у 22,4 % из 85 пациентов, получавших рипретиниб в INVICTUS, и ни у одного из получавших плацебо (все случаи лёгкой или умеренной степени); у 29,8 % в объединённой популяции, 3-й степени у 0,5 %. Первое событие развилось через 8,1 недели (медиана).
• Артериальная гипертензия: 19,4 % в объединённой популяции, 3-й степени у 6,9 %.
• Сердечная недостаточность: 1,5 % в объединённой популяции, 3-й степени у 1,0 %. Снижение фракции выброса левого желудочка 3-й степени отмечено у 2,0 % из 299 пациентов, которым выполняли эхокардиографию.
• Кожный плоскоклеточный рак: 8,7 % в объединённой популяции, 3-й степени у 0,5 %; в INVICTUS — у 5,9 % пациентов, получавших рипретиниб, и ни у одного из получавших плацебо.

Рипретиниб и DP-5439 выводятся главным образом посредством CYP3A4/5 и являются субстратами P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

• Сильные ингибиторы CYP3A/P-gp (кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, итраконазол, ритонавир, позаконазол, вориконазол): итраконазол повышал AUC рипретиниба и DP-5439 на 99 % (Cmax рипретиниба — на 36 %). Применять с осторожностью и наблюдать за пациентами. Грейпфрутовый сок не рекомендуется.
• Индукторы CYP3A: рифампицин снижал AUC рипретиниба на 61 % (Cmax — на 18 %) и AUC DP-5439 на 57 %. Следует избегать сильных индукторов (карбамазепин, фенитоин, рифампицин, фенобарбитал, зверобой) и умеренных индукторов (эфавиренз, этравирин). Если этого нельзя избежать, частоту приёма можно увеличить на период совместного применения (см. «Применение и дозировка») с контролем ответа и переносимости.
• Средства, снижающие кислотность: пантопразол, ингибитор протонного насоса, не вызывал клинически значимого изменения экспозиции.
• Ингибиторы BCRP (циклоспорин А, элтромбопаг): на основании данных in vitro применять с осторожностью, поскольку концентрации рипретиниба или DP-5439 могут повышаться.
• Субстраты CYP2C8 и CYP3A4: рипретиниб является слабым ингибитором CYP2C8 (AUC репаглинида повысилась на 26 %; коррекции дозы не требуется). Влияния на чувствительный пробный субстрат CYP3A4 не выявлено.
• Субстраты CYP2B6: рипретиниб индуцировал CYP2B6 in vitro, поэтому субстраты с узким терапевтическим индексом (например, эфавиренз) могут терять эффективность.
• Субстраты CYP1A2: рипретиниб снижал экспрессию CYP1A2 in vitro, поэтому концентрации субстратов с узким терапевтическим индексом (например, тизанидин) могут повышаться; рекомендуется наблюдение.
• Субстраты UGT1A: рипретиниб ингибирует UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A7 и 1A8 in vitro. Применять с осторожностью с клиническими субстратами, такими как биктегравир, каботегравир, долутегравир, ралтегравир и ламотриджин, экспозиция которых может возрастать. Клинические исследования не проводились.
• Субстраты транспортёров: субстраты P-gp с узким терапевтическим индексом (дигоксин, дабигатрана этексилат) следует применять с осторожностью, поскольку их концентрации, вероятно, повысятся. С осторожностью применять с субстратами BCRP (розувастатин, сульфасалазин, иринотекан) и субстратами MATE-1 (метформин), экспозиция которых может возрастать; клинические исследования не проводились.
• Контрацептивные стероиды: влияние рипретиниба на них не изучалось; при использовании системных контрацептивных стероидов следует добавить барьерный метод.

Qinlock должен назначаться врачами, имеющими опыт применения противоопухолевых препаратов. Таблетки принимают внутрь один раз в сутки в одно и то же время, с пищей или без неё. Их проглатывают целиком; их нельзя жевать, разламывать или измельчать. Таблетки, которые сломаны, треснули или иным образом нарушены, принимать не следует, поскольку влияние таких изменений не оценивалось.

Рекомендуемая доза

• 150 мг (три таблетки по 50 мг) один раз в сутки.
• Лечение продолжают, пока наблюдается польза или до развития неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы при побочных эффектах

Рекомендуемое снижение дозы — 100 мг один раз в сутки. Если 100 мг один раз в сутки не переносится, лечение прекращают навсегда. Приведённые ниже степени соответствуют NCI CTCAE v4.03 (таблица 1 в SmPC):

• СЛПЭ: при 2-й степени приём приостанавливают до 1-й степени или исходного уровня; если СЛПЭ разрешается в течение 7 дней, лечение возобновляют в той же дозе, в остальных случаях — в сниженной дозе, а повторное повышение дозы можно рассмотреть после как минимум 28 дней при 1-й степени или исходном уровне; при повторном развитии СЛПЭ приём приостанавливают и возобновляют в сниженной дозе. При 3-й степени приём приостанавливают как минимум на 7 дней или до 1-й степени либо исходного уровня (максимум 28 дней) и возобновляют в сниженной дозе.
• Артериальная гипертензия: при 3-й степени, если она сопровождается симптомами, приём приостанавливают до исчезновения симптомов и контроля артериального давления, затем возобновляют в той же дозе, если давление контролируется до 1-й степени или исходного уровня, в остальных случаях — в сниженной дозе; при повторном развитии 3-й степени приём приостанавливают и возобновляют в сниженной дозе. 4-я степень: лечение прекращают навсегда.
• Систолическая дисфункция левого желудочка: при 3-й или 4-й степени лечение прекращают навсегда.
• Артралгия или миалгия: тактика та же, что при СЛПЭ, с теми же действиями при 2-й и 3-й степени.
• Другие нежелательные реакции: при 3-й или 4-й степени приём приостанавливают до 1-й степени или исходного уровня (максимум 28 дней) и возобновляют в сниженной дозе, в остальных случаях лечение прекращают навсегда; повторное повышение дозы можно рассмотреть, если рецидива нет не менее 28 дней; при повторном развитии 3-й или 4-й степени лечение прекращают навсегда.

При применении с индукторами CYP3A

Сильных или умеренных индукторов CYP3A следует избегать. Если их необходимо назначить, частоту приёма можно увеличить на период совместного применения; при сильных индукторах дозу можно увеличить со 150 мг один раз в сутки до 150 мг два раза в сутки. Дозу, пропущенную при приёме два раза в сутки не более чем на 4 часа, принимают как можно скорее, а пропущенную более чем на 4 часа — пропускают. Общую эффективность и безопасность тщательно контролируют.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: клинически значимых различий между пациентами старше 65 лет и более молодыми взрослыми не выявлено.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении. Клинические данные при тяжёлом нарушении (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) ограничены, рекомендуемая доза не установлена.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком (класс A по шкале Чайлд-Пью), умеренном (класс B) или тяжёлом (класс C) нарушении. Данные при тяжёлом нарушении ограничены, поэтому рекомендуется тщательный контроль общей безопасности.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Если доза пропущена не более чем на 8 часов, следует принять её как можно скорее, а следующую дозу принять в обычное время. Если доза пропущена более чем на 8 часов, её пропускают и возобновляют обычный график на следующий день. После рвоты не следует принимать дополнительную дозу; приём возобновляют на следующий день в обычное время.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

СЛПЭ развивается при применении рипретиниба. В зависимости от тяжести приём приостанавливают, а затем возобновляют в прежней или сниженной дозе.

Артериальная гипертензия

Начинать лечение рипретинибом нельзя, пока артериальное давление не контролируется должным образом. Артериальное давление контролируют по клиническим показаниям, а дозу приостанавливают, снижают или лечение прекращают навсегда в зависимости от тяжести.

Сердечная недостаточность

Наблюдалась сердечная недостаточность (включая острую левожелудочковую недостаточность и диастолическую дисфункцию). Фракцию выброса оценивают с помощью эхокардиографии или MUGA-сканирования перед началом и во время лечения по клиническим показаниям. Рипретиниб полностью отменяют при систолической дисфункции левого желудочка 3-й или 4-й степени. Его безопасность не оценивалась у пациентов с исходной фракцией выброса левого желудочка менее 50 %.

Злокачественные новообразования кожи

Сообщалось о кожном плоскоклеточном раке и меланоме. Дерматологическое обследование проводят перед началом лечения и регулярно во время лечения. Подозрительные поражения кожи удаляют с дерматопатологическим исследованием, а лечение рипретинибом продолжают в прежней дозе.

Заживление ран

Формальных исследований заживления ран не проводилось. Препараты, подавляющие сигнальный путь VEGF, могут нарушать заживление ран, поэтому рипретиниб может неблагоприятно влиять на него. Лечение приостанавливают минимум на 3 дня до и после небольшого хирургического вмешательства и минимум на 5 дней до и после обширного хирургического вмешательства и затем возобновляют, когда врач считает заживление раны достаточным.

Фототоксичность

Рипретиниб обладает потенциальной фототоксичностью. Пациентам следует избегать или сводить к минимуму воздействие прямых солнечных лучей, ламп для загара и других источников ультрафиолетового излучения, а также использовать защитную одежду (с длинными рукавами и шляпу) и солнцезащитное средство с высоким фактором защиты от солнца.

Ингибиторы и индукторы CYP3A

Рипретиниб является субстратом CYP3A. О сильных ингибиторах, грейпфрутовом соке и индукторах см. раздел «Лекарственные взаимодействия».

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция и тест на беременность: женщины, способные к деторождению, и мужчины, партнёрши которых способны к деторождению, должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и как минимум 1 неделю после последней дозы. Статус беременности необходимо проверять до начала лечения и во время него. При использовании системных контрацептивных стероидов следует добавить барьерный метод, поскольку их взаимодействие с рипретинибом не изучалось.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Предполагается, что рипретиниб способен причинять вред плоду исходя из механизма его действия, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Его не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует этого.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли рипретиниб или его метаболиты в грудное молоко, и риск для ребёнка исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и как минимум на 1 неделю после последней дозы.
• Фертильность: данных у человека нет. Исследования на животных позволяют предположить, что мужская и женская фертильность может быть нарушена.

Лактоза

Каждая таблетка содержит 179 мг лактозы моногидрата, которая указана в SmPC как вспомогательное вещество с известным действием; соответствующие рекомендации по лактозе см. в SmPC.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Qinlock оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости, которая может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Таблетки Qinlock не требуют особых температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке, флакон держать плотно закрытым, для защиты от света и влаги. Каждый флакон содержит 30 или 90 таблеток и один контейнер с осушителем (силикагелем); возможно, что не все размеры упаковок поступают в продажу.

5 лет.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B к регистрационному удостоверению), назначается врачами, имеющими опыт применения противоопухолевых препаратов. Рипретиниб — это таблетки, которые принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.