Ripretinib

Ripretinib is een tyrosinekinaseremmer die gericht is op KIT en PDGFRA, de receptorkinasen waarvan de abnormale activering de meeste gastro-intestinale stromale tumoren aandrijft. Het gebruik ervan werd onderzocht in INVICTUS, een gerandomiseerde (2:1), dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 150 mg eenmaal daags bij patiënten met een niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde GIST die waren behandeld met ten minste drie eerdere antikankertherapieën, waaronder imatinib, sunitinib en regorafenib, of die deze niet verdroegen. De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving, beoordeeld door een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling.

Werkingsmechanisme

• Remming van KIT en PDGFRA: ripretinib remt de KIT- en PDGFRA-kinasen, waaronder wildtypevormen en vormen met primaire of secundaire mutaties.
• Dubbele bindingswijze: DrugBank beschrijft binding aan zowel de schakelholte van de kinase als de activeringslus, waardoor de kinase in zijn inactieve toestand wordt vergrendeld en het vermogen om ongecontroleerde celgroei aan te drijven wordt uitgeschakeld.
• Andere kinasen: in vitro remt ripretinib ook PDGFRB, TIE2, VEGFR2 en BRAF. Remming van de VEGF-route is relevant voor de waarschuwing over wondgenezing.
• Actieve metaboliet: DP-5439 is een actieve metaboliet; zowel deze als ripretinib worden voornamelijk geëlimineerd via CYP3A4/5.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een enkelvoudige dosis van 150 mg worden maximale plasmaconcentraties bereikt na een mediaan van 4 uur. Een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC en Cmax van ripretinib met 30% en 22%, en die van DP-5439 met 47% en 66%; de tabletten worden met of zonder voedsel ingenomen. De blootstelling neemt tussen 20 en 250 mg minder dan evenredig met de dosis toe, vooral boven 150 mg. De steady state wordt binnen 14 dagen bereikt.
• Distributie: ripretinib en DP-5439 zijn voor 99% of meer gebonden aan plasma-eiwitten. Het schijnbare distributievolume is ongeveer 302 l voor ripretinib en 491 l voor DP-5439.
• Metabolisme: CYP3A4/5 is de belangrijkste metaboliseerder van ripretinib en DP-5439; CYP2C8 en CYP2D6 dragen via minder belangrijke routes bij.
• Eliminatie: de schijnbare orale klaring is 15,2 l/u voor ripretinib en 17,9 l/u voor DP-5439, met halfwaardetijden van 12,6 en 15,6 uur. De eliminatie is niet hoofdzakelijk renaal: 0,02% (ripretinib) en 0,1% (DP-5439) van de dosis verschijnt in de urine en 34% en 6% in de feces.
• Speciale populaties: leeftijd (19–87 jaar), geslacht, ras (blank, zwart, Aziatisch), lichaamsgewicht (39–138 kg) en tumortype (GIST of andere solide tumoren) hadden geen klinisch significant effect. Lichte en matige nierfunctiestoornis veranderde de blootstelling niet relevant.

• Gevorderde gastro-intestinale stromale tumor (GIST): behandeling van volwassen patiënten met gevorderde GIST die eerder zijn behandeld met drie of meer kinaseremmers, waaronder imatinib.

• Overgevoeligheid voor ripretinib of voor een van de hulpstoffen.

Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op 392 patiënten die ten minste één dosis kregen: die in INVICTUS en in een first-in-humanstudie (218 patiënten met 150 mg eenmaal daags). De meest voorkomende bijwerkingen (25% of meer) waren vermoeidheid (51,0%), alopecia (50,8%), misselijkheid (39,8%), myalgie (37,8%), obstipatie (37,2%), diarree (32,7%), palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom (PPES, 29,8%), gewicht verlaagd (26,5%) en braken (25,8%). Bijwerkingen van graad 3 of 4 bij 2% of meer van de patiënten waren lipase verhoogd (14,8%), anemie (14,0%), buikpijn (8,2%), hypertensie (6,9%), vermoeidheid (4,1%), hypofosfatemie (4,1%), braken (2,6%), dyspneu, diarree en bloedbilirubine verhoogd (elk 2,0%). Ernstige bijwerkingen bij 1% of meer waren anemie (3,8%), dyspneu (2,3%), braken (2,0%), misselijkheid (1,8%), vermoeidheid (1,5%), bloedbilirubine verhoogd (1,3%), obstipatie (1,0%) en spierzwakte (1,0%).

Zeer vaak (≥1/10): seborroïsche keratose, hypofosfatemie, hoofdpijn, hypertensie, dyspneu, hoesten, misselijkheid, obstipatie, diarree, braken, alopecia, PPES, droge huid, pruritus, myalgie, spierspasmen, artralgie, rugpijn, pijn in extremiteit, vermoeidheid, perifeer oedeem, gewicht verlaagd, lipase verhoogd, bloedbilirubine verhoogd.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): melanocytaire naevus, huidpapilloom, plaveiselcelcarcinoom van de huid (waaronder keratoacanthoom en plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals), fibreus histiocytoom, hypothyreoïdie, depressie, perifere sensorische neuropathie, hartfalen (waaronder acuut hartfalen, acuut linkerventrikelfalen en diastolische disfunctie), tachycardie, stomatitis, pijn in de bovenbuik, hyperkeratose, maculopapulaire uitslag, gegeneraliseerde pruritus, acneïforme dermatitis, spierzwakte, musculoskeletale pijn op de borst, alanineaminotransferase verhoogd.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): maligne melanoom.

De SmPC-tabel vermeldt geen bijwerkingen als zelden voorkomend of met een niet bekende frequentie.

Geselecteerde bijwerkingen:

• PPES: 22,4% van de 85 patiënten die in INVICTUS ripretinib kregen en geen enkele patiënt die placebo kreeg (allemaal licht of matig); 29,8% in de gepoolde populatie, graad 3 bij 0,5%. De eerste gebeurtenis begon na een mediaan van 8,1 weken.
• Hypertensie: 19,4% in de gepoolde populatie, graad 3 bij 6,9%.
• Hartfalen: 1,5% in de gepoolde populatie, graad 3 bij 1,0%. Een verlaagde linkerventrikelejectiefractie van graad 3 trad op bij 2,0% van de 299 patiënten bij wie een echocardiogram werd gemaakt.
• Cutaan plaveiselcelcarcinoom: 8,7% in de gepoolde populatie, graad 3 bij 0,5%; in INVICTUS 5,9% van de patiënten op ripretinib en geen enkele op placebo.

Ripretinib en DP-5439 worden voornamelijk geëlimineerd via CYP3A4/5 en zijn substraten van P-glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP).

• Sterke CYP3A/P-gp-remmers (ketoconazol, erytromycine, claritromycine, itraconazol, ritonavir, posaconazol, voriconazol): itraconazol verhoogde de AUC van ripretinib en van DP-5439 met 99% (de Cmax van ripretinib met 36%). Met voorzichtigheid gebruiken en patiënten controleren. Grapefruitsap wordt niet aanbevolen.
• CYP3A-inductoren: rifampicine verlaagde de AUC van ripretinib met 61% (de Cmax met 18%) en de AUC van DP-5439 met 57%. Sterke inductoren (carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, fenobarbital, sint-janskruid) en matige inductoren (efavirenz, etravirine) moeten worden vermeden. Als een inductor onvermijdelijk is, kan de doseringsfrequentie tijdens de periode van gelijktijdige toediening worden verhoogd (zie Toediening en dosering), met controle van de respons en de verdraagbaarheid.
• Zuurverlagende middelen: pantoprazol, een protonpompremmer, veroorzaakte geen klinisch significante verandering in de blootstelling.
• BCRP-remmers (ciclosporine A, eltrombopag): op basis van in-vitrogegevens met voorzichtigheid gebruiken, omdat de concentraties van ripretinib of DP-5439 kunnen stijgen.
• CYP2C8- en CYP3A4-substraten: ripretinib is een zwakke CYP2C8-remmer (de AUC van repaglinide steeg met 26%; geen dosisaanpassing). Een gevoelig CYP3A4-probesubstraat werd niet beïnvloed.
• CYP2B6-substraten: ripretinib induceerde CYP2B6 in vitro, waardoor substraten met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld efavirenz) hun werkzaamheid kunnen verliezen.
• CYP1A2-substraten: ripretinib verlaagde de expressie van CYP1A2 in vitro, waardoor de concentraties van substraten met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld tizanidine) kunnen stijgen; controle wordt aanbevolen.
• UGT1A-substraten: ripretinib remt UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A7 en 1A8 in vitro. Met voorzichtigheid gebruiken met klinische substraten zoals bictegravir, cabotegravir, dolutegravir, raltegravir en lamotrigine, waarvan de blootstelling kan toenemen. Er zijn geen klinische studies uitgevoerd.
• Transportersubstraten: P-gp-substraten met een smalle therapeutische breedte (digoxine, dabigatranetexilaat) moeten met voorzichtigheid worden gebruikt omdat hun concentraties waarschijnlijk stijgen. Met voorzichtigheid gebruiken met BCRP-substraten (rosuvastatine, sulfasalazine, irinotecan) en MATE-1-substraten (metformine), waarvan de blootstelling kan toenemen; klinische studies zijn niet uitgevoerd.
• Anticonceptieve steroïden: het effect van ripretinib daarop is niet onderzocht; een barrièremethode moet worden toegevoegd als systemische anticonceptieve steroïden worden gebruikt.

Qinlock moet worden voorgeschreven door artsen met ervaring in het toedienen van antikankermiddelen. De tabletten worden eenmaal daags op hetzelfde tijdstip van de dag via de mond ingenomen, met of zonder voedsel. Ze worden heel doorgeslikt en mogen niet worden gekauwd, gedeeld of fijngemaakt. Tabletten die gebroken, gescheurd of anderszins niet intact zijn, mogen niet worden ingenomen, omdat het effect van dergelijke veranderingen niet is geëvalueerd.

Aanbevolen dosis

• 150 mg (drie tabletten van 50 mg) eenmaal daags.
• De behandeling wordt voortgezet zolang er voordeel wordt waargenomen of tot onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

De aanbevolen dosisverlaging is 100 mg eenmaal daags. De behandeling wordt definitief gestaakt als 100 mg eenmaal daags niet wordt verdragen. De onderstaande graden volgen NCI CTCAE v4.03 (SmPC-tabel 1):

• PPES: bij graad 2 onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde; als het herstelt binnen 7 dagen, hervatten met dezelfde dosis, anders met de verlaagde dosis, en overwegen om de dosis opnieuw te verhogen na ten minste 28 dagen op graad 1 of de uitgangswaarde; als PPES terugkeert, onderbreken en hervatten met de verlaagde dosis. Bij graad 3 gedurende ten minste 7 dagen of tot graad 1 of de uitgangswaarde (maximaal 28 dagen) onderbreken en hervatten met de verlaagde dosis.
• Hypertensie: bij graad 3, indien symptomatisch, onderbreken tot de symptomen zijn verdwenen en de bloeddruk onder controle is, daarna hervatten met dezelfde dosis als de bloeddruk is gecontroleerd tot graad 1 of de uitgangswaarde, anders met de verlaagde dosis; als graad 3 terugkeert, onderbreken en hervatten met de verlaagde dosis. Graad 4: definitief staken.
• Systolische disfunctie van de linkerventrikel: definitief staken bij graad 3 of 4.
• Artralgie of myalgie: behandeld zoals PPES, met dezelfde stappen voor graad 2 en graad 3.
• Overige bijwerkingen: bij graad 3 of 4 onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde (maximaal 28 dagen) en hervatten met de verlaagde dosis, anders definitief staken; overwegen om de dosis opnieuw te verhogen als er gedurende ten minste 28 dagen geen terugkeer is; als graad 3 of 4 terugkeert, definitief staken.

Met CYP3A-inductoren

Sterke of matige CYP3A-inductoren moeten worden vermeden. Als er een moet worden gegeven, kan de doseringsfrequentie tijdens de gelijktijdige toediening worden verhoogd; bij sterke inductoren kan de dosis worden verhoogd van 150 mg eenmaal daags naar 150 mg tweemaal daags. Een tweemaal daagse dosis die met maximaal 4 uur is gemist, wordt zo snel mogelijk ingenomen, en een dosis die met meer dan 4 uur is gemist, wordt overgeslagen. De algehele werkzaamheid en veiligheid worden nauwlettend gecontroleerd.

Speciale populaties

• Ouderen: er werden geen klinisch relevante verschillen gezien tussen patiënten ouder dan 65 jaar en jongere volwassenen.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis. Klinische gegevens zijn beperkt bij ernstige stoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) en er is geen aanbevolen dosis vastgesteld.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (Child-Pugh A), matige (Child-Pugh B) of ernstige (Child-Pugh C) stoornis. Gegevens bij ernstige stoornis zijn beperkt, daarom wordt nauwlettende controle van de algehele veiligheid aanbevolen.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Als een dosis met maximaal 8 uur is gemist, neem deze dan zo snel mogelijk in en neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip. Als deze met meer dan 8 uur is gemist, sla deze dan over en hervat het gebruikelijke schema de volgende dag. Neem na braken geen vervangende dosis in; hervat de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip.

Palmair-plantair erytrodysesthesiesyndroom

PPES treedt op bij ripretinib. Afhankelijk van de ernst wordt de dosis onderbroken en daarna hervat met dezelfde of een verlaagde dosis.

Hypertensie

Met ripretinib mag niet worden gestart tenzij de bloeddruk voldoende onder controle is. De bloeddruk wordt gecontroleerd zoals klinisch geïndiceerd, en de dosis wordt onderbroken, verlaagd of definitief gestaakt naargelang de ernst.

Hartfalen

Hartfalen (waaronder acuut linkerventrikelfalen en diastolische disfunctie) is waargenomen. De ejectiefractie wordt beoordeeld met een echocardiogram of MUGA-scan voor de start en tijdens de behandeling zoals klinisch geïndiceerd. Ripretinib wordt definitief gestaakt bij systolische disfunctie van de linkerventrikel van graad 3 of 4. De veiligheid ervan is niet beoordeeld bij patiënten met een linkerventrikelejectiefractie bij aanvang van minder dan 50%.

Cutane maligniteiten

Cutaan plaveiselcelcarcinoom en melanoom zijn gemeld. Dermatologische evaluatie wordt uitgevoerd bij de start en routinematig tijdens de behandeling. Verdachte huidlaesies worden behandeld met excisie en dermatopathologische evaluatie, en ripretinib wordt voortgezet met dezelfde dosis.

Wondgenezing

Er zijn geen formele studies naar wondgenezing uitgevoerd. Geneesmiddelen die de VEGF-signalering remmen, kunnen de wondgenezing verstoren, dus ripretinib kan deze nadelig beïnvloeden. De behandeling wordt gedurende ten minste 3 dagen voor en na een kleine operatie en ten minste 5 dagen voor en na een grote operatie onderbroken, en daarna hervat wanneer de arts de wondgenezing voldoende acht.

Fototoxiciteit

Ripretinib heeft een potentieel voor fototoxiciteit. Patiënten moeten direct zonlicht, zonnelampen en andere bronnen van ultraviolette straling vermijden of tot een minimum beperken, en beschermende kleding (lange mouwen en hoed) en zonnebrandmiddel met een hoge zonbeschermingsfactor gebruiken.

CYP3A-remmers en -inductoren

Ripretinib is een CYP3A-substraat. Zie Geneesmiddelinteracties voor sterke remmers, grapefruitsap en inductoren.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie en zwangerschapstest: vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. De zwangerschapsstatus moet worden gecontroleerd vóór de start en tijdens de behandeling. Een barrièremethode moet worden toegevoegd als systemische anticonceptieve steroïden worden gebruikt, omdat hun interactie met ripretinib niet is onderzocht.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Ripretinib wordt ervan verdacht schade aan de foetus te veroorzaken op basis van het werkingsmechanisme, en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist.
• Borstvoeding: het is niet bekend of ripretinib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen en een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij de mens. Dierstudies suggereren dat de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan worden aangetast.

Lactose

Elke tablet bevat 179 mg lactosemonohydraat, dat de SmPC vermeldt als hulpstof met bekend effect; zie de SmPC voor het bijbehorende advies over lactose.

Effect op rijvaardigheid

Qinlock heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid is gemeld en kan van invloed zijn op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen.

Qinlock-tabletten vereisen geen speciale temperatuurvoorwaarden voor bewaring. Bewaren in de originele verpakking met de fles goed gesloten, ter bescherming tegen licht en vocht. Elke fles bevat 30 of 90 tabletten en één bus droogmiddel met silicagel; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

5 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de handelsvergunning), voorgeschreven door artsen met ervaring in het toedienen van antikankermiddelen. Ripretinib is een tablet die thuis wordt ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.