Рипретиніб

Рипретиніб — інгібітор тирозинкінази, спрямований на KIT і PDGFRA, рецепторні кінази, аномальна активація яких лежить в основі більшості гастроінтестинальних стромальних пухлин. Його застосування вивчали в дослідженні INVICTUS — рандомізованому (2:1), подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні препарату в дозі 150 мг один раз на добу в пацієнтів із неоперабельною, місцево поширеною або метастатичною ГІСП, які раніше отримували щонайменше три протипухлинні терапії, включно з іматинібом, сунітинібом і регорафенібом, або не переносили їх. Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування за результатами сліпої незалежної центральної оцінки.

Механізм дії

• Інгібування KIT і PDGFRA: рипретиніб інгібує кінази KIT і PDGFRA, включно з формами дикого типу та формами з первинними або вторинними мутаціями.
• Подвійний спосіб зв’язування: DrugBank описує зв’язування як із перемикальною кишенею кінази, так і з петлею активації, що фіксує кіназу в неактивному стані та вимикає її здатність запускати неконтрольований ріст клітин.
• Інші кінази: in vitro рипретиніб також інгібує PDGFRB, TIE2, VEGFR2 і BRAF. Інгібування шляху VEGF має значення для застереження щодо загоєння ран.
• Активний метаболіт: DP-5439 є активним метаболітом; і він, і рипретиніб виводяться головним чином за участі CYP3A4/5.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після одноразового прийому 150 мг максимальні концентрації в плазмі досягаються через 4 години (медіана). Жирна їжа підвищувала AUC і Cmax рипретинібу на 30 % і 22 %, а DP-5439 — на 47 % і 66 %; таблетки приймають з їжею або без неї. Експозиція зростає менш ніж пропорційно дозі в діапазоні від 20 до 250 мг, особливо при дозах понад 150 мг. Рівноважний стан досягається протягом 14 днів.
• Розподіл: рипретиніб і DP-5439 зв’язуються з білками плазми на 99 % і більше. Уявний об’єм розподілу становить близько 302 л для рипретинібу та 491 л для DP-5439.
• Метаболізм: CYP3A4/5 є основним ферментом метаболізму рипретинібу та DP-5439; CYP2C8 і CYP2D6 беруть участь у другорядних шляхах.
• Виведення: уявний пероральний кліренс становить 15,2 л/год для рипретинібу та 17,9 л/год для DP-5439, періоди напіввиведення — 12,6 і 15,6 години. Виведення не є переважно нирковим: 0,02 % (рипретиніб) і 0,1 % (DP-5439) дози виявляються в сечі, а 34 % і 6 % — у калі.
• Особливі групи пацієнтів: вік (19–87 років), стать, раса (європеоїдна, негроїдна, азійська), маса тіла (39–138 кг) і тип пухлини (ГІСП або інші солідні пухлини) не мали клінічно значущого впливу. Легке та помірне порушення функції нирок не призводило до значущої зміни експозиції.

• Поширена гастроінтестинальна стромальна пухлина (ГІСП): лікування дорослих пацієнтів із поширеною ГІСП, які раніше отримували лікування трьома і більше інгібіторами кіназ, включно з іматинібом.

• Гіперчутливість до рипретинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Профіль безпеки ґрунтується на даних 392 пацієнтів, які отримали щонайменше одну дозу: пацієнтів дослідження INVICTUS та дослідження першого застосування в людини (218 пацієнтів, які отримували 150 мг один раз на добу). Найчастішими реакціями (25 % і більше) були втомлюваність (51,0 %), алопеція (50,8 %), нудота (39,8 %), міалгія (37,8 %), запор (37,2 %), діарея (32,7 %), синдром долонно-підошовної еритродизестезії (СДПЕ, 29,8 %), зниження маси тіла (26,5 %) і блювання (25,8 %). Реакціями 3-го або 4-го ступеня у 2 % і більше пацієнтів були підвищення активності ліпази (14,8 %), анемія (14,0 %), біль у животі (8,2 %), артеріальна гіпертензія (6,9 %), втомлюваність (4,1 %), гіпофосфатемія (4,1 %), блювання (2,6 %), задишка, діарея та підвищення рівня білірубіну в крові (по 2,0 %). Серйозними реакціями в 1 % і більше пацієнтів були анемія (3,8 %), задишка (2,3 %), блювання (2,0 %), нудота (1,8 %), втомлюваність (1,5 %), підвищення рівня білірубіну в крові (1,3 %), запор (1,0 %) і м’язова слабкість (1,0 %).

Дуже часті (≥1/10): себорейний кератоз, гіпофосфатемія, головний біль, артеріальна гіпертензія, задишка, кашель, нудота, запор, діарея, блювання, алопеція, СДПЕ, сухість шкіри, свербіж, міалгія, м’язові спазми, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках, втомлюваність, периферичні набряки, зниження маси тіла, підвищення активності ліпази, підвищення рівня білірубіну в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): меланоцитарний невус, папілома шкіри, плоскоклітинний рак шкіри (включно з кератоакантомою та плоскоклітинним раком голови та шиї), фіброзна гістіоцитома, гіпотиреоз, депресія, периферична сенсорна нейропатія, серцева недостатність (включно з гострою серцевою недостатністю, гострою лівошлуночковою недостатністю та діастолічною дисфункцією), тахікардія, стоматит, біль у верхній частині живота, гіперкератоз, макулопапульозний висип, генералізований свербіж, акнеформний дерматит, м’язова слабкість, скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, підвищення активності АЛТ.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): злоякісна меланома.

У таблиці SmPC немає реакцій, віднесених до рідкісних або з невідомою частотою.

Окремі реакції:

• СДПЕ: у 22,4 % із 85 пацієнтів, які отримували рипретиніб у INVICTUS, і в жодного з тих, хто отримував плацебо (усі випадки легкого або помірного ступеня); у 29,8 % в об’єднаній популяції, 3-го ступеня — у 0,5 %. Перша подія виникла через 8,1 тижня (медіана).
• Артеріальна гіпертензія: 19,4 % в об’єднаній популяції, 3-го ступеня — у 6,9 %.
• Серцева недостатність: 1,5 % в об’єднаній популяції, 3-го ступеня — у 1,0 %. Зниження фракції викиду лівого шлуночка 3-го ступеня відзначено у 2,0 % із 299 пацієнтів, яким виконували ехокардіографію.
• Шкірний плоскоклітинний рак: 8,7 % в об’єднаній популяції, 3-го ступеня — у 0,5 %; в INVICTUS — у 5,9 % пацієнтів, які отримували рипретиніб, і в жодного з тих, хто отримував плацебо.

Рипретиніб і DP-5439 виводяться головним чином за участі CYP3A4/5 і є субстратами P-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

• Сильні інгібітори CYP3A/P-gp (кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ітраконазол, ритонавір, позаконазол, вориконазол): ітраконазол підвищував AUC рипретинібу та DP-5439 на 99 % (Cmax рипретинібу — на 36 %). Застосовувати з обережністю та спостерігати за пацієнтами. Грейпфрутовий сік не рекомендується.
• Індуктори CYP3A: рифампіцин знижував AUC рипретинібу на 61 % (Cmax — на 18 %) та AUC DP-5439 на 57 %. Слід уникати сильних індукторів (карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, фенобарбітал, звіробій) і помірних індукторів (ефавіренз, етравірин). Якщо цього неможливо уникнути, частоту прийому можна збільшити на період спільного застосування (див. «Застосування та дозування») з контролем відповіді та переносимості.
• Засоби, що знижують кислотність: пантопразол, інгібітор протонної помпи, не спричиняв клінічно значущої зміни експозиції.
• Інгібітори BCRP (циклоспорин А, елтромбопаг): на підставі даних in vitro застосовувати з обережністю, оскільки концентрації рипретинібу або DP-5439 можуть підвищуватися.
• Субстрати CYP2C8 і CYP3A4: рипретиніб є слабким інгібітором CYP2C8 (AUC репаглініду підвищилася на 26 %; корекції дози не потрібно). Впливу на чутливий пробний субстрат CYP3A4 не виявлено.
• Субстрати CYP2B6: рипретиніб індукував CYP2B6 in vitro, тому субстрати з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, ефавіренз) можуть втрачати ефективність.
• Субстрати CYP1A2: рипретиніб знижував експресію CYP1A2 in vitro, тому концентрації субстратів із вузьким терапевтичним індексом (наприклад, тизанідин) можуть підвищуватися; рекомендується спостереження.
• Субстрати UGT1A: рипретиніб інгібує UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A7 і 1A8 in vitro. Застосовувати з обережністю з клінічними субстратами, такими як біктегравір, каботегравір, долутегравір, ралтегравір і ламотриджин, експозиція яких може зростати. Клінічних досліджень не проводили.
• Субстрати транспортерів: субстрати P-gp з вузьким терапевтичним індексом (дигоксин, дабігатрану етексилат) слід застосовувати з обережністю, оскільки їхні концентрації, імовірно, підвищаться. З обережністю застосовувати із субстратами BCRP (розувастатин, сульфасалазин, іринотекан) та субстратами MATE-1 (метформін), експозиція яких може зростати; клінічних досліджень не проводили.
• Контрацептивні стероїди: вплив рипретинібу на них не вивчали; у разі використання системних контрацептивних стероїдів слід додати бар’єрний метод.

Qinlock має призначатися лікарями, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів. Таблетки приймають внутрішньо один раз на добу в один і той самий час щодня, з їжею або без неї. Їх ковтають цілими; їх не можна жувати, розламувати чи подрібнювати. Таблетки, які зламані, тріснули або іншим чином не є цілими, приймати не слід, оскільки вплив таких змін не оцінювали.

Рекомендована доза

• 150 мг (три таблетки по 50 мг) один раз на добу.
• Лікування продовжують, доки спостерігається користь або до розвитку неприйнятної токсичності.

Корекція дози при побічних ефектах

Рекомендоване зниження дози — 100 мг один раз на добу. Якщо 100 мг один раз на добу не переносяться, лікування припиняють назавжди. Наведені нижче ступені відповідають NCI CTCAE v4.03 (таблиця 1 у SmPC):

• СДПЕ: за 2-го ступеня прийом призупиняють до 1-го ступеня або вихідного рівня; якщо СДПЕ минає протягом 7 днів, лікування поновлюють у тій самій дозі, в інших випадках — у зниженій дозі, а повторне підвищення дози можна розглянути після щонайменше 28 днів за 1-го ступеня або вихідного рівня; у разі повторного виникнення СДПЕ прийом призупиняють і поновлюють у зниженій дозі. За 3-го ступеня прийом призупиняють щонайменше на 7 днів або до 1-го ступеня чи вихідного рівня (максимум 28 днів) і поновлюють у зниженій дозі.
• Артеріальна гіпертензія: за 3-го ступеня, якщо вона супроводжується симптомами, прийом призупиняють до зникнення симптомів і контролю артеріального тиску, потім поновлюють у тій самій дозі, якщо тиск контролюється до 1-го ступеня або вихідного рівня, в інших випадках — у зниженій дозі; у разі повторного виникнення 3-го ступеня прийом призупиняють і поновлюють у зниженій дозі. 4-й ступінь: лікування припиняють назавжди.
• Систолічна дисфункція лівого шлуночка: за 3-го або 4-го ступеня лікування припиняють назавжди.
• Артралгія або міалгія: тактика та сама, що й при СДПЕ, з тими самими кроками за 2-го та 3-го ступеня.
• Інші побічні реакції: за 3-го або 4-го ступеня прийом призупиняють до 1-го ступеня або вихідного рівня (максимум 28 днів) і поновлюють у зниженій дозі, в інших випадках лікування припиняють назавжди; повторне підвищення дози можна розглянути, якщо рецидиву немає щонайменше 28 днів; у разі повторного виникнення 3-го або 4-го ступеня лікування припиняють назавжди.

Застосування з індукторами CYP3A

Слід уникати сильних або помірних індукторів CYP3A. Якщо їх необхідно призначити, частоту прийому можна збільшити на період спільного застосування; при сильних індукторах дозу можна збільшити зі 150 мг один раз на добу до 150 мг двічі на добу. Дозу, пропущену при прийомі двічі на добу не більш ніж на 4 години, приймають якнайшвидше, а пропущену більш ніж на 4 години — пропускають. Загальну ефективність і безпеку ретельно контролюють.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: клінічно значущих відмінностей між пацієнтами віком понад 65 років і молодшими дорослими не виявлено.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні. Клінічні дані при тяжкому порушенні (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) обмежені, рекомендована доза не встановлена.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому (клас A за шкалою Чайлд-П’ю), помірному (клас B) або тяжкому (клас C) порушенні. Дані при тяжкому порушенні обмежені, тому рекомендується ретельний контроль загальної безпеки.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені; дані відсутні.

Пропущена доза або блювання після прийому

Якщо дозу пропущено не більш ніж на 8 годин, слід прийняти її якнайшвидше, а наступну дозу прийняти у звичний час. Якщо дозу пропущено більш ніж на 8 годин, її пропускають і поновлюють звичний графік наступного дня. Після блювання не слід приймати додаткову дозу; прийом поновлюють наступного дня у звичний час.

Синдром долонно-підошовної еритродизестезії

СДПЕ виникає при застосуванні рипретинібу. Залежно від тяжкості прийом призупиняють, а потім поновлюють у попередній або зниженій дозі.

Артеріальна гіпертензія

Починати лікування рипретинібом не можна, доки артеріальний тиск не контролюється належним чином. Артеріальний тиск контролюють за клінічними показаннями, а дозу призупиняють, знижують або лікування припиняють назавжди залежно від тяжкості.

Серцева недостатність

Спостерігалася серцева недостатність (включно з гострою лівошлуночковою недостатністю та діастолічною дисфункцією). Фракцію викиду оцінюють за допомогою ехокардіографії або MUGA-сканування перед початком і під час лікування за клінічними показаннями. Рипретиніб остаточно скасовують у разі систолічної дисфункції лівого шлуночка 3-го або 4-го ступеня. Його безпеку не оцінювали в пацієнтів із вихідною фракцією викиду лівого шлуночка менше 50 %.

Злоякісні новоутворення шкіри

Повідомлялося про шкірний плоскоклітинний рак і меланому. Дерматологічне обстеження проводять перед початком лікування та регулярно під час лікування. Підозрілі ураження шкіри видаляють із дерматопатологічним дослідженням, а лікування рипретинібом продовжують у попередній дозі.

Загоєння ран

Формальних досліджень загоєння ран не проводили. Препарати, що пригнічують сигнальний шлях VEGF, можуть погіршувати загоєння ран, тому рипретиніб може несприятливо впливати на нього. Лікування призупиняють щонайменше на 3 дні до та після невеликого хірургічного втручання і щонайменше на 5 днів до та після великого хірургічного втручання, а потім поновлюють, коли лікар вважає загоєння рани достатнім.

Фототоксичність

Рипретиніб має потенціал фототоксичності. Пацієнтам слід уникати або зводити до мінімуму вплив прямого сонячного проміння, ламп для засмаги та інших джерел ультрафіолетового випромінювання, а також використовувати захисний одяг (з довгими рукавами та капелюх) і сонцезахисний засіб із високим фактором захисту від сонця.

Інгібітори та індуктори CYP3A

Рипретиніб є субстратом CYP3A. Щодо сильних інгібіторів, грейпфрутового соку та індукторів див. розділ «Лікарські взаємодії».

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція та тест на вагітність: жінки, здатні до дітонародження, і чоловіки, партнерки яких здатні до дітонародження, повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 1 тиждень після останньої дози. Статус вагітності необхідно перевіряти до початку лікування та під час нього. У разі використання системних контрацептивних стероїдів слід додати бар’єрний метод, оскільки їхня взаємодія з рипретинібом не вивчалася.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає. Передбачається, що рипретиніб здатний завдавати шкоди плоду з огляду на механізм дії, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки цього не вимагає.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають рипретиніб або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для дитини виключити не можна. Годування груддю слід припинити на час лікування та щонайменше на 1 тиждень після останньої дози.
• Фертильність: даних у людини немає. Дослідження на тваринах дають змогу припустити, що чоловіча та жіноча фертильність може бути порушена.

Лактоза

Кожна таблетка містить 179 мг лактози моногідрату, яку в SmPC зазначено як допоміжну речовину з відомою дією; відповідні рекомендації щодо лактози див. у SmPC.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Qinlock має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втомлюваність, яка може впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Таблетки Qinlock не потребують особливих температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці, флакон тримати щільно закритим, для захисту від світла та вологи. Кожен флакон містить 30 або 90 таблеток і один контейнер із осушувачем (силікагелем); можливо, що не всі розміри упаковок надходять у продаж.

5 років.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B до реєстраційного посвідчення), призначається лікарями, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів. Рипретиніб — це таблетки, які приймають удома, тому він постачається пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.