Ribociclib

O ribociclib é um inibidor seletivo das cinases dependentes de ciclinas 4 e 6, com valores de CI50 de 0,01 µM para a CDK4 e 0,039 µM para a CDK6 em ensaios bioquímicos. Estas cinases são ativadas pelas ciclinas D e impulsionam as vias de sinalização que conduzem à progressão do ciclo celular e à proliferação.

Mecanismo de ação

• Controlo do ciclo celular: o complexo ciclina D–CDK4/6 regula a progressão ao longo do ciclo celular através da fosforilação da proteína do retinoblastoma (pRb).
• Inibição: em modelos de cancro da mama, o ribociclib diminuiu a fosforilação da pRb, o que bloqueou as células na fase G1, reduziu a proliferação e produziu um fenótipo senescente. O tratamento em monoterapia causou regressão tumoral in vivo.
• Com terapêutica endócrina: em xenoenxertos derivados de doentes com recetores de estrogénio positivos, o ribociclib com letrozol conferiu uma inibição do crescimento tumoral superior à de cada um isoladamente, e com fulvestrant conferiu inibição completa num modelo de murganho. O ribociclib pode também ter efeitos imunomoduladores, reduzindo os linfócitos T reguladores.
• Sensibilidade tumoral: foi mais eficaz em linhas celulares com recetores de estrogénio positivos do que em linhas com recetores negativos, e a pRb intacta foi necessária para a sua atividade em modelos pré-clínicos.
• Intervalo QT: o ribociclib causa aumentos do intervalo QTc dependentes da concentração, maiores com 600 mg do que com 400 mg.

Farmacocinética

• Absorção: biodisponibilidade absoluta de 65,8%; concentrações máximas após 1 a 4 horas. O estado estacionário é atingido após cerca de 8 dias, com uma razão de acumulação de cerca de 2,5. Uma refeição rica em gordura não altera a absorção, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Distribuição: cerca de 70% ligado às proteínas plasmáticas, independentemente da concentração; distribuído de forma equivalente entre as células sanguíneas e o plasma. O volume de distribuição aparente no estado estacionário é de cerca de 1090 l.
• Metabolismo: eliminado principalmente por metabolismo hepático através da CYP3A4 (oxidação, seguida de conjugação). O ribociclib inalterado é o principal composto em circulação, e a sua atividade provém quase inteiramente do fármaco original.
• Eliminação: semivida efetiva de cerca de 32 horas e depuração aparente de cerca de 25,5 l/h com 600 mg no cancro avançado. Após uma dose radiomarcada, 69,1% foram recuperados nas fezes e 22,6% na urina; o fármaco inalterado correspondeu a 17,3% da dose nas fezes e 12,1% na urina.
• Populações especiais: a idade, o peso corporal e o sexo não têm efeito clinicamente relevante. Num estudo de dose única, a exposição (AUC) aumentou 1,6 vezes, 1,9 vezes e 2,7 vezes no compromisso renal ligeiro, moderado e grave, respetivamente, embora nos doentes com cancro da mama o compromisso ligeiro ou moderado não tenha tido efeito clinicamente significativo. A exposição aumentou menos de 2 vezes no compromisso hepático moderado ou grave; o compromisso ligeiro não tem efeito.

O ribociclib é sempre utilizado com terapêutica endócrina.

• Cancro da mama em fase inicial (tratamento adjuvante): em associação com um inibidor da aromatase, em doentes com cancro da mama em fase inicial com recetores hormonais (RH) positivos e HER2 negativo, com risco elevado de recorrência (os critérios de seleção constam do RCM). Em mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa, ou em homens, o inibidor da aromatase deve ser associado a um agonista da hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH).
• Cancro da mama avançado ou metastático: mulheres com cancro da mama localmente avançado ou metastático RH-positivo e HER2-negativo, em associação com um inibidor da aromatase ou fulvestrant como terapêutica inicial de base endócrina, ou em mulheres que receberam terapêutica endócrina anterior. Em mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa, a terapêutica endócrina deve ser associada a um agonista da LHRH.

• Hipersensibilidade ao ribociclib, ao amendoim, à soja ou a qualquer um dos excipientes.

No estudo do cancro da mama em fase inicial (2525 doentes), as reações mais frequentes (≥20%) foram neutropenia, infeções, náuseas, cefaleias, fadiga, leucopenia e provas da função hepática anormais; as reações de grau 3 ou 4 mais frequentes (≥2%) foram neutropenia, provas da função hepática anormais e leucopenia. Na doença avançada ou metastática (1065 doentes), as mais frequentes foram neutropenia, infeções, náuseas, fadiga, diarreia, leucopenia, vómitos, cefaleias, obstipação, alopecia, tosse, erupção cutânea, dorsalgia, anemia e provas da função hepática anormais. Ocorreram reduções da dose por acontecimentos adversos em 22,8% dos doentes na doença em fase inicial e 39,5% na doença avançada, e descontinuação definitiva em 19,7% e 8,7%.

Muito frequentes (≥1/10): infeções, neutropenia, leucopenia, cefaleias, tosse, náuseas, diarreia, obstipação, dor abdominal, alopecia, fadiga, astenia, pirexia, provas da função hepática anormais. Na doença avançada ou metastática também anemia, linfopenia, diminuição do apetite, tonturas, dispneia, vómitos, estomatite, dispepsia, erupção cutânea, prurido, dorsalgia e edema periférico.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, hipocalcemia, hipocaliemia, doença pulmonar intersticial ou pneumonite, hepatotoxicidade, dor orofaríngea, aumento da creatinina no sangue, prolongamento do intervalo QT no ECG. No cancro da mama em fase inicial também anemia, linfopenia, diminuição do apetite, tonturas, dispneia, vómitos, estomatite, erupção cutânea, prurido e edema periférico. Na doença avançada ou metastática também neutropenia febril, hipofosfatemia, vertigem, aumento da lacrimação, olho seco, síncope, disgeusia, pele seca, eritema, vitiligo e secura da boca.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): neutropenia febril (cancro da mama em fase inicial).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): eritema multiforme (doença avançada ou metastática).

Desconhecido: necrólise epidérmica tóxica.

A neutropenia ocorreu em 62,5% dos doentes com doença em fase inicial e 75,4% com doença avançada (diminuições de neutrófilos de grau 3 ou 4 em 45,1% e 62,0%). Os acontecimentos hepatobiliares foram mais frequentes do que com placebo ou com o inibidor da aromatase isolado, e a maioria dos aumentos das transaminases de grau 3 ou 4 ocorreu nos primeiros 6 meses. Os acontecimentos de prolongamento do QT ocorreram em 5,3% (doença em fase inicial) e 9,3% (doença avançada) dos doentes; não foi notificada torsade de pointes nos estudos da doença avançada.

O ribociclib é metabolizado principalmente pela CYP3A4. É um inibidor forte da CYP3A4 com 600 mg e moderado com 400 mg.

• Inibidores fortes da CYP3A4 (claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir, ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo, voriconazol): devem ser evitados; o ritonavir aumentou a exposição (AUC) ao ribociclib 3,2 vezes. Considerar uma alternativa; se for inevitável, reduzir a dose de ribociclib (ver Administração e posologia). Os inibidores ligeiros ou moderados não necessitam de ajuste, mas deve vigiar-se o aparecimento de reações adversas.
• Toranja e sumo de toranja: inibem a CYP3A4 e podem aumentar a exposição, pelo que devem ser evitados.
• Indutores fortes da CYP3A4 (fenitoína, rifampicina, carbamazepina, erva de São João): evitar, uma vez que a rifampicina reduziu a exposição (AUC) em 89%. Os indutores moderados, como o efavirenz, podem reduzir consideravelmente a exposição, especialmente com 400 ou 200 mg.
• Substratos da CYP3A4: o ribociclib aumentou a exposição ao midazolam 3,8 vezes com 400 mg. Evitar alfuzosina, amiodarona, cisaprida, pimozida, quinidina, ergotamina, di-hidroergotamina, quetiapina, lovastatina, sinvastatina, sildenafilo, midazolam e triazolam. Para substratos de índice terapêutico estreito, como alfentanilo, ciclosporina, everolímus, fentanilo, sirolímus e tacrolímus, pode ser necessário reduzir a dose.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT (por exemplo amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina, sotalol, cloroquina, halofantrina, claritromicina, ciprofloxacina, levofloxacina, azitromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacina, bepridilo, pimozida, ondansetrom por via intravenosa): evitar.
• Substratos de transportadores: precaução com substratos de índice terapêutico estreito, como digoxina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e metformina.
• Parceiros endócrinos: sem interação com letrozol, anastrozol ou fulvestrant. A exposição ao tamoxifeno aproximadamente duplicou com o ribociclib, e a associação não é recomendada. Não foram realizados estudos com contracetivos orais.

O tratamento é iniciado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. O estado de RH e de HER2 é avaliado com um dispositivo médico de diagnóstico in vitro com marcação CE ou, se não existir nenhum disponível, com outro teste validado. Os comprimidos são tomados uma vez por dia, com ou sem alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias (de preferência de manhã), e engolidos inteiros: sem mastigar, esmagar ou partir, e não se estiverem partidos ou rachados.

Dose recomendada

• Cancro da mama em fase inicial: 400 mg (dois comprimidos de 200 mg) uma vez por dia durante 21 dias consecutivos, seguidos de 7 dias de pausa, em ciclos de 28 dias, durante 3 anos ou até recorrência ou toxicidade inaceitável.
• Cancro da mama avançado ou metastático: 600 mg (três comprimidos de 200 mg) uma vez por dia com o mesmo esquema 21/7, enquanto o doente obtiver benefício ou até toxicidade inaceitável.
• Com um inibidor da aromatase: tomado por via oral uma vez por dia, de forma contínua durante o ciclo de 28 dias. Com fulvestrant: por via intramuscular nos dias 1, 15 e 29, e depois mensalmente.
• Agonista da LHRH: as mulheres na pré-menopausa ou perimenopausa necessitam de um com qualquer das duas associações; no cancro da mama em fase inicial, os homens que tomam um inibidor da aromatase também necessitam de um.

Ajustes de dose

• Níveis de dose: doença em fase inicial 400 mg, depois 200 mg por dia; doença avançada 600 mg, depois 400 mg, depois 200 mg por dia. Abaixo de 200 mg por dia, o tratamento é descontinuado.
• Monitorização: hemograma e provas da função hepática antes de iniciar, a cada 2 semanas nos primeiros 2 ciclos, no início de cada um dos 4 ciclos seguintes e depois conforme indicado. ECG antes de iniciar (iniciar apenas se o QTcF for inferior a 450 ms), aproximadamente no dia 14 do ciclo 1 e depois conforme indicado. Eletrólitos séricos (potássio, cálcio, fósforo, magnésio) antes de iniciar e no início dos primeiros 6 ciclos; as anomalias são corrigidas.
• Neutropenia: sem ajuste para o grau 1 ou 2. Para o grau 3, interromper até ao grau 2 ou inferior e retomar com a mesma dose (um nível abaixo se o grau 3 voltar a ocorrer); para neutropenia febril ou grau 4, interromper e retomar um nível abaixo.
• Toxicidade hepática: para AST/ALT de grau 2, interromper até regressar ao grau inicial e retomar (um nível abaixo se voltar a ocorrer; sem interrupção se o grau 2 já estava presente no início); para o grau 3, interromper e depois retomar um nível abaixo, e descontinuar se voltar a ocorrer; descontinuar no grau 4, ou se ALT/AST excederem 3 vezes o limite superior do normal com bilirrubina acima de 2 vezes, na ausência de colestase.
• Prolongamento do QT: para QTcF de 481–500 ms, interromper até ficar abaixo de 481 ms e depois retomar com a mesma dose na doença em fase inicial ou um nível abaixo na doença avançada; acima de 500 ms, interromper e retomar um nível abaixo, e descontinuar se voltar a ocorrer. Descontinuar definitivamente se o QTcF for superior a 500 ms, ou aumentar mais de 60 ms, em conjunto com torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica ou sinais de arritmia grave.
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite: sem ajuste para o grau 1; para o grau 2, interromper até ao grau 1 ou inferior e retomar um nível abaixo após uma avaliação benefício-risco; descontinuar nos graus 3 ou 4.
• Outras toxicidades: para o grau 3, interromper até ao grau 1 ou inferior e retomar (um nível abaixo se voltar a ocorrer); descontinuar no grau 4.
• Com um inibidor forte da CYP3A4 que não pode ser evitado: reduzir 600 mg para 400 mg e 400 mg para 200 mg; interromper o tratamento se já estiver a tomar 200 mg. Voltar à dose anterior após pelo menos 5 semividas do inibidor.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste de dose acima dos 65 anos.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; dose inicial de 200 mg no compromisso grave (não estudada em doentes com cancro da mama).
• Compromisso hepático: sem ajuste no cancro da mama em fase inicial. Na doença avançada, nenhum no compromisso ligeiro (Child-Pugh A); dose inicial de 400 mg no compromisso moderado ou grave (Child-Pugh B ou C).
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Dose esquecida ou vomitada

Não tomar uma dose adicional nesse dia. Tomar a dose seguinte à hora habitual.

Prolongamento do intervalo QT

O ribociclib deve ser evitado em doentes que já tenham, ou tenham um risco significativo de desenvolver, prolongamento do QTc: síndrome do QT longo, doença cardíaca não controlada ou significativa (enfarte do miocárdio recente, insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, bradiarritmias) ou alterações eletrolíticas. Os medicamentos que prolongam o intervalo QT e os inibidores fortes da CYP3A4 devem ser evitados. Não é recomendado com tamoxifeno: ocorreu um aumento do QTcF superior a 60 ms em 16,1% dos doentes a tomar tamoxifeno, contra 7,3% dos que tomavam um inibidor da aromatase não esteroide.

Neutropenia e toxicidade hepática

A neutropenia e o aumento das transaminases podem exigir interrupção, redução da dose ou descontinuação. Os doentes devem comunicar prontamente qualquer febre. Não foram estabelecidas recomendações para doentes com AST/ALT de grau 3 ou superior no início.

Alterações da pele, do pulmão e do rim

• Reações cutâneas graves: foi notificada necrólise epidérmica tóxica; descontinuar imediatamente o ribociclib se surgir uma erupção cutânea progressiva e generalizada com bolhas ou lesões das mucosas.
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite: pode ser fatal; os doentes são vigiados quanto a hipoxia, tosse e dispneia.
• Creatinina no sangue: o ribociclib inibe os transportadores renais OCT2 e MATE1 e pode aumentar a creatinina; avaliar mais aprofundadamente a função renal para excluir compromisso renal.
• Doença visceral crítica: o tempo até à resposta foi mais longo com ribociclib mais um inibidor da aromatase não esteroide do que com quimioterapia de associação, o que deve ser considerado nestes doentes.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: verificar o estado de gravidez antes de iniciar. As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz (por exemplo, dupla barreira) durante o tratamento e durante pelo menos 21 dias após a última dose.
• Gravidez: não existem estudos adequados; os resultados em animais indicam dano fetal. Não recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: desconhece-se se passa para o leite humano (passou no rato). Não amamentar durante o tratamento e durante pelo menos 21 dias após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados clínicos; os estudos em animais sugerem que pode comprometer a fertilidade masculina.

Excipientes com efeito conhecido

Os comprimidos contêm lecitina de soja (0,344 mg por comprimido). Os doentes com hipersensibilidade ao amendoim ou à soja não os devem tomar.

Efeito na condução

O ribociclib pode ter uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ter cuidado se se sentirem cansados, tontos ou tiverem vertigens.

Os comprimidos não necessitam de condições especiais de temperatura. Manter na embalagem de origem para proteger da humidade. Os blisters contêm 14 ou 21 comprimidos, em embalagens unitárias de 21 a 189 comprimidos e embalagens múltiplas de 63, 126 ou 189; é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

2 anos. Não utilizar após o prazo de validade.

Apenas mediante receita médica (Rx); o tratamento é iniciado por um médico com experiência em terapêutica anticancerígena. O ribociclib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.