Ribociclib

Ribociclib is een selectieve remmer van de cycline-afhankelijke kinasen 4 en 6, met IC50-waarden van 0,01 µM voor CDK4 en 0,039 µM voor CDK6 in biochemische assays. Deze kinasen worden geactiveerd door D-cyclines en sturen de signaalroutes aan die leiden tot voortgang van de celcyclus en proliferatie.

Werkingsmechanisme

• Controle van de celcyclus: het cycline D–CDK4/6-complex regelt de voortgang door de celcyclus door het retinoblastoomeiwit (pRb) te fosforyleren.
• Remming: in borstkankermodellen verminderde ribociclib de fosforylering van pRb, waardoor cellen in de G1-fase werden vastgehouden, de proliferatie afnam en een senescent fenotype ontstond. Behandeling met alleen ribociclib veroorzaakte tumorregressie in vivo.
• Met endocriene therapie: in van patiënten afgeleide oestrogeenreceptorpositieve xenografts gaf ribociclib met letrozol een betere remming van de tumorgroei dan elk van beide alleen, en met fulvestrant gaf het een volledige remming in een muismodel. Ribociclib kan ook immunomodulerende effecten hebben door regulerende T-cellen te verlagen.
• Tumorgevoeligheid: het was effectiever in oestrogeenreceptorpositieve dan in receptornegatieve cellijnen, en intact pRb was vereist voor de werking ervan in preklinische modellen.
• QT-interval: ribociclib veroorzaakt concentratieafhankelijke verlengingen van het QTc-interval, groter bij 600 mg dan bij 400 mg.

Farmacokinetiek

• Absorptie: absolute biologische beschikbaarheid 65,8%; piekconcentraties na 1 tot 4 uur. Steady state wordt na ongeveer 8 dagen bereikt, met een accumulatieratio van ongeveer 2,5. Een vetrijke maaltijd verandert de absorptie niet, zodat de tabletten met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.
• Distributie: ongeveer 70% gebonden aan plasma-eiwitten, onafhankelijk van de concentratie; gelijk verdeeld tussen bloedcellen en plasma. Het schijnbare distributievolume bij steady state is ongeveer 1.090 l.
• Metabolisme: wordt voornamelijk geëlimineerd door hepatisch metabolisme via CYP3A4 (oxidatie, daarna conjugatie). Onveranderd ribociclib is de belangrijkste circulerende verbinding, en de werking komt vrijwel geheel van de oorspronkelijke stof.
• Eliminatie: effectieve halfwaardetijd ongeveer 32 uur en schijnbare klaring ongeveer 25,5 l/u bij 600 mg bij gevorderde kanker. Na een radioactief gemerkte dosis werd 69,1% teruggevonden in de feces en 22,6% in de urine; onveranderd geneesmiddel was 17,3% van de dosis in de feces en 12,1% in de urine.
• Speciale populaties: leeftijd, lichaamsgewicht en geslacht hebben geen klinisch relevant effect. In een eenmalige-dosisstudie nam de blootstelling (AUC) 1,6-voudig, 1,9-voudig en 2,7-voudig toe bij respectievelijk lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis, hoewel bij patiënten met borstkanker een lichte of matige stoornis geen klinisch betekenisvol effect had. De blootstelling nam minder dan 2-voudig toe bij matige of ernstige leverfunctiestoornis; een lichte stoornis heeft geen effect.

Ribociclib wordt altijd samen met endocriene therapie gebruikt.

• Borstkanker in een vroeg stadium (adjuvante behandeling): in combinatie met een aromataseremmer, voor patiënten met hormoonreceptor (HR)-positieve, HER2-negatieve borstkanker in een vroeg stadium met een hoog risico op recidief (de selectiecriteria staan in de SmPC). Bij pre- of perimenopauzale vrouwen, of bij mannen, moet de aromataseremmer worden gecombineerd met een agonist van het luteïniserend-hormoon-releasing hormoon (LHRH).
• Gevorderde of gemetastaseerde borstkanker: vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, in combinatie met een aromataseremmer of fulvestrant als initiële endocriene behandeling, of bij vrouwen die eerder endocriene therapie hebben gekregen. Bij pre- of perimenopauzale vrouwen moet de endocriene therapie worden gecombineerd met een LHRH-agonist.

• Overgevoeligheid voor ribociclib, pinda, soja of een van de hulpstoffen.

In de studie bij borstkanker in een vroeg stadium (2.525 patiënten) waren de meest voorkomende reacties (≥20%) neutropenie, infecties, misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid, leukopenie en afwijkende leverfunctietests; de meest voorkomende reacties van graad 3 of 4 (≥2%) waren neutropenie, afwijkende leverfunctietests en leukopenie. Bij gevorderde of gemetastaseerde ziekte (1.065 patiënten) waren de meest voorkomende neutropenie, infecties, misselijkheid, vermoeidheid, diarree, leukopenie, braken, hoofdpijn, obstipatie, alopecia, hoesten, huiduitslag, rugpijn, anemie en afwijkende leverfunctietests. Dosisverlagingen wegens bijwerkingen kwamen voor bij 22,8% van de patiënten bij vroege en 39,5% bij gevorderde ziekte, en permanente stopzetting bij 19,7% en 8,7%.

Zeer vaak (≥1/10): infecties, neutropenie, leukopenie, hoofdpijn, hoesten, misselijkheid, diarree, obstipatie, buikpijn, alopecia, vermoeidheid, asthenie, pyrexie, afwijkende leverfunctietests. Bij gevorderde of gemetastaseerde ziekte ook anemie, lymfopenie, verminderde eetlust, duizeligheid, dyspneu, braken, stomatitis, dyspepsie, huiduitslag, jeuk, rugpijn en perifeer oedeem.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, hypocalciëmie, hypokaliëmie, interstitiële longziekte of pneumonitis, hepatotoxiciteit, orofaryngeale pijn, verhoogd creatinine in het bloed, verlengd QT-interval op het ECG. Bij borstkanker in een vroeg stadium ook anemie, lymfopenie, verminderde eetlust, duizeligheid, dyspneu, braken, stomatitis, huiduitslag, jeuk en perifeer oedeem. Bij gevorderde of gemetastaseerde ziekte ook febriele neutropenie, hypofosfatemie, vertigo, verhoogde tranenvloed, droge ogen, syncope, dysgeusie, droge huid, erytheem, vitiligo en droge mond.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): febriele neutropenie (borstkanker in een vroeg stadium).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): erythema multiforme (gevorderde of gemetastaseerde ziekte).

Niet bekend: toxische epidermale necrolyse.

Neutropenie trad op bij 62,5% van de patiënten met vroege en 75,4% met gevorderde ziekte (afnames van neutrofielen van graad 3 of 4 bij 45,1% en 62,0%). Hepatobiliaire voorvallen kwamen vaker voor dan met placebo of aromataseremmer alleen, en de meeste stijgingen van transaminasen van graad 3 of 4 traden op in de eerste 6 maanden. Voorvallen van QT-verlenging traden op bij 5,3% (vroege ziekte) en 9,3% (gevorderde ziekte) van de patiënten; in de studies bij gevorderde ziekte werd geen torsade de pointes gemeld.

Ribociclib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Het is een sterke CYP3A4-remmer bij 600 mg en een matige bij 400 mg.

• Sterke CYP3A4-remmers (claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromycine, verapamil, voriconazol): moeten worden vermeden; ritonavir verhoogde de blootstelling (AUC) aan ribociclib 3,2-voudig. Overweeg een alternatief; indien onvermijdelijk, verlaag de ribociclibdosis (zie Toediening en dosering). Lichte of matige remmers vereisen geen aanpassing, maar let op bijwerkingen.
• Grapefruit en grapefruitsap: remmen CYP3A4 en kunnen de blootstelling verhogen, dus vermijd ze.
• Sterke CYP3A4-inductoren (fenytoïne, rifampicine, carbamazepine, sint-janskruid): vermijden, aangezien rifampicine de blootstelling (AUC) met 89% verlaagde. Matige inductoren zoals efavirenz kunnen de blootstelling aanzienlijk verlagen, vooral bij 400 of 200 mg.
• CYP3A4-substraten: ribociclib verhoogde de blootstelling aan midazolam 3,8-voudig bij 400 mg. Vermijd alfuzosine, amiodaron, cisapride, pimozide, kinidine, ergotamine, dihydro-ergotamine, quetiapine, lovastatine, simvastatine, sildenafil, midazolam en triazolam. Voor substraten met een smalle therapeutische breedte zoals alfentanil, ciclosporine, everolimus, fentanyl, sirolimus en tacrolimus kan de dosis verlaagd moeten worden.
• QT-verlengende geneesmiddelen (bijvoorbeeld amiodaron, disopyramide, procaïnamide, kinidine, sotalol, chloroquine, halofantrine, claritromycine, ciprofloxacine, levofloxacine, azitromycine, haloperidol, methadon, moxifloxacine, bepridil, pimozide, intraveneus ondansetron): vermijden.
• Transportersubstraten: voorzichtigheid met substraten met een smalle therapeutische breedte zoals digoxine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine en metformine.
• Endocriene combinatiepartners: geen interactie met letrozol, anastrozol of fulvestrant. De blootstelling aan tamoxifen verdubbelde ruwweg met ribociclib, en de combinatie wordt niet aanbevolen. Studies met orale anticonceptiva zijn niet uitgevoerd.

De behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in het gebruik van kankertherapieën. De HR- en HER2-status worden bepaald met een CE-gemarkeerd in-vitrodiagnostisch hulpmiddel of, indien er geen beschikbaar is, met een andere gevalideerde test. De tabletten worden eenmaal daags ingenomen, met of zonder voedsel, op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag (bij voorkeur ‘s ochtends), en heel doorgeslikt: niet gekauwd, fijngemaakt of gebroken, en niet als ze gebroken of gescheurd zijn.

Aanbevolen dosis

• Borstkanker in een vroeg stadium: 400 mg (twee tabletten van 200 mg) eenmaal daags gedurende 21 opeenvolgende dagen, daarna 7 dagen pauze, in cycli van 28 dagen, gedurende 3 jaar of tot recidief of onaanvaardbare toxiciteit.
• Gevorderde of gemetastaseerde borstkanker: 600 mg (drie tabletten van 200 mg) eenmaal daags volgens hetzelfde 21/7-schema, zolang de patiënt baat heeft of tot onaanvaardbare toxiciteit.
• Met een aromataseremmer: oraal eenmaal daags ingenomen, continu gedurende de cyclus van 28 dagen. Met fulvestrant: intramusculair op dag 1, 15 en 29, daarna maandelijks.
• LHRH-agonist: pre- of perimenopauzale vrouwen hebben er een nodig bij beide combinaties; bij borstkanker in een vroeg stadium hebben ook mannen die een aromataseremmer gebruiken er een nodig.

Dosisaanpassingen

• Dosisniveaus: vroege ziekte 400 mg, daarna 200 mg per dag; gevorderde ziekte 600 mg, daarna 400 mg, daarna 200 mg per dag. Onder 200 mg per dag wordt de behandeling gestaakt.
• Controle: bloedbeeld en leverfunctietests vóór de start, om de 2 weken gedurende de eerste 2 cycli, aan het begin van elk van de volgende 4 cycli, daarna naar klinische indicatie. ECG vóór de start (alleen starten als QTcF lager is dan 450 msec), ongeveer op dag 14 van cyclus 1, daarna naar klinische indicatie. Serumelektrolyten (kalium, calcium, fosfor, magnesium) vóór de start en aan het begin van de eerste 6 cycli; afwijkingen worden gecorrigeerd.
• Neutropenie: geen aanpassing bij graad 1 of 2. Bij graad 3 onderbreken tot graad 2 of lager en hervatten met dezelfde dosis (één niveau lager als graad 3 terugkeert); bij febriele neutropenie of graad 4 onderbreken en hervatten op één niveau lager.
• Levertoxiciteit: bij ASAT/ALAT graad 2 onderbreken tot terug op de uitgangsgraad en hervatten (één niveau lager als het terugkeert; geen onderbreking als graad 2 bij aanvang al aanwezig was); bij graad 3 onderbreken, daarna hervatten op één niveau lager, en stoppen als het terugkeert; stoppen bij graad 4, of als ALAT/ASAT meer dan 3 keer de bovengrens van normaal bedragen met bilirubine boven 2 keer bij afwezigheid van cholestase.
• QT-verlenging: bij QTcF 481–500 msec onderbreken tot onder 481 msec, daarna hervatten met dezelfde dosis bij vroege ziekte of één niveau lager bij gevorderde ziekte; bij boven 500 msec onderbreken en hervatten op één niveau lager, en stoppen als het terugkeert. Definitief stoppen als QTcF boven 500 msec is, of met meer dan 60 msec stijgt, samen met torsade de pointes, polymorfe ventriculaire tachycardie of tekenen van ernstige aritmie.
• Interstitiële longziekte of pneumonitis: geen aanpassing bij graad 1; bij graad 2 onderbreken tot graad 1 of lager en hervatten op één niveau lager na een afweging van voordelen en risico’s; stoppen bij graad 3 of 4.
• Andere toxiciteiten: bij graad 3 onderbreken tot graad 1 of lager en hervatten (één niveau lager als het terugkeert); stoppen bij graad 4.
• Met een sterke CYP3A4-remmer die niet kan worden vermeden: verlaag 600 mg naar 400 mg en 400 mg naar 200 mg; onderbreek de behandeling als de patiënt al 200 mg gebruikt. Keer terug naar de vorige dosis na ten minste 5 halfwaardetijden van de remmer.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing boven 65 jaar.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; een startdosis van 200 mg bij ernstige stoornis (niet onderzocht bij patiënten met borstkanker).
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij borstkanker in een vroeg stadium. Bij gevorderde ziekte geen bij lichte stoornis (Child-Pugh A); een startdosis van 400 mg bij matige of ernstige stoornis (Child-Pugh B of C).
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Neem die dag geen extra dosis. Neem de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip.

Verlenging van het QT-interval

Vermijd ribociclib bij patiënten die al QTc-verlenging hebben of daarvoor een aanzienlijk risico lopen: lang-QT-syndroom, ongecontroleerde of significante hartziekte (recent myocardinfarct, congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, bradyaritmieën) of elektrolytafwijkingen. Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen en sterke CYP3A4-remmers moeten worden vermeden. Het wordt niet aanbevolen met tamoxifen: een QTcF-stijging van meer dan 60 msec trad op bij 16,1% van de patiënten die tamoxifen gebruikten tegenover 7,3% van de patiënten die een niet-steroïdale aromataseremmer gebruikten.

Neutropenie en levertoxiciteit

Neutropenie en verhoogde transaminasen kunnen onderbreking, dosisverlaging of stopzetting vereisen. Patiënten moeten koorts onmiddellijk melden. Aanbevelingen voor patiënten met ASAT/ALAT graad 3 of hoger bij aanvang zijn niet vastgesteld.

Bevindingen aan huid, longen en nieren

• Ernstige huidreacties: toxische epidermale necrolyse is gemeld; stop ribociclib onmiddellijk als een zich uitbreidende, wijdverspreide uitslag met blaren of slijmvlieslaesies optreedt.
• Interstitiële longziekte of pneumonitis: kan fataal zijn; patiënten worden gecontroleerd op hypoxie, hoesten en dyspneu.
• Creatinine in het bloed: ribociclib remt de renale transporters OCT2 en MATE1 en kan het creatinine verhogen; beoordeel de nierfunctie verder om een nierfunctiestoornis uit te sluiten.
• Kritieke viscerale ziekte: de tijd tot respons was langer met ribociclib plus een niet-steroïdale aromataseremmer dan met combinatiechemotherapie, wat bij deze patiënten in overweging moet worden genomen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: controleer de zwangerschapsstatus vóór de start. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 21 dagen na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken (bijvoorbeeld dubbele barrière).
• Zwangerschap: geen adequate studies; bevindingen bij dieren duiden op schade aan de foetus. Niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of het in de moedermelk terechtkomt (bij ratten wel). Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling en gedurende ten minste 21 dagen na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: geen klinische gegevens; dierstudies wijzen erop dat het de mannelijke vruchtbaarheid kan verminderen.

Hulpstoffen met bekend effect

De tabletten bevatten sojalecithine (0,344 mg per tablet). Patiënten die overgevoelig zijn voor pinda of soja mogen ze niet gebruiken.

Effect op het rijden

Ribociclib kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten voorzichtig zijn als ze zich moe of duizelig voelen of last hebben van vertigo.

De tabletten vereisen geen speciale temperatuurcondities. Bewaar ze in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Blisterverpakkingen bevatten 14 of 21 tabletten, in enkelvoudige verpakkingen van 21 tot 189 tabletten en multiverpakkingen van 63, 126 of 189; niet alle verpakkingsgroottes worden mogelijk in de handel gebracht.

2 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.

Alleen op recept (Rx); de behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in kankertherapie. Ribociclib wordt thuis ingenomen en daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.