Ribociclib

Ribociclib es un inhibidor selectivo de las quinasas dependientes de ciclinas 4 y 6, con valores de CI50 de 0,01 µM para CDK4 y 0,039 µM para CDK6 en ensayos bioquímicos. Estas quinasas son activadas por las ciclinas D e impulsan las vías de señalización que conducen a la progresión del ciclo celular y a la proliferación.

Mecanismo de acción

• Control del ciclo celular: el complejo ciclina D-CDK4/6 regula la progresión a lo largo del ciclo celular mediante la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (pRb).
• Inhibición: en modelos de cáncer de mama, ribociclib disminuyó la fosforilación de pRb, lo que detuvo las células en la fase G1, redujo la proliferación y produjo un fenotipo senescente. El tratamiento en monoterapia causó regresión tumoral in vivo.
• Con tratamiento endocrino: en xenoinjertos derivados de pacientes con receptores de estrógenos positivos, ribociclib con letrozol dio una inhibición del crecimiento tumoral superior a la de cada uno por separado, y con fulvestrant dio una inhibición completa en un modelo murino. Ribociclib también puede tener efectos inmunomoduladores, al reducir los linfocitos T reguladores.
• Sensibilidad tumoral: fue más eficaz en líneas celulares con receptores de estrógenos positivos que en las negativas, y la presencia de pRb intacta fue necesaria para su actividad en modelos preclínicos.
• Intervalo QT: ribociclib provoca aumentos del intervalo QTc dependientes de la concentración, mayores con 600 mg que con 400 mg.

Farmacocinética

• Absorción: biodisponibilidad absoluta del 65,8 %; concentraciones máximas tras 1 a 4 horas. El estado estacionario se alcanza tras unos 8 días, con una razón de acumulación de aproximadamente 2,5. Una comida rica en grasas no modifica la absorción, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.
• Distribución: aproximadamente un 70 % unido a proteínas plasmáticas, independientemente de la concentración; se distribuye por igual entre las células sanguíneas y el plasma. El volumen de distribución aparente en el estado estacionario es de unos 1.090 l.
• Metabolismo: se elimina principalmente por metabolismo hepático a través de CYP3A4 (oxidación y después conjugación). Ribociclib inalterado es el principal compuesto circulante, y su actividad procede casi por completo del fármaco original.
• Eliminación: semivida efectiva de unas 32 horas y aclaramiento aparente de unos 25,5 l/h con 600 mg en cáncer avanzado. Tras una dosis radiomarcada, se recuperó el 69,1 % en las heces y el 22,6 % en la orina; el fármaco inalterado fue el 17,3 % de la dosis en las heces y el 12,1 % en la orina.
• Poblaciones especiales: la edad, el peso corporal y el sexo no tienen un efecto clínicamente relevante. En un estudio de dosis única, la exposición (AUC) aumentó 1,6, 1,9 y 2,7 veces en la insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, aunque en pacientes con cáncer de mama la insuficiencia leve o moderada no tuvo un efecto clínicamente significativo. La exposición aumentó menos de 2 veces en la insuficiencia hepática moderada o grave; la insuficiencia leve no tiene efecto.

Ribociclib se utiliza siempre junto con tratamiento endocrino.

• Cáncer de mama precoz (tratamiento adyuvante): en combinación con un inhibidor de la aromatasa, en pacientes con cáncer de mama precoz con receptores hormonales (RH) positivos y HER2 negativo con alto riesgo de recurrencia (los criterios de selección figuran en la ficha técnica). En mujeres pre- o perimenopáusicas, o en hombres, el inhibidor de la aromatasa debe combinarse con un agonista de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH).
• Cáncer de mama avanzado o metastásico: mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con RH positivos y HER2 negativo, en combinación con un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant como tratamiento inicial de base endocrina, o en mujeres que han recibido tratamiento endocrino previo. En mujeres pre- o perimenopáusicas, el tratamiento endocrino debe combinarse con un agonista de la LHRH.

• Hipersensibilidad a ribociclib, al cacahuete, a la soja o a alguno de los excipientes.

En el estudio de cáncer de mama precoz (2.525 pacientes), las reacciones más frecuentes (≥20 %) fueron neutropenia, infecciones, náuseas, cefalea, fatiga, leucopenia y pruebas de función hepática anómalas; las reacciones de grado 3 o 4 más frecuentes (≥2 %) fueron neutropenia, pruebas de función hepática anómalas y leucopenia. En la enfermedad avanzada o metastásica (1.065 pacientes) las más frecuentes fueron neutropenia, infecciones, náuseas, fatiga, diarrea, leucopenia, vómitos, cefalea, estreñimiento, alopecia, tos, erupción cutánea, dolor de espalda, anemia y pruebas de función hepática anómalas. Se produjeron reducciones de dosis por acontecimientos adversos en el 22,8 % de los pacientes en la enfermedad precoz y en el 39,5 % en la avanzada, y la interrupción definitiva en el 19,7 % y el 8,7 %.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones, neutropenia, leucopenia, cefalea, tos, náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, alopecia, fatiga, astenia, pirexia, pruebas de función hepática anómalas. En la enfermedad avanzada o metastásica también anemia, linfopenia, disminución del apetito, mareos, disnea, vómitos, estomatitis, dispepsia, erupción cutánea, prurito, dolor de espalda y edema periférico.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, hipocalcemia, hipopotasemia, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, hepatotoxicidad, dolor orofaríngeo, aumento de la creatinina en sangre, prolongación del intervalo QT en el ECG. En el cáncer de mama precoz también anemia, linfopenia, disminución del apetito, mareos, disnea, vómitos, estomatitis, erupción cutánea, prurito y edema periférico. En la enfermedad avanzada o metastásica también neutropenia febril, hipofosfatemia, vértigo, aumento del lagrimeo, sequedad ocular, síncope, disgeusia, sequedad de la piel, eritema, vitíligo y sequedad de boca.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neutropenia febril (cáncer de mama precoz).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): eritema multiforme (enfermedad avanzada o metastásica).

Frecuencia no conocida: necrólisis epidérmica tóxica.

La neutropenia se produjo en el 62,5 % de los pacientes con enfermedad precoz y en el 75,4 % con enfermedad avanzada (descensos de neutrófilos de grado 3 o 4 en el 45,1 % y el 62,0 %). Los acontecimientos hepatobiliares fueron más frecuentes que con placebo o con un inhibidor de la aromatasa solo, y la mayoría de los aumentos de transaminasas de grado 3 o 4 se produjeron en los primeros 6 meses. Los acontecimientos de prolongación del QT se produjeron en el 5,3 % (enfermedad precoz) y el 9,3 % (enfermedad avanzada) de los pacientes; no se notificó torsade de pointes en los estudios de enfermedad avanzada.

Ribociclib se metaboliza principalmente por CYP3A4. Es un inhibidor potente de CYP3A4 con 600 mg y moderado con 400 mg.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 (claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo, voriconazol): deben evitarse; ritonavir aumentó la exposición (AUC) a ribociclib 3,2 veces. Se debe considerar una alternativa; si es inevitable, reducir la dosis de ribociclib (véase Administración y posología). Los inhibidores leves o moderados no requieren ajuste, pero se debe vigilar la aparición de reacciones adversas.
• Pomelo y zumo de pomelo: inhiben CYP3A4 y pueden aumentar la exposición, por lo que deben evitarse.
• Inductores potentes de CYP3A4 (fenitoína, rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan): evitar, ya que rifampicina redujo la exposición (AUC) en un 89 %. Los inductores moderados, como efavirenz, pueden reducir considerablemente la exposición, especialmente con 400 o 200 mg.
• Sustratos de CYP3A4: ribociclib aumentó la exposición a midazolam 3,8 veces con 400 mg. Evitar alfuzosina, amiodarona, cisaprida, pimozida, quinidina, ergotamina, dihidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafilo, midazolam y triazolam. En el caso de sustratos de índice terapéutico estrecho, como alfentanilo, ciclosporina, everolimus, fentanilo, sirolimus y tacrolimus, puede ser necesario reducir la dosis.
• Medicamentos que prolongan el QT (por ejemplo amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina, sotalol, cloroquina, halofantrina, claritromicina, ciprofloxacino, levofloxacino, azitromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacino, bepridilo, pimozida, ondansetrón intravenoso): evitar.
• Sustratos de transportadores: precaución con sustratos de índice terapéutico estrecho como digoxina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y metformina.
• Fármacos endocrinos asociados: sin interacción con letrozol, anastrozol ni fulvestrant. La exposición a tamoxifeno se duplicó aproximadamente con ribociclib, y la combinación no se recomienda. No se han realizado estudios con anticonceptivos orales.

El tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos. El estado de RH y de HER2 se determina con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE o, si no hay ninguno disponible, con otra prueba validada. Los comprimidos se toman una vez al día, con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día (preferiblemente por la mañana), y se tragan enteros: sin masticar, triturar ni partir, y no si están rotos o agrietados.

Dosis recomendada

• Cáncer de mama precoz: 400 mg (dos comprimidos de 200 mg) una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días de descanso, en ciclos de 28 días, durante 3 años o hasta la recurrencia o toxicidad inaceptable.
• Cáncer de mama avanzado o metastásico: 600 mg (tres comprimidos de 200 mg) una vez al día con el mismo esquema 21/7, mientras el paciente obtenga beneficio o hasta toxicidad inaceptable.
• Con un inhibidor de la aromatasa: por vía oral una vez al día, de forma continua durante el ciclo de 28 días. Con fulvestrant: por vía intramuscular los días 1, 15 y 29, y después mensualmente.
• Agonista de la LHRH: las mujeres pre- o perimenopáusicas lo necesitan con cualquiera de las dos combinaciones; en el cáncer de mama precoz, los hombres que toman un inhibidor de la aromatasa también lo necesitan.

Ajustes de dosis

• Niveles de dosis: enfermedad precoz 400 mg, después 200 mg al día; enfermedad avanzada 600 mg, después 400 mg y después 200 mg al día. Por debajo de 200 mg al día, se suspende el tratamiento.
• Monitorización: hemograma y pruebas hepáticas antes de empezar, cada 2 semanas durante los 2 primeros ciclos, al inicio de cada uno de los 4 ciclos siguientes y después según esté indicado. ECG antes de empezar (iniciar solo si el QTcF es inferior a 450 ms), aproximadamente el día 14 del ciclo 1 y después según esté indicado. Electrolitos séricos (potasio, calcio, fósforo, magnesio) antes de empezar y al inicio de los 6 primeros ciclos; las anomalías se corrigen.
• Neutropenia: ningún ajuste en el grado 1 o 2. En el grado 3, interrumpir hasta el grado 2 o inferior y reanudar con la misma dosis (un nivel inferior si el grado 3 reaparece); en la neutropenia febril o el grado 4, interrumpir y reanudar un nivel inferior.
• Toxicidad hepática: en el grado 2 de AST/ALT, interrumpir hasta recuperar el grado basal y reanudar (un nivel inferior si reaparece; sin interrupción si el grado 2 ya estaba presente al inicio); en el grado 3, interrumpir y reanudar un nivel inferior, y suspender si reaparece; suspender en el grado 4, o si ALT/AST superan 3 veces el límite superior de la normalidad con bilirrubina superior a 2 veces en ausencia de colestasis.
• Prolongación del QT: con QTcF de 481–500 ms, interrumpir hasta que sea inferior a 481 ms y reanudar con la misma dosis en la enfermedad precoz o un nivel inferior en la enfermedad avanzada; con más de 500 ms, interrumpir y reanudar un nivel inferior, y suspender si reaparece. Suspender definitivamente si el QTcF es superior a 500 ms, o aumenta más de 60 ms, junto con torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica o signos de arritmia grave.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis: ningún ajuste en el grado 1; en el grado 2, interrumpir hasta el grado 1 o inferior y reanudar un nivel inferior tras una evaluación de la relación beneficio-riesgo; suspender en el grado 3 o 4.
• Otras toxicidades: en el grado 3, interrumpir hasta el grado 1 o inferior y reanudar (un nivel inferior si reaparece); suspender en el grado 4.
• Con un inhibidor potente de CYP3A4 que no se puede evitar: reducir 600 mg a 400 mg y 400 mg a 200 mg; interrumpir el tratamiento si ya se toman 200 mg. Volver a la dosis anterior tras al menos 5 semividas del inhibidor.

Poblaciones especiales

• Ancianos: ningún ajuste de dosis por encima de los 65 años.
• Insuficiencia renal: ningún ajuste en la insuficiencia leve o moderada; una dosis inicial de 200 mg en la insuficiencia grave (no estudiada en pacientes con cáncer de mama).
• Insuficiencia hepática: ningún ajuste en el cáncer de mama precoz. En la enfermedad avanzada, ninguno en la insuficiencia leve (Child-Pugh A); una dosis inicial de 400 mg en la insuficiencia moderada o grave (Child-Pugh B o C).
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia en menores de 18 años.

Dosis omitida o vomitada

No se debe tomar una dosis adicional ese día. Se debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual.

Prolongación del intervalo QT

Debe evitarse ribociclib en pacientes que ya presenten, o que tengan un riesgo importante de presentar, prolongación del QTc: síndrome de QT largo, cardiopatía no controlada o significativa (infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, bradiarritmias) o alteraciones electrolíticas. Deben evitarse los medicamentos que prolongan el intervalo QT y los inhibidores potentes de CYP3A4. No se recomienda con tamoxifeno: se produjo un aumento del QTcF de más de 60 ms en el 16,1 % de los pacientes que tomaban tamoxifeno frente al 7,3 % de los que tomaban un inhibidor de la aromatasa no esteroideo.

Neutropenia y toxicidad hepática

La neutropenia y el aumento de las transaminasas pueden requerir interrupción, reducción de dosis o suspensión. Los pacientes deben comunicar cualquier fiebre sin demora. No se han establecido recomendaciones para pacientes con AST/ALT de grado 3 o superior al inicio.

Hallazgos cutáneos, pulmonares y renales

• Reacciones cutáneas graves: se ha notificado necrólisis epidérmica tóxica; suspender ribociclib inmediatamente si aparece una erupción progresiva y extendida con ampollas o lesiones mucosas.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis: puede ser mortal; se vigila en los pacientes la aparición de hipoxia, tos y disnea.
• Creatinina en sangre: ribociclib inhibe los transportadores renales OCT2 y MATE1 y puede aumentar la creatinina; evaluar más a fondo la función renal para descartar insuficiencia renal.
• Enfermedad visceral crítica: el tiempo hasta la respuesta fue más largo con ribociclib más un inhibidor de la aromatasa no esteroideo que con la quimioterapia de combinación, lo que debe tenerse en cuenta en estos pacientes.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: comprobar el estado de embarazo antes de empezar. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces (por ejemplo, doble barrera) durante el tratamiento y durante al menos 21 días después de la última dosis.
• Embarazo: no hay estudios adecuados; los hallazgos en animales indican daño fetal. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usen anticonceptivos.
• Lactancia: se desconoce si pasa a la leche materna (en ratas sí lo hizo). No se debe dar el pecho durante el tratamiento ni durante al menos 21 días después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos clínicos; los estudios en animales sugieren que puede afectar a la fertilidad masculina.

Excipientes con efecto conocido

Los comprimidos contienen lecitina de soja (0,344 mg por comprimido). Los pacientes con hipersensibilidad al cacahuete o a la soja no deben tomarlos.

Efecto sobre la conducción

Ribociclib puede tener una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben tener precaución si se sienten cansados, mareados o tienen vértigo.

Los comprimidos no requieren condiciones especiales de temperatura. Conservar en el envase original para protegerlos de la humedad. Los blísteres contienen 14 o 21 comprimidos, en envases unitarios de 21 a 189 comprimidos y envases múltiples de 63, 126 o 189; puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

2 años. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Solo con receta médica (Rx); el tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Ribociclib se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata, con receta.