Ribociclib

Ribociclib ist ein selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 mit IC50-Werten von 0,01 µM für CDK4 und 0,039 µM für CDK6 in biochemischen Assays. Diese Kinasen werden durch D-Cycline aktiviert und treiben die Signalwege an, die zur Zellzyklusprogression und Proliferation führen.

Wirkmechanismus

• Zellzykluskontrolle: Der Cyclin-D-CDK4/6-Komplex reguliert das Fortschreiten durch den Zellzyklus, indem er das Retinoblastom-Protein (pRb) phosphoryliert.
• Hemmung: In Brustkrebsmodellen verringerte Ribociclib die pRb-Phosphorylierung, wodurch die Zellen in der G1-Phase angehalten wurden, die Proliferation abnahm und ein seneszenter Phänotyp entstand. Die Behandlung mit der Einzelsubstanz führte in vivo zu einer Tumorregression.
• Mit endokriner Therapie: In patientenabgeleiteten Östrogenrezeptor-positiven Xenografts ergab Ribociclib mit Letrozol eine bessere Hemmung des Tumorwachstums als jede der beiden Substanzen allein, und mit Fulvestrant ergab es in einem Mausmodell eine vollständige Hemmung. Ribociclib kann auch immunmodulatorische Wirkungen haben und regulatorische T-Zellen verringern.
• Tumorsensitivität: Es war in Östrogenrezeptor-positiven Zelllinien wirksamer als in Rezeptor-negativen, und intaktes pRb war für seine Aktivität in präklinischen Modellen erforderlich.
• QT-Intervall: Ribociclib verursacht konzentrationsabhängige Anstiege des QTc-Intervalls, die bei 600 mg größer sind als bei 400 mg.

Pharmakokinetik

• Resorption: absolute Bioverfügbarkeit 65,8 %; Spitzenkonzentrationen nach 1 bis 4 Stunden. Der Steady State wird nach etwa 8 Tagen erreicht, mit einem Akkumulationsverhältnis von etwa 2,5. Eine fettreiche Mahlzeit verändert die Resorption nicht, sodass die Tabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden können.
• Verteilung: zu etwa 70 % an Plasmaproteine gebunden, unabhängig von der Konzentration; gleichmäßig auf Blutzellen und Plasma verteilt. Das apparente Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 1.090 l.
• Metabolismus: wird hauptsächlich durch hepatischen Metabolismus über CYP3A4 eliminiert (Oxidation, anschließend Konjugation). Unverändertes Ribociclib ist die wichtigste zirkulierende Verbindung, und seine Aktivität geht fast vollständig auf die Muttersubstanz zurück.
• Elimination: effektive Halbwertszeit etwa 32 Stunden und apparente Clearance etwa 25,5 l/h bei 600 mg bei fortgeschrittenem Krebs. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden 69,1 % in den Fäzes und 22,6 % im Urin wiedergefunden; unverändertes Arzneimittel machte 17,3 % der Dosis in den Fäzes und 12,1 % im Urin aus.
• Besondere Patientengruppen: Alter, Körpergewicht und Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss. In einer Einzeldosisstudie stieg die Exposition (AUC) bei leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung um das 1,6-Fache, 1,9-Fache bzw. 2,7-Fache, wobei bei Patienten mit Brustkrebs eine leichte oder mittelschwere Funktionsstörung jedoch keine klinisch bedeutsame Wirkung hatte. Bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung stieg die Exposition um weniger als das 2-Fache; eine leichte Funktionsstörung hat keine Wirkung.

Ribociclib wird immer zusammen mit einer endokrinen Therapie angewendet.

• Brustkrebs im Frühstadium (adjuvante Behandlung): in Kombination mit einem Aromatasehemmer bei Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko (die Auswahlkriterien sind in der Fachinformation angegeben). Bei prä- oder perimenopausalen Frauen oder bei Männern sollte der Aromatasehemmer mit einem Agonisten des Luteinisierungshormon-Releasing-Hormons (LHRH) kombiniert werden.
• Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs: Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrin-basierte Therapie oder bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden.

• Überempfindlichkeit gegen Ribociclib, Erdnuss, Soja oder einen der sonstigen Bestandteile.

In der Studie bei Brustkrebs im Frühstadium (2.525 Patienten) waren die häufigsten Reaktionen (≥20 %) Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fatigue, Leukopenie und auffällige Leberfunktionstests; die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder 4 (≥2 %) waren Neutropenie, auffällige Leberfunktionstests und Leukopenie. Bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung (1.065 Patienten) waren die häufigsten Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Fatigue, Diarrhö, Leukopenie, Erbrechen, Kopfschmerzen, Obstipation, Alopezie, Husten, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Anämie und auffällige Leberfunktionstests. Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 22,8 % der Patienten im Frühstadium und bei 39,5 % bei fortgeschrittener Erkrankung auf, ein dauerhafter Abbruch bei 19,7 % bzw. 8,7 %.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen, Neutropenie, Leukopenie, Kopfschmerzen, Husten, Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen, Alopezie, Fatigue, Asthenie, Fieber, auffällige Leberfunktionstests. Bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung zusätzlich Anämie, Lymphopenie, verminderter Appetit, Schwindelgefühl, Dyspnoe, Erbrechen, Stomatitis, Dyspepsie, Hautausschlag, Pruritus, Rückenschmerzen und periphere Ödeme.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Thrombozytopenie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, Hepatotoxizität, oropharyngeale Schmerzen, erhöhtes Kreatinin im Blut, verlängertes QT-Intervall im EKG. Bei Brustkrebs im Frühstadium zusätzlich Anämie, Lymphopenie, verminderter Appetit, Schwindelgefühl, Dyspnoe, Erbrechen, Stomatitis, Hautausschlag, Pruritus und periphere Ödeme. Bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung zusätzlich febrile Neutropenie, Hypophosphatämie, Vertigo, verstärkter Tränenfluss, trockenes Auge, Synkope, Dysgeusie, trockene Haut, Erythem, Vitiligo und Mundtrockenheit.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): febrile Neutropenie (Brustkrebs im Frühstadium).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Erythema multiforme (fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung).

Nicht bekannt: toxische epidermale Nekrolyse.

Neutropenie trat bei 62,5 % der Patienten mit Erkrankung im Frühstadium und bei 75,4 % mit fortgeschrittener Erkrankung auf (Abnahme der Neutrophilen vom Grad 3 oder 4 bei 45,1 % bzw. 62,0 %). Hepatobiliäre Ereignisse waren häufiger als unter Placebo oder Aromatasehemmer allein, und die meisten Transaminasenanstiege vom Grad 3 oder 4 traten in den ersten 6 Monaten auf. Ereignisse mit QT-Verlängerung traten bei 5,3 % (Frühstadium) bzw. 9,3 % (fortgeschrittene Erkrankung) der Patienten auf; in den Studien bei fortgeschrittener Erkrankung wurde keine Torsade de pointes berichtet.

Ribociclib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Es ist bei 600 mg ein starker und bei 400 mg ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol): müssen vermieden werden; Ritonavir erhöhte die Exposition (AUC) von Ribociclib um das 3,2-Fache. Es sollte eine Alternative erwogen werden; falls unvermeidbar, ist die Ribociclib-Dosis zu reduzieren (siehe Verabreichung und Dosierung). Schwache oder mäßige Inhibitoren erfordern keine Anpassung, es sollte jedoch auf Nebenwirkungen geachtet werden.
• Grapefruit und Grapefruitsaft: hemmen CYP3A4 und können die Exposition erhöhen, daher sollten sie vermieden werden.
• Starke CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut): vermeiden, da Rifampicin die Exposition (AUC) um 89 % senkte. Mäßige Induktoren wie Efavirenz können die Exposition erheblich senken, insbesondere bei 400 oder 200 mg.
• CYP3A4-Substrate: Ribociclib erhöhte die Midazolam-Exposition bei 400 mg um das 3,8-Fache. Alfuzosin, Amiodaron, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Ergotamin, Dihydroergotamin, Quetiapin, Lovastatin, Simvastatin, Sildenafil, Midazolam und Triazolam sind zu vermeiden. Bei Substraten mit enger therapeutischer Breite wie Alfentanil, Ciclosporin, Everolimus, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
• QT-verlängernde Arzneimittel (zum Beispiel Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin, Sotalol, Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Ciprofloxacin, Levofloxacin, Azithromycin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin, Bepridil, Pimozid, intravenös verabreichtes Ondansetron): vermeiden.
• Transporter-Substrate: Vorsicht bei Substraten mit enger therapeutischer Breite wie Digoxin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin und Metformin.
• Endokrine Kombinationspartner: keine Wechselwirkung mit Letrozol, Anastrozol oder Fulvestrant. Die Tamoxifen-Exposition verdoppelte sich unter Ribociclib etwa, und die Kombination wird nicht empfohlen. Studien mit oralen Kontrazeptiva wurden nicht durchgeführt.

Die Behandlung wird von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet. Der HR- und HER2-Status wird mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum oder, falls keines verfügbar ist, mit einem anderen validierten Test bestimmt. Die Tabletten werden einmal täglich mit oder ohne Nahrung etwa zur gleichen Tageszeit (vorzugsweise morgens) eingenommen und im Ganzen geschluckt: nicht zerkaut, zerstoßen oder geteilt, und nicht, wenn sie zerbrochen oder rissig sind.

Empfohlene Dosis

• Brustkrebs im Frühstadium: 400 mg (zwei 200-mg-Tabletten) einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen, danach 7 Tage Pause, in 28-Tage-Zyklen, über 3 Jahre oder bis zum Rezidiv oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
• Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs: 600 mg (drei 200-mg-Tabletten) einmal täglich nach demselben 21/7-Schema, solange der Patient einen Nutzen hat oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
• Mit einem Aromatasehemmer: einmal täglich oral eingenommen, kontinuierlich während des 28-Tage-Zyklus. Mit Fulvestrant: intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29, danach monatlich.
• LHRH-Agonist: prä- oder perimenopausale Frauen benötigen ihn bei beiden Kombinationen; bei Brustkrebs im Frühstadium benötigen ihn auch Männer, die einen Aromatasehemmer einnehmen.

Dosisanpassungen

• Dosisstufen: Frühstadium 400 mg, dann 200 mg pro Tag; fortgeschrittene Erkrankung 600 mg, dann 400 mg, dann 200 mg pro Tag. Unterhalb von 200 mg pro Tag wird die Behandlung beendet.
• Überwachung: Blutbild und Leberwerte vor Beginn, alle 2 Wochen während der ersten 2 Zyklen, zu Beginn jedes der nächsten 4 Zyklen, danach nach klinischer Indikation. EKG vor Beginn (Behandlung nur beginnen, wenn QTcF unter 450 ms liegt), etwa an Tag 14 von Zyklus 1, danach nach klinischer Indikation. Serumelektrolyte (Kalium, Calcium, Phosphor, Magnesium) vor Beginn und zu Beginn der ersten 6 Zyklen; Abweichungen werden korrigiert.
• Neutropenie: keine Anpassung bei Grad 1 oder 2. Bei Grad 3 unterbrechen, bis Grad 2 oder niedriger erreicht ist, und mit derselben Dosis fortsetzen (eine Dosisstufe niedriger, wenn Grad 3 erneut auftritt); bei febriler Neutropenie oder Grad 4 unterbrechen und eine Dosisstufe niedriger fortsetzen.
• Lebertoxizität: bei AST/ALT Grad 2 unterbrechen, bis der Ausgangsgrad wieder erreicht ist, und dann fortsetzen (eine Dosisstufe niedriger, wenn es erneut auftritt; keine Unterbrechung, wenn Grad 2 zu Beginn bereits vorlag); bei Grad 3 unterbrechen, dann eine Dosisstufe niedriger fortsetzen und bei erneutem Auftreten beenden; bei Grad 4 beenden oder wenn ALT/AST das 3-Fache der oberen Normalwertgrenze übersteigen und Bilirubin über dem 2-Fachen liegt, ohne dass eine Cholestase vorliegt.
• QT-Verlängerung: bei QTcF 481–500 ms unterbrechen, bis der Wert unter 481 ms liegt, dann im Frühstadium mit derselben Dosis oder bei fortgeschrittener Erkrankung eine Dosisstufe niedriger fortsetzen; bei über 500 ms unterbrechen und eine Dosisstufe niedriger fortsetzen, bei erneutem Auftreten beenden. Dauerhaft beenden, wenn QTcF über 500 ms liegt oder um mehr als 60 ms ansteigt, zusammen mit Torsade de pointes, polymorpher ventrikulärer Tachykardie oder Anzeichen einer schwerwiegenden Arrhythmie.
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis: keine Anpassung bei Grad 1; bei Grad 2 unterbrechen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, und nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung eine Dosisstufe niedriger fortsetzen; bei Grad 3 oder 4 beenden.
• Sonstige Toxizitäten: bei Grad 3 unterbrechen, bis Grad 1 oder niedriger erreicht ist, und fortsetzen (eine Dosisstufe niedriger, wenn es erneut auftritt); bei Grad 4 beenden.
• Mit einem starken CYP3A4-Inhibitor, der nicht vermieden werden kann: 600 mg auf 400 mg und 400 mg auf 200 mg reduzieren; die Behandlung unterbrechen, wenn der Patient bereits 200 mg erhält. Nach mindestens 5 Halbwertszeiten des Inhibitors zur vorherigen Dosis zurückkehren.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung im Alter über 65 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung; eine Anfangsdosis von 200 mg bei schwerer Funktionsstörung (nicht bei Patienten mit Brustkrebs untersucht).
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei Brustkrebs im Frühstadium. Bei fortgeschrittener Erkrankung keine bei leichter Funktionsstörung (Child-Pugh A); eine Anfangsdosis von 400 mg bei mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Vergessene oder erbrochene Dosis

An diesem Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen. Die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen.

Verlängerung des QT-Intervalls

Ribociclib ist bei Patienten zu vermeiden, die bereits eine QTc-Verlängerung haben oder bei denen ein erhebliches Risiko dafür besteht: Long-QT-Syndrom, unkontrollierte oder bedeutende Herzerkrankung (kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Bradyarrhythmien) oder Elektrolytstörungen. Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern, und starke CYP3A4-Inhibitoren sollten vermieden werden. Mit Tamoxifen wird es nicht empfohlen: Ein QTcF-Anstieg von mehr als 60 ms trat bei 16,1 % der Patienten unter Tamoxifen auf, gegenüber 7,3 % unter einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer.

Neutropenie und Lebertoxizität

Neutropenie und erhöhte Transaminasen können eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen erfordern. Patienten sollten Fieber umgehend melden. Empfehlungen für Patienten mit AST/ALT Grad 3 oder höher zu Behandlungsbeginn wurden nicht festgelegt.

Befunde an Haut, Lunge und Nieren

• Schwere Hautreaktionen: Toxische epidermale Nekrolyse wurde berichtet; Ribociclib sofort absetzen, wenn ein fortschreitender, ausgedehnter Hautausschlag mit Blasen oder Schleimhautläsionen auftritt.
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis: kann tödlich sein; Patienten werden auf Hypoxie, Husten und Dyspnoe überwacht.
• Kreatinin im Blut: Ribociclib hemmt die renalen Transporter OCT2 und MATE1 und kann das Kreatinin erhöhen; die Nierenfunktion weiter abklären, um eine Nierenfunktionsstörung auszuschließen.
• Kritische viszerale Erkrankung: Die Zeit bis zum Ansprechen war unter Ribociclib plus einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer länger als unter einer Kombinationschemotherapie, was bei diesen Patienten berücksichtigt werden sollte.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Vor Behandlungsbeginn den Schwangerschaftsstatus prüfen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anwenden (zum Beispiel doppelte Barrieremethode).
• Schwangerschaft: keine ausreichenden Studien; Tierbefunde weisen auf eine fetale Schädigung hin. Nicht empfohlen in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütung anwenden.
• Stillzeit: nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht (bei Ratten war dies der Fall). Während der Behandlung und mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: keine klinischen Daten; Tierstudien deuten darauf hin, dass es die männliche Fertilität beeinträchtigen kann.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Die Tabletten enthalten Sojalecithin (0,344 mg pro Tablette). Patienten, die überempfindlich gegen Erdnuss oder Soja sind, dürfen sie nicht einnehmen.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Ribociclib kann einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten sollten vorsichtig sein, wenn sie sich müde oder schwindelig fühlen oder Vertigo haben.

Die Tabletten erfordern keine besonderen Temperaturbedingungen. In der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Blisterpackungen enthalten 14 oder 21 Tabletten, in Einzelpackungen mit 21 bis 189 Tabletten und Mehrfachpackungen mit 63, 126 oder 189; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

2 Jahre. Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwenden.

Nur auf Verschreibung erhältlich (Rx); die Behandlung wird von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet. Ribociclib wird zu Hause eingenommen und deshalb auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.