Rybocyklib

Rybocyklib jest selektywnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin 4 i 6, o wartościach IC50 wynoszących 0,01 µM dla CDK4 i 0,039 µM dla CDK6 w testach biochemicznych. Kinazy te są aktywowane przez cykliny typu D i napędzają szlaki sygnałowe prowadzące do przebiegu cyklu komórkowego i proliferacji.

Mechanizm działania

• Kontrola cyklu komórkowego: kompleks cykliny D–CDK4/6 reguluje przebieg cyklu komórkowego, fosforylując białko retinoblastoma (pRb).
• Hamowanie: w modelach raka piersi rybocyklib zmniejszał fosforylację pRb, co zatrzymywało komórki w fazie G1, ograniczało proliferację i prowadziło do powstania fenotypu starzenia komórkowego. Leczenie samym rybocyklibem powodowało regresję guza in vivo.
• Z leczeniem hormonalnym: w pochodzących od pacjentów ksenoprzeszczepach z dodatnimi receptorami estrogenowymi rybocyklib z letrozolem dawał silniejsze zahamowanie wzrostu guza niż każdy z tych leków osobno, a z fulwestrantem dawał całkowite zahamowanie w modelu mysim. Rybocyklib może także wywierać działanie immunomodulujące, zmniejszając liczbę regulatorowych limfocytów T.
• Wrażliwość guza: był skuteczniejszy w liniach komórkowych z dodatnimi receptorami estrogenowymi niż w liniach z ujemnymi receptorami, a nienaruszone pRb było wymagane do jego aktywności w modelach przedklinicznych.
• Odstęp QT: rybocyklib powoduje zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc, większe przy dawce 600 mg niż 400 mg.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: bezwzględna biodostępność 65,8%; stężenia maksymalne po 1 do 4 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest po około 8 dniach, ze współczynnikiem kumulacji około 2,5. Posiłek wysokotłuszczowy nie zmienia wchłaniania, dlatego tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
• Dystrybucja: około 70% wiąże się z białkami osocza, niezależnie od stężenia; rozmieszczony równomiernie między krwinkami a osoczem. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 1090 l.
• Metabolizm: eliminowany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego z udziałem CYP3A4 (utlenianie, następnie sprzęganie). Niezmieniony rybocyklib jest głównym związkiem krążącym, a jego aktywność pochodzi niemal wyłącznie od substancji macierzystej.
• Eliminacja: efektywny okres półtrwania około 32 godzin, a pozorny klirens około 25,5 l/h przy dawce 600 mg w zaawansowanym raku. Po podaniu dawki znakowanej radioizotopem 69,1% odzyskano w kale i 22,6% w moczu; niezmieniony lek stanowił 17,3% dawki w kale i 12,1% w moczu.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek, masa ciała i płeć nie mają klinicznie istotnego wpływu. W badaniu z pojedynczą dawką ekspozycja (AUC) wzrosła 1,6-krotnie, 1,9-krotnie i 2,7-krotnie odpowiednio przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu czynności nerek, choć u pacjentów z rakiem piersi łagodne lub umiarkowane zaburzenie nie miało klinicznie istotnego wpływu. Ekspozycja wzrosła mniej niż 2-krotnie przy umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu czynności wątroby; łagodne zaburzenie nie ma wpływu.

Rybocyklib jest zawsze stosowany z leczeniem hormonalnym.

• Wczesny rak piersi (leczenie adiuwantowe): w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentów z rakiem piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi (HR) i ujemnym HER2 we wczesnym stadium, o wysokim ryzyku nawrotu (kryteria kwalifikacji podano w SmPC). U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn inhibitor aromatazy należy skojarzyć z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).
• Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami: kobiety z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, HR-dodatnim, HER2-ujemnym, w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem jako początkowe leczenie hormonalne albo u kobiet, które wcześniej otrzymywały leczenie hormonalne. U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym leczenie hormonalne należy skojarzyć z agonistą LHRH.

• Nadwrażliwość na rybocyklib, orzeszki ziemne, soję lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

W badaniu we wczesnym raku piersi (2525 pacjentów) najczęstszymi reakcjami (≥20%) były neutropenia, zakażenia, nudności, ból głowy, zmęczenie, leukopenia i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby; najczęstszymi reakcjami stopnia 3. lub 4. (≥2%) były neutropenia, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby i leukopenia. W chorobie zaawansowanej lub z przerzutami (1065 pacjentów) najczęstsze były neutropenia, zakażenia, nudności, zmęczenie, biegunka, leukopenia, wymioty, ból głowy, zaparcia, łysienie, kaszel, wysypka, ból pleców, niedokrwistość i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Zmniejszenie dawki z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 22,8% pacjentów we wczesnym i u 39,5% w zaawansowanym stadium choroby, a trwałe przerwanie leczenia u 19,7% i 8,7%.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia, neutropenia, leukopenia, ból głowy, kaszel, nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha, łysienie, zmęczenie, astenia, gorączka, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. W chorobie zaawansowanej lub z przerzutami także niedokrwistość, limfopenia, zmniejszony apetyt, zawroty głowy, duszność, wymioty, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, wysypka, świąd, ból pleców i obrzęk obwodowy.

Częste (≥1/100 do <1/10): małopłytkowość, hipokalcemia, hipokaliemia, śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis, hepatotoksyczność, ból jamy ustnej i gardła, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, wydłużenie odstępu QT w EKG. We wczesnym raku piersi także niedokrwistość, limfopenia, zmniejszony apetyt, zawroty głowy, duszność, wymioty, zapalenie jamy ustnej, wysypka, świąd i obrzęk obwodowy. W chorobie zaawansowanej lub z przerzutami także neutropenia z gorączką, hipofosfatemia, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zwiększone łzawienie, suchość oka, omdlenie, zaburzenia smaku, sucha skóra, rumień, bielactwo i suchość w ustach.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): neutropenia z gorączką (wczesny rak piersi).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): rumień wielopostaciowy (choroba zaawansowana lub z przerzutami).

Częstość nieznana: toksyczna martwica rozpływna naskórka.

Neutropenia wystąpiła u 62,5% pacjentów z chorobą we wczesnym stadium i u 75,4% z chorobą zaawansowaną (zmniejszenie liczby neutrofili stopnia 3. lub 4. u 45,1% i 62,0%). Zdarzenia wątrobowo-żółciowe występowały częściej niż w grupie placebo lub otrzymującej sam inhibitor aromatazy, a większość zwiększeń aktywności aminotransferaz stopnia 3. lub 4. wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy. Zdarzenia wydłużenia odstępu QT wystąpiły u 5,3% (wczesne stadium) i 9,3% (choroba zaawansowana) pacjentów; w badaniach w chorobie zaawansowanej nie zgłoszono torsade de pointes.

Rybocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Jest silnym inhibitorem CYP3A4 w dawce 600 mg i umiarkowanym w dawce 400 mg.

• Silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir, rytonawir, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, werapamil, worykonazol): należy ich unikać; rytonawir zwiększał ekspozycję (AUC) na rybocyklib 3,2-krotnie. Należy rozważyć alternatywę; jeśli nie da się tego uniknąć, zmniejszyć dawkę rybocyklibu (patrz Podawanie i dawkowanie). Słabe lub umiarkowane inhibitory nie wymagają dostosowania dawki, ale należy obserwować, czy nie występują działania niepożądane.
• Grejpfrut i sok grejpfrutowy: hamują CYP3A4 i mogą zwiększać ekspozycję, dlatego należy ich unikać.
• Silne induktory CYP3A4 (fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, ziele dziurawca): unikać, ponieważ ryfampicyna zmniejszyła ekspozycję (AUC) o 89%. Umiarkowane induktory, takie jak efawirenz, mogą znacznie zmniejszać ekspozycję, zwłaszcza przy dawce 400 lub 200 mg.
• Substraty CYP3A4: rybocyklib zwiększył ekspozycję na midazolam 3,8-krotnie przy dawce 400 mg. Unikać alfuzosyny, amiodaronu, cyzaprydu, pimozydu, chinidyny, ergotaminy, dihydroergotaminy, kwetiapiny, lowastatyny, symwastatyny, syldenafilu, midazolamu i triazolamu. W przypadku substratów o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak alfentanyl, cyklosporyna, ewerolimus, fentanyl, syrolimus i takrolimus, może być konieczne zmniejszenie dawki.
• Leki wydłużające odstęp QT (na przykład amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna, sotalol, chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, cyprofloksacyna, lewofloksacyna, azytromycyna, haloperydol, metadon, moksyfloksacyna, beprydyl, pimozyd, ondansetron dożylnie): unikać.
• Substraty transporterów: ostrożność w przypadku substratów o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak digoksyna, pitawastatyna, prawastatyna, rosuwastatyna i metformina.
• Partnerzy w leczeniu hormonalnym: brak interakcji z letrozolem, anastrozolem ani fulwestrantem. Ekspozycja na tamoksyfen około dwukrotnie wzrosła w skojarzeniu z rybocyklibem, a to skojarzenie nie jest zalecane. Nie przeprowadzono badań z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Status HR i HER2 ocenia się za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE lub, jeśli takiego nie ma, innego zwalidowanego testu. Tabletki przyjmuje się raz na dobę, z jedzeniem lub bez jedzenia, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia (najlepiej rano) i połyka w całości: bez żucia, kruszenia i dzielenia, oraz nie wtedy, gdy są połamane lub popękane.

Zalecana dawka

• Wczesny rak piersi: 400 mg (dwie tabletki po 200 mg) raz na dobę przez 21 kolejnych dni, następnie 7 dni przerwy, w cyklach 28-dniowych, przez 3 lata lub do nawrotu albo niedopuszczalnej toksyczności.
• Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami: 600 mg (trzy tabletki po 200 mg) raz na dobę według tego samego schematu 21/7, tak długo, jak pacjent odnosi korzyść, lub do niedopuszczalnej toksyczności.
• Z inhibitorem aromatazy: przyjmowany doustnie raz na dobę, w sposób ciągły przez 28-dniowy cykl. Z fulwestrantem: domięśniowo w dniach 1., 15. i 29., następnie co miesiąc.
• Agonista LHRH: kobiety przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym potrzebują go przy obu skojarzeniach; we wczesnym raku piersi potrzebują go także mężczyźni przyjmujący inhibitor aromatazy.

Dostosowanie dawki

• Poziomy dawki: wczesne stadium 400 mg, następnie 200 mg na dobę; choroba zaawansowana 600 mg, następnie 400 mg, następnie 200 mg na dobę. Poniżej 200 mg na dobę leczenie przerywa się.
• Monitorowanie: morfologia krwi i próby wątrobowe przed rozpoczęciem, co 2 tygodnie w pierwszych 2 cyklach, na początku każdego z kolejnych 4 cykli, następnie według wskazań. EKG przed rozpoczęciem (rozpoczynać tylko wtedy, gdy QTcF jest niższy niż 450 ms), około dnia 14. cyklu 1., następnie według wskazań. Elektrolity w surowicy (potas, wapń, fosfor, magnez) przed rozpoczęciem i na początku pierwszych 6 cykli; nieprawidłowości koryguje się.
• Neutropenia: brak dostosowania przy stopniu 1. lub 2. Przy stopniu 3. przerwać do stopnia 2. lub niższego i wznowić w tej samej dawce (o jeden poziom niższej, jeśli stopień 3. powtórzy się); przy neutropenii z gorączką lub stopniu 4. przerwać i wznowić o jeden poziom niżej.
• Hepatotoksyczność: przy AspAT/AlAT stopnia 2. przerwać do powrotu do stopnia wyjściowego i wznowić (o jeden poziom niżej, jeśli się powtórzy; bez przerwy, jeśli stopień 2. występował na początku); przy stopniu 3. przerwać, następnie wznowić o jeden poziom niżej i odstawić, jeśli się powtórzy; odstawić przy stopniu 4. lub jeśli AlAT/AspAT przekraczają 3-krotnie górną granicę normy przy stężeniu bilirubiny powyżej 2-krotności, przy braku cholestazy.
• Wydłużenie odstępu QT: przy QTcF 481–500 ms przerwać do wartości poniżej 481 ms, następnie wznowić w tej samej dawce we wczesnym stadium lub o jeden poziom niżej w chorobie zaawansowanej; przy wartości powyżej 500 ms przerwać i wznowić o jeden poziom niżej, a odstawić, jeśli się powtórzy. Odstawić na stałe, jeśli QTcF przekracza 500 ms lub wzrasta o więcej niż 60 ms, razem z torsade de pointes, wielokształtnym częstoskurczem komorowym lub objawami ciężkiej arytmii.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis: brak dostosowania przy stopniu 1.; przy stopniu 2. przerwać do stopnia 1. lub niższego i wznowić o jeden poziom niżej po ocenie stosunku korzyści do ryzyka; odstawić przy stopniu 3. lub 4.
• Inne toksyczności: przy stopniu 3. przerwać do stopnia 1. lub niższego i wznowić (o jeden poziom niżej, jeśli się powtórzy); odstawić przy stopniu 4.
• Z silnym inhibitorem CYP3A4, którego nie można uniknąć: zmniejszyć 600 mg do 400 mg, a 400 mg do 200 mg; przerwać leczenie, jeśli pacjent przyjmuje już 200 mg. Wrócić do poprzedniej dawki po co najmniej 5 okresach półtrwania inhibitora.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: brak dostosowania dawki powyżej 65 lat.
• Zaburzenia czynności nerek: brak dostosowania przy łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu; dawka początkowa 200 mg przy ciężkim zaburzeniu (nie badano u pacjentów z rakiem piersi).
• Zaburzenia czynności wątroby: brak dostosowania we wczesnym raku piersi. W chorobie zaawansowanej brak przy łagodnym zaburzeniu (klasa A wg Child-Pugh); dawka początkowa 400 mg przy umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu (klasa B lub C wg Child-Pugh).
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Nie należy przyjmować dodatkowej dawki tego dnia. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze.

Wydłużenie odstępu QT

Należy unikać stosowania rybocyklibu u pacjentów, u których już występuje wydłużenie odstępu QTc lub u których istnieje znaczne ryzyko jego wystąpienia: zespół wydłużonego odstępu QT, niekontrolowana lub istotna choroba serca (niedawny zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, bradyarytmie) lub zaburzenia elektrolitowe. Należy unikać leków wydłużających odstęp QT oraz silnych inhibitorów CYP3A4. Nie jest zalecany z tamoksyfenem: wzrost QTcF o więcej niż 60 ms wystąpił u 16,1% pacjentów przyjmujących tamoksyfen w porównaniu z 7,3% pacjentów przyjmujących niesteroidowy inhibitor aromatazy.

Neutropenia i hepatotoksyczność

Neutropenia i zwiększona aktywność aminotransferaz mogą wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub odstawienia. Pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać każdą gorączkę. Nie ustalono zaleceń dla pacjentów z AspAT/AlAT stopnia 3. lub wyższego na początku leczenia.

Zmiany dotyczące skóry, płuc i nerek

• Ciężkie reakcje skórne: zgłaszano toksyczną martwicę rozpływną naskórka; należy natychmiast odstawić rybocyklib, jeśli pojawi się postępująca, rozległa wysypka z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis: może być śmiertelna; pacjentów monitoruje się pod kątem niedotlenienia, kaszlu i duszności.
• Kreatynina we krwi: rybocyklib hamuje nerkowe transportery OCT2 i MATE1 i może zwiększać stężenie kreatyniny; należy dokładniej ocenić czynność nerek, aby wykluczyć zaburzenie czynności nerek.
• Krytyczna choroba trzewna: czas do odpowiedzi był dłuższy przy stosowaniu rybocyklibu z niesteroidowym inhibitorem aromatazy niż przy chemioterapii skojarzonej, co należy uwzględnić u tych pacjentów.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić, czy pacjentka nie jest w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję (na przykład podwójną barierową) w trakcie leczenia i przez co najmniej 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak odpowiednich badań; wyniki badań na zwierzętach wskazują na szkodliwe działanie na płód. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego (u szczurów przenikał). Nie karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 21 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych klinicznych; badania na zwierzętach sugerują, że może on zaburzać płodność u mężczyzn.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Tabletki zawierają lecytynę sojową (0,344 mg na tabletkę). Pacjenci z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję nie mogą ich przyjmować.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Rybocyklib może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zachować ostrożność, jeśli czują się zmęczeni, odczuwają zawroty głowy lub mają zawroty głowy pochodzenia błędnikowego.

Tabletki nie wymagają specjalnych warunków dotyczących temperatury. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Blistry zawierają 14 lub 21 tabletek, w opakowaniach pojedynczych po 21 do 189 tabletek i opakowaniach zbiorczych po 63, 126 lub 189; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

2 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności.

Wyłącznie na receptę (Rx); leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej. Rybocyklib przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.