Рибоцикліб

Рибоцикліб — селективний інгібітор циклінзалежних кіназ 4 і 6 зі значеннями IC50 0,01 мкМ для CDK4 і 0,039 мкМ для CDK6 у біохімічних тестах. Ці кінази активуються D-циклінами і запускають сигнальні шляхи, що ведуть до проходження клітинного циклу та проліферації.

Механізм дії

• Контроль клітинного циклу: комплекс цикліну D–CDK4/6 регулює проходження клітинного циклу, фосфорилюючи білок ретинобластоми (pRb).
• Інгібування: у моделях раку молочної залози рибоцикліб знижував фосфорилювання pRb, що зупиняло клітини у фазі G1, зменшувало проліферацію та призводило до сенесцентного фенотипу. Монотерапія спричиняла регресію пухлини in vivo.
• У поєднанні з ендокринною терапією: у ксенотрансплантатах, отриманих від пацієнтів, із позитивними рецепторами естрогену рибоцикліб у поєднанні з летрозолом забезпечував краще пригнічення росту пухлини, ніж кожен із препаратів окремо, а в поєднанні з фулвестрантом — повне пригнічення в мишачій моделі. Рибоцикліб може також чинити імуномодулювальну дію, знижуючи кількість регуляторних Т-клітин.
• Чутливість пухлини: він був ефективнішим у клітинних лініях із позитивними рецепторами естрогену, ніж у рецептор-негативних, а для його активності в доклінічних моделях був потрібен інтактний pRb.
• Інтервал QT: рибоцикліб спричиняє залежне від концентрації збільшення інтервалу QTc, більш виражене при 600 мг, ніж при 400 мг.

Фармакокінетика

• Абсорбція: абсолютна біодоступність 65,8 %; пікові концентрації через 1–4 години. Рівноважний стан досягається приблизно через 8 днів, коефіцієнт накопичення близько 2,5. Прийом їжі з високим вмістом жирів не змінює абсорбцію, тому таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Розподіл: близько 70 % зв’язується з білками плазми незалежно від концентрації; розподіляється порівну між клітинами крові та плазмою. Уявний об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 1 090 л.
• Метаболізм: виводиться переважно шляхом печінкового метаболізму за участю CYP3A4 (окиснення, потім кон’югація). Основною циркулюючою сполукою є незмінений рибоцикліб, і його активність майже повністю зумовлена вихідним препаратом.
• Виведення: ефективний період напіввиведення близько 32 годин, уявний кліренс близько 25,5 л/год при дозі 600 мг при поширеному раку. Після прийому міченої радіоактивним ізотопом дози 69,1 % виявлено в калі та 22,6 % — у сечі; на незмінену речовину припадало 17,3 % дози в калі та 12,1 % у сечі.
• Особливі групи пацієнтів: вік, маса тіла та стать не мають клінічно значущого впливу. У дослідженні одноразової дози експозиція (AUC) зростала у 1,6, 1,9 та 2,7 раза при легкому, помірному та тяжкому порушенні функції нирок відповідно, хоча в пацієнтів із раком молочної залози легке або помірне порушення не мало клінічно значущого ефекту. Експозиція зростала менш ніж у 2 рази при помірному або тяжкому порушенні функції печінки; легке порушення не впливає.

Рибоцикліб завжди застосовують разом з ендокринною терапією.

• Ранній рак молочної залози (ад’ювантна терапія): у комбінації з інгібітором ароматази в пацієнтів із гормонрецептор (HR)-позитивним, HER2-негативним раннім раком молочної залози з високим ризиком рецидиву (критерії відбору наведено в SmPC). У жінок у пре- або перименопаузі, а також у чоловіків інгібітор ароматази слід поєднувати з агоністом рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ).
• Поширений або метастатичний рак молочної залози: жінки з HR-позитивним, HER2-негативним місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози в комбінації з інгібітором ароматази або фулвестрантом як початкова ендокринна терапія або в жінок, які раніше отримували ендокринну терапію. У жінок у пре- або перименопаузі ендокринну терапію слід поєднувати з агоністом ЛГРГ.

• Гіперчутливість до рибоцикліба, арахісу, сої або будь-якої з допоміжних речовин.

У дослідженні раннього раку молочної залози (2 525 пацієнтів) найчастішими реакціями (≥20 %) були нейтропенія, інфекції, нудота, головний біль, втомлюваність, лейкопенія та відхилення печінкових проб від норми; найчастішими реакціями 3-го або 4-го ступеня (≥2 %) були нейтропенія, відхилення печінкових проб і лейкопенія. При поширеному або метастатичному захворюванні (1 065 пацієнтів) найчастішими були нейтропенія, інфекції, нудота, втомлюваність, діарея, лейкопенія, блювання, головний біль, запор, алопеція, кашель, висип, біль у спині, анемія та відхилення печінкових проб. Зниження дози через небажані явища знадобилося у 22,8 % пацієнтів при ранньому та у 39,5 % при поширеному захворюванні, остаточна відміна — у 19,7 % та 8,7 %.

Дуже часті (≥1/10): інфекції, нейтропенія, лейкопенія, головний біль, кашель, нудота, діарея, запор, біль у животі, алопеція, втомлюваність, астенія, гарячка, відхилення печінкових проб. При поширеному або метастатичному захворюванні також анемія, лімфопенія, зниження апетиту, запаморочення, задишка, блювання, стоматит, диспепсія, висип, свербіж, біль у спині та периферичні набряки.

Часті (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопенія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт, гепатотоксичність, біль у ротоглотці, підвищення рівня креатиніну в крові, подовження інтервалу QT на ЕКГ. При ранньому раку молочної залози також анемія, лімфопенія, зниження апетиту, запаморочення, задишка, блювання, стоматит, висип, свербіж і периферичні набряки. При поширеному або метастатичному захворюванні також фебрильна нейтропенія, гіпофосфатемія, вертиго, підвищене сльозотечення, сухість очей, непритомність, дисгевзія, сухість шкіри, еритема, вітиліго та сухість у роті.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): фебрильна нейтропенія (ранній рак молочної залози).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): поліморфна еритема (поширене або метастатичне захворювання).

Частота невідома: токсичний епідермальний некроліз.

Нейтропенія розвинулася у 62,5 % пацієнтів із раннім і у 75,4 % із поширеним захворюванням (зниження кількості нейтрофілів 3-го або 4-го ступеня — у 45,1 % та 62,0 %). Гепатобіліарні явища траплялися частіше, ніж при прийомі плацебо або самого лише інгібітора ароматази, а більшість підвищень трансаміназ 3-го або 4-го ступеня виникла в перші 6 місяців. Подовження інтервалу QT відзначено у 5,3 % (раннє захворювання) та 9,3 % (поширене захворювання) пацієнтів; у дослідженнях при поширеному захворюванні про випадки тахікардії типу «пірует» не повідомлялося.

Рибоцикліб метаболізується переважно за участю CYP3A4. Він є сильним інгібітором CYP3A4 у дозі 600 мг і помірним — у дозі 400 мг.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, лопінавір, ритонавір, нефазодон, нельфінавір, посаконазол, саквінавір, телапревір, телітроміцин, верапаміл, вориконазол): слід уникати; ритонавір підвищував експозицію (AUC) рибоцикліба у 3,2 раза. Слід розглянути альтернативу; якщо уникнути не можна, дозу рибоцикліба знижують (див. Застосування та дозування). Слабкі або помірні інгібітори корекції не потребують, але слід спостерігати за можливими небажаними реакціями.
• Грейпфрут і грейпфрутовий сік: інгібують CYP3A4 і можуть підвищувати експозицію, тому їх слід уникати.
• Сильні індуктори CYP3A4 (фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, звіробій): уникати, оскільки рифампіцин знижував експозицію (AUC) на 89 %. Помірні індуктори, такі як ефавіренз, можуть значно знижувати експозицію, особливо при дозі 400 або 200 мг.
• Субстрати CYP3A4: рибоцикліб підвищував експозицію мідазоламу у 3,8 раза при дозі 400 мг. Слід уникати альфузозину, аміодарону, цизаприду, пімозиду, хінідину, ерготаміну, дигідроерготаміну, кветіапіну, ловастатину, симвастатину, силденафілу, мідазоламу та триазоламу. Для субстратів із вузьким терапевтичним індексом, таких як альфентаніл, циклоспорин, еверолімус, фентаніл, сиролімус і такролімус, може знадобитися зниження дози.
• Препарати, що подовжують інтервал QT (наприклад, аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин, соталол, хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитроміцин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пімозид, ондансетрон внутрішньовенно): уникати.
• Субстрати транспортерів: обережність із субстратами з вузьким терапевтичним індексом, такими як дигоксин, пітавастатин, правастатин, розувастатин і метформін.
• Ендокринні препарати-партнери: взаємодії з летрозолом, анастрозолом і фулвестрантом немає. Експозиція тамоксифену при прийомі з рибоциклібом зростала приблизно вдвічі, і така комбінація не рекомендується. Дослідження з пероральними контрацептивами не проводилися.

Лікування починає лікар, який має досвід застосування протипухлинної терапії. Статус HR і HER2 визначають за допомогою медичного виробу для діагностики in vitro з маркуванням CE або, якщо його немає, іншого валідованого тесту. Таблетки приймають один раз на добу незалежно від прийому їжі приблизно в один і той самий час (бажано вранці) і ковтають цілими: не розжовують, не подрібнюють і не поділяють, а також не приймають, якщо таблетка зламана або тріснула.

Рекомендована доза

• Ранній рак молочної залози: 400 мг (дві таблетки по 200 мг) один раз на добу впродовж 21 дня поспіль, потім перерва 7 днів, циклами по 28 днів, протягом 3 років або до рецидиву чи неприйнятної токсичності.
• Поширений або метастатичний рак молочної залози: 600 мг (три таблетки по 200 мг) один раз на добу за тією самою схемою 21/7, доки пацієнт отримує користь, або до неприйнятної токсичності.
• З інгібітором ароматази: приймають внутрішньо один раз на добу безперервно протягом 28-денного циклу. З фулвестрантом: внутрішньом’язово в дні 1, 15 і 29, потім щомісяця.
• Агоніст ЛГРГ: жінкам у пре- або перименопаузі він потрібен при будь-якій з двох комбінацій; при ранньому раку молочної залози він потрібен і чоловікам, які приймають інгібітор ароматази.

Корекція дози

• Рівні дози: раннє захворювання — 400 мг, потім 200 мг на добу; поширене захворювання — 600 мг, потім 400 мг, потім 200 мг на добу. Нижче 200 мг на добу лікування припиняють.
• Моніторинг: загальний аналіз крові та печінкові проби перед початком, кожні 2 тижні протягом перших 2 циклів, на початку кожного з наступних 4 циклів, далі за показаннями. ЕКГ перед початком (починати лікування лише за QTcF нижче 450 мс), приблизно на 14-й день 1-го циклу, далі за показаннями. Електроліти сироватки (калій, кальцій, фосфор, магній) перед початком і на початку перших 6 циклів; порушення коригують.
• Нейтропенія: корекція не потрібна при 1-му або 2-му ступені. При 3-му ступені перервати лікування до зниження до 2-го ступеня або нижче й відновити в тій самій дозі (на один рівень нижче, якщо 3-й ступінь повторюється); при фебрильній нейтропенії або 4-му ступені перервати й відновити на один рівень нижче.
• Токсична дія на печінку: при підвищенні АСТ/АЛТ 2-го ступеня перервати до повернення до вихідного ступеня й відновити (на один рівень нижче при повторенні; без перерви, якщо 2-й ступінь був уже на початку); при 3-му ступені перервати, потім відновити на один рівень нижче й відмінити при повторенні; відмінити при 4-му ступені або якщо АЛТ/АСТ перевищують верхню межу норми більш ніж у 3 рази при рівні білірубіну вище норми більш ніж у 2 рази за відсутності холестазу.
• Подовження інтервалу QT: при QTcF 481–500 мс перервати до зниження нижче 481 мс, потім відновити в тій самій дозі при ранньому захворюванні або на один рівень нижче при поширеному; при значенні вище 500 мс перервати й відновити на один рівень нижче, а при повторенні відмінити. Відмінити остаточно, якщо QTcF вище 500 мс або зростає більш ніж на 60 мс одночасно з тахікардією типу «пірует», поліморфною шлуночковою тахікардією або ознаками тяжкої аритмії.
• Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт: корекція не потрібна при 1-му ступені; при 2-му ступені перервати до 1-го ступеня або нижче й відновити на один рівень нижче після оцінки співвідношення користі та ризику; при 3-му або 4-му ступені відмінити.
• Інші види токсичності: при 3-му ступені перервати до 1-го ступеня або нижче й відновити (на один рівень нижче при повторенні); при 4-му ступені відмінити.
• За необхідності застосування сильного інгібітора CYP3A4, якого неможливо уникнути: знизити 600 мг до 400 мг, а 400 мг до 200 мг; перервати лікування, якщо пацієнт уже отримує 200 мг. Повернутися до попередньої дози після щонайменше 5 періодів напіввиведення інгібітора.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози понад 65 років не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні; початкова доза 200 мг при тяжкому порушенні (не вивчалося в пацієнтів із раком молочної залози).
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при ранньому раку молочної залози. При поширеному захворюванні — не потрібна при легкому порушенні (клас A за Чайлдом–П’ю); початкова доза 400 мг при помірному або тяжкому порушенні (клас B або C за Чайлдом–П’ю).
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у віці до 18 років не встановлено.

Пропущена доза або блювання після прийому

Не приймати додаткову дозу цього дня. Наступну дозу прийняти в звичайний час.

Подовження інтервалу QT

Рибоцикліб слід уникати в пацієнтів, у яких уже є подовження інтервалу QTc або існує значний ризик його розвитку: синдром подовженого інтервалу QT, неконтрольоване або значуще захворювання серця (нещодавній інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, нестабільна стенокардія, брадиаритмії) або порушення електролітного балансу. Слід уникати препаратів, що подовжують інтервал QT, і сильних інгібіторів CYP3A4. З тамоксифеном він не рекомендується: збільшення QTcF більш ніж на 60 мс відзначено у 16,1 % пацієнтів, які приймали тамоксифен, проти 7,3 % тих, хто приймав нестероїдний інгібітор ароматази.

Нейтропенія та токсична дія на печінку

Нейтропенія та підвищення трансаміназ можуть потребувати перерви, зниження дози або відміни. Пацієнтам слід негайно повідомляти про будь-яку гарячку. Рекомендації для пацієнтів із вихідним підвищенням АСТ/АЛТ 3-го ступеня або вище не встановлено.

Зміни з боку шкіри, легень і нирок

• Тяжкі шкірні реакції: повідомлялося про токсичний епідермальний некроліз; негайно відмінити рибоцикліб при появі прогресуючого поширеного висипу з пухирями або ураженнями слизових оболонок.
• Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт: може бути смертельним; за пацієнтами спостерігають щодо гіпоксії, кашлю та задишки.
• Креатинін крові: рибоцикліб інгібує ниркові транспортери OCT2 і MATE1 і може підвищувати рівень креатиніну; для виключення порушення функції нирок функцію нирок оцінюють додатково.
• Критичне вісцеральне ураження: час до відповіді був більшим при застосуванні рибоцикліба з нестероїдним інгібітором ароматази, ніж при комбінованій хіміотерапії, що слід ураховувати в таких пацієнтів.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: перед початком лікування перевірити, чи немає вагітності. Жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом слід застосовувати ефективну контрацепцію (наприклад, подвійний бар’єрний метод) під час лікування та щонайменше 21 день після останньої дози.
• Вагітність: адекватних досліджень немає; дані на тваринах вказують на шкоду для плода. Не рекомендується при вагітності та жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом, які не використовують контрацепцію.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає він у грудне молоко (у щурів проникав). Не годувати груддю під час лікування та щонайменше 21 день після останньої дози.
• Фертильність: клінічних даних немає; дослідження на тваринах дають змогу припустити, що він може погіршувати чоловічу фертильність.

Допоміжні речовини з відомою дією

Таблетки містять соєвий лецитин (0,344 мг на таблетку). Пацієнтам із гіперчутливістю до арахісу або сої їх приймати не можна.

Вплив на керування транспортними засобами

Рибоцикліб може мати незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам слід бути обережними, якщо вони відчувають втому, запаморочення або мають вертиго.

Таблетки не потребують особливих температурних умов. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Блістери містять 14 або 21 таблетку, в індивідуальних упаковках від 21 до 189 таблеток і багатоелементних упаковках по 63, 126 або 189; не всі розміри упаковок можуть надходити в продаж.

2 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Лише за рецептом (Rx); лікування починає лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Рибоцикліб приймають удома, тому його постачають пацієнтові або клініці, що його лікує, за рецептом.