Ribociclib

Le ribociclib est un inhibiteur sélectif des kinases dépendantes des cyclines 4 et 6, avec des valeurs de CI50 de 0,01 µM pour CDK4 et de 0,039 µM pour CDK6 dans des essais biochimiques. Ces kinases sont activées par les cyclines D et pilotent les voies de signalisation qui conduisent à la progression du cycle cellulaire et à la prolifération.

Mécanisme d’action

• Contrôle du cycle cellulaire : le complexe cycline D-CDK4/6 régule la progression dans le cycle cellulaire en phosphorylant la protéine du rétinoblastome (pRb).
• Inhibition : dans des modèles de cancer du sein, le ribociclib a diminué la phosphorylation de pRb, ce qui a bloqué les cellules en phase G1, réduit la prolifération et produit un phénotype sénescent. Le traitement en monothérapie a provoqué une régression tumorale in vivo.
• Avec un traitement endocrinien : dans des xénogreffes dérivées de patients et positives pour les récepteurs aux œstrogènes, le ribociclib associé au létrozole a donné une inhibition de la croissance tumorale supérieure à celle de chacun seul, et associé au fulvestrant il a donné une inhibition complète dans un modèle murin. Le ribociclib peut également avoir des effets immunomodulateurs, en diminuant les lymphocytes T régulateurs.
• Sensibilité tumorale : il a été plus efficace dans les lignées cellulaires positives pour les récepteurs aux œstrogènes que dans les lignées négatives pour ces récepteurs, et la présence d’un pRb intact était nécessaire à son activité dans les modèles précliniques.
• Intervalle QT : le ribociclib entraîne des augmentations de l’intervalle QTc dépendantes de la concentration, plus importantes à 600 mg qu’à 400 mg.

Pharmacocinétique

• Absorption : biodisponibilité absolue de 65,8 % ; concentrations maximales après 1 à 4 heures. L’état d’équilibre est atteint après environ 8 jours, avec un rapport d’accumulation d’environ 2,5. Un repas riche en graisses ne modifie pas l’absorption, de sorte que les comprimés peuvent être pris au cours ou en dehors des repas.
• Distribution : environ 70 % liés aux protéines plasmatiques, indépendamment de la concentration ; répartition égale entre les cellules sanguines et le plasma. Le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre est d’environ 1 090 l.
• Métabolisme : éliminé principalement par métabolisme hépatique via le CYP3A4 (oxydation, puis conjugaison). Le ribociclib inchangé est le principal composé circulant, et son activité provient presque entièrement de la molécule mère.
• Élimination : demi-vie effective d’environ 32 heures et clairance apparente d’environ 25,5 l/h à 600 mg dans le cancer avancé. Après une dose radiomarquée, 69,1 % ont été retrouvés dans les fèces et 22,6 % dans les urines ; le médicament inchangé représentait 17,3 % de la dose dans les fèces et 12,1 % dans les urines.
• Populations particulières : l’âge, le poids corporel et le sexe n’ont pas d’effet cliniquement pertinent. Dans une étude à dose unique, l’exposition (ASC) a augmenté de 1,6 fois, 1,9 fois et 2,7 fois en cas d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère, bien que chez les patients atteints d’un cancer du sein l’insuffisance légère ou modérée n’ait eu aucun effet cliniquement significatif. L’exposition a augmenté de moins de 2 fois en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère ; l’insuffisance légère n’a aucun effet.

Le ribociclib est toujours utilisé avec un traitement endocrinien.

• Cancer du sein précoce (traitement adjuvant) : en association à un inhibiteur de l’aromatase, chez les patients atteints d’un cancer du sein précoce positif aux récepteurs hormonaux (RH) et HER2 négatif, à haut risque de récidive (les critères de sélection figurent dans le RCP). Chez les femmes pré- ou périménopausées, ou chez les hommes, l’inhibiteur de l’aromatase doit être associé à un agoniste de l’hormone de libération de l’hormone lutéinisante (LHRH).
• Cancer du sein avancé ou métastatique : femmes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique RH positif et HER2 négatif, en association à un inhibiteur de l’aromatase ou au fulvestrant comme traitement initial à base endocrinienne, ou chez les femmes ayant reçu un traitement endocrinien antérieur. Chez les femmes pré- ou périménopausées, le traitement endocrinien doit être associé à un agoniste de la LHRH.

• Hypersensibilité au ribociclib, à l’arachide, au soja ou à l’un des excipients.

Dans l’étude sur le cancer du sein précoce (2 525 patients), les réactions les plus fréquentes (≥20 %) étaient la neutropénie, les infections, les nausées, les céphalées, la fatigue, la leucopénie et des tests de la fonction hépatique anormaux ; les réactions de grade 3 ou 4 les plus fréquentes (≥2 %) étaient la neutropénie, des tests de la fonction hépatique anormaux et la leucopénie. Dans la maladie avancée ou métastatique (1 065 patients), les plus fréquentes étaient la neutropénie, les infections, les nausées, la fatigue, la diarrhée, la leucopénie, les vomissements, les céphalées, la constipation, l’alopécie, la toux, l’éruption cutanée, les douleurs dorsales, l’anémie et des tests de la fonction hépatique anormaux. Des réductions de dose pour événements indésirables sont survenues chez 22,8 % des patients dans la maladie précoce et 39,5 % dans la maladie avancée, et des arrêts définitifs chez 19,7 % et 8,7 %.

Très fréquents (≥1/10) : infections, neutropénie, leucopénie, céphalées, toux, nausées, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, alopécie, fatigue, asthénie, pyrexie, tests de la fonction hépatique anormaux. Dans la maladie avancée ou métastatique également anémie, lymphopénie, diminution de l’appétit, sensations vertigineuses, dyspnée, vomissements, stomatite, dyspepsie, éruption cutanée, prurit, douleurs dorsales et œdème périphérique.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : thrombopénie, hypocalcémie, hypokaliémie, pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumopathie inflammatoire, hépatotoxicité, douleur oropharyngée, augmentation de la créatinine sanguine, allongement de l’intervalle QT à l’ECG. Dans le cancer du sein précoce également anémie, lymphopénie, diminution de l’appétit, sensations vertigineuses, dyspnée, vomissements, stomatite, éruption cutanée, prurit et œdème périphérique. Dans la maladie avancée ou métastatique également neutropénie fébrile, hypophosphatémie, vertige, larmoiement accru, sécheresse oculaire, syncope, dysgueusie, sécheresse cutanée, érythème, vitiligo et sécheresse buccale.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : neutropénie fébrile (cancer du sein précoce).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : érythème polymorphe (maladie avancée ou métastatique).

Fréquence indéterminée : nécrolyse épidermique toxique.

La neutropénie est survenue chez 62,5 % des patients atteints de la maladie précoce et 75,4 % de ceux atteints de la maladie avancée (diminutions des neutrophiles de grade 3 ou 4 chez 45,1 % et 62,0 %). Les événements hépatobiliaires étaient plus fréquents qu’avec le placebo ou l’inhibiteur de l’aromatase seul, et la plupart des élévations des transaminases de grade 3 ou 4 sont survenues au cours des 6 premiers mois. Des événements d’allongement du QT sont survenus chez 5,3 % (maladie précoce) et 9,3 % (maladie avancée) des patients ; aucune torsade de pointes n’a été rapportée dans les études sur la maladie avancée.

Le ribociclib est métabolisé principalement par le CYP3A4. C’est un inhibiteur puissant du CYP3A4 à 600 mg et un inhibiteur modéré à 400 mg.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir, ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine, vérapamil, voriconazole) : doivent être évités ; le ritonavir a augmenté l’exposition (ASC) au ribociclib de 3,2 fois. Envisager une alternative ; si c’est inévitable, réduire la dose de ribociclib (voir Administration et posologie). Les inhibiteurs faibles ou modérés ne nécessitent pas d’ajustement, mais il faut surveiller la survenue d’effets indésirables.
• Pamplemousse et jus de pamplemousse : inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter l’exposition ; ils doivent donc être évités.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis) : à éviter, car la rifampicine a diminué l’exposition (ASC) de 89 %. Les inducteurs modérés tels que l’éfavirenz peuvent diminuer considérablement l’exposition, en particulier à 400 ou 200 mg.
• Substrats du CYP3A4 : le ribociclib a augmenté l’exposition au midazolam de 3,8 fois à 400 mg. Éviter l’alfuzosine, l’amiodarone, le cisapride, le pimozide, la quinidine, l’ergotamine, la dihydroergotamine, la quétiapine, la lovastatine, la simvastatine, le sildénafil, le midazolam et le triazolam. Pour les substrats à marge thérapeutique étroite tels que l’alfentanil, la ciclosporine, l’évérolimus, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus, la dose peut devoir être réduite.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT (par exemple amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol, chloroquine, halofantrine, clarithromycine, ciprofloxacine, lévofloxacine, azithromycine, halopéridol, méthadone, moxifloxacine, bépridil, pimozide, ondansétron par voie intraveineuse) : à éviter.
• Substrats de transporteurs : prudence avec les substrats à marge thérapeutique étroite tels que la digoxine, la pitavastatine, la pravastatine, la rosuvastatine et la metformine.
• Partenaires endocriniens : pas d’interaction avec le létrozole, l’anastrozole ou le fulvestrant. L’exposition au tamoxifène a environ doublé avec le ribociclib, et l’association n’est pas recommandée. Aucune étude n’a été réalisée avec des contraceptifs oraux.

Le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Le statut RH et HER2 est évalué à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro marqué CE ou, à défaut, d’un autre test validé. Les comprimés se prennent une fois par jour, au cours ou en dehors des repas, à peu près à la même heure chaque jour (de préférence le matin), et s’avalent entiers : ni mâchés, ni écrasés, ni coupés, et pas s’ils sont cassés ou fissurés.

Dose recommandée

• Cancer du sein précoce : 400 mg (deux comprimés de 200 mg) une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, puis 7 jours d’arrêt, par cycles de 28 jours, pendant 3 ans ou jusqu’à la récidive ou une toxicité inacceptable.
• Cancer du sein avancé ou métastatique : 600 mg (trois comprimés de 200 mg) une fois par jour selon le même schéma 21/7, tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à une toxicité inacceptable.
• Avec un inhibiteur de l’aromatase : pris par voie orale une fois par jour, en continu pendant le cycle de 28 jours. Avec le fulvestrant : par voie intramusculaire aux jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois.
• Agoniste de la LHRH : les femmes pré- ou périménopausées en ont besoin avec l’une ou l’autre association ; dans le cancer du sein précoce, les hommes prenant un inhibiteur de l’aromatase en ont également besoin.

Ajustements de dose

• Niveaux de dose : maladie précoce 400 mg, puis 200 mg par jour ; maladie avancée 600 mg, puis 400 mg, puis 200 mg par jour. En dessous de 200 mg par jour, le traitement est arrêté.
• Surveillance : numération sanguine et tests hépatiques avant le début, toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis selon les indications. ECG avant le début (ne commencer que si le QTcF est inférieur à 450 ms), vers le jour 14 du cycle 1, puis selon les indications. Électrolytes sériques (potassium, calcium, phosphore, magnésium) avant le début et au début des 6 premiers cycles ; les anomalies sont corrigées.
• Neutropénie : aucun ajustement pour le grade 1 ou 2. Pour le grade 3, interrompre jusqu’au grade 2 ou inférieur et reprendre à la même dose (un niveau en dessous si le grade 3 réapparaît) ; pour la neutropénie fébrile ou le grade 4, interrompre et reprendre un niveau en dessous.
• Toxicité hépatique : pour une élévation des ASAT/ALAT de grade 2, interrompre jusqu’au retour au grade initial et reprendre (un niveau en dessous en cas de récidive ; pas d’interruption si le grade 2 était présent à l’initiation) ; pour le grade 3, interrompre puis reprendre un niveau en dessous, et arrêter en cas de récidive ; arrêter au grade 4, ou si les ALAT/ASAT dépassent 3 fois la limite supérieure de la normale avec une bilirubine supérieure à 2 fois, en l’absence de cholestase.
• Allongement du QT : pour un QTcF de 481–500 ms, interrompre jusqu’à ce qu’il soit inférieur à 481 ms, puis reprendre à la même dose dans la maladie précoce ou un niveau en dessous dans la maladie avancée ; au-delà de 500 ms, interrompre et reprendre un niveau en dessous, et arrêter en cas de récidive. Arrêter définitivement si le QTcF est supérieur à 500 ms, ou augmente de plus de 60 ms, en même temps que des torsades de pointes, une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes d’arythmie grave.
• Pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumopathie inflammatoire : aucun ajustement pour le grade 1 ; pour le grade 2, interrompre jusqu’au grade 1 ou inférieur et reprendre un niveau en dessous après une évaluation du rapport bénéfice-risque ; arrêter aux grades 3 ou 4.
• Autres toxicités : pour le grade 3, interrompre jusqu’au grade 1 ou inférieur et reprendre (un niveau en dessous en cas de récidive) ; arrêter au grade 4.
• Avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 impossible à éviter : réduire 600 mg à 400 mg et 400 mg à 200 mg ; interrompre le traitement si le patient est déjà à 200 mg. Revenir à la dose précédente après au moins 5 demi-vies de l’inhibiteur.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de dose au-delà de 65 ans.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; une dose initiale de 200 mg en cas d’insuffisance sévère (non étudiée chez les patients atteints d’un cancer du sein).
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement dans le cancer du sein précoce. Dans la maladie avancée, aucun en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ; une dose initiale de 400 mg en cas d’insuffisance modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C).
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée ou vomie

Ne pas prendre de dose supplémentaire ce jour-là. Prendre la dose suivante à l’heure habituelle.

Allongement de l’intervalle QT

Le ribociclib doit être évité chez les patients qui présentent déjà, ou qui ont un risque important de présenter, un allongement du QTc : syndrome du QT long, cardiopathie non contrôlée ou significative (infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive, angor instable, bradyarythmies) ou anomalies électrolytiques. Les médicaments qui allongent l’intervalle QT et les inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être évités. Il n’est pas recommandé avec le tamoxifène : une augmentation du QTcF de plus de 60 ms est survenue chez 16,1 % des patients prenant du tamoxifène contre 7,3 % de ceux prenant un inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase.

Neutropénie et toxicité hépatique

La neutropénie et l’élévation des transaminases peuvent nécessiter une interruption, une réduction de dose ou un arrêt. Les patients doivent signaler sans délai toute fièvre. Des recommandations pour les patients présentant des ASAT/ALAT de grade 3 ou supérieur à l’initiation n’ont pas été établies.

Atteintes cutanées, pulmonaires et rénales

• Réactions cutanées sévères : une nécrolyse épidermique toxique a été rapportée ; arrêter immédiatement le ribociclib en cas d’éruption étendue et progressive avec bulles ou lésions muqueuses.
• Pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumopathie inflammatoire : peut être fatale ; les patients sont surveillés pour détecter une hypoxie, une toux et une dyspnée.
• Créatinine sanguine : le ribociclib inhibe les transporteurs rénaux OCT2 et MATE1 et peut augmenter la créatinine ; évaluer plus avant la fonction rénale pour exclure une insuffisance rénale.
• Atteinte viscérale critique : le délai de réponse était plus long avec le ribociclib associé à un inhibiteur non stéroïdien de l’aromatase qu’avec une chimiothérapie en association, ce dont il faut tenir compte chez ces patients.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : vérifier l’état de grossesse avant le début du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace (par exemple une double barrière) pendant le traitement et pendant au moins 21 jours après la dernière dose.
• Grossesse : pas d’études adéquates ; les données chez l’animal indiquent un risque pour le fœtus. Non recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : on ne sait pas s’il passe dans le lait maternel (c’est le cas chez le rat). Ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 21 jours après la dernière dose.
• Fertilité : pas de données cliniques ; les études chez l’animal suggèrent qu’il pourrait altérer la fertilité masculine.

Excipients à effet notoire

Les comprimés contiennent de la lécithine de soja (0,344 mg par comprimé). Les patients hypersensibles à l’arachide ou au soja ne doivent pas les prendre.

Effet sur la conduite

Le ribociclib peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être prudents s’ils se sentent fatigués, étourdis ou ont des vertiges.

Les comprimés ne nécessitent aucune condition particulière de température. Les conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Les plaquettes contiennent 14 ou 21 comprimés, en boîtes unitaires de 21 à 189 comprimés et en conditionnements multiples de 63, 126 ou 189 ; toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

2 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Sur ordonnance uniquement (Rx) ; le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux. Le ribociclib se prend à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.