Рибоциклиб

Рибоциклиб — селективный ингибитор циклинзависимых киназ 4 и 6 со значениями IC50 0,01 мкМ для CDK4 и 0,039 мкМ для CDK6 в биохимических тестах. Эти киназы активируются D-циклинами и запускают сигнальные пути, ведущие к прохождению клеточного цикла и пролиферации.

Механизм действия

• Контроль клеточного цикла: комплекс циклин D–CDK4/6 регулирует прохождение клеточного цикла, фосфорилируя белок ретинобластомы (pRb).
• Ингибирование: в моделях рака молочной железы рибоциклиб снижал фосфорилирование pRb, что останавливало клетки в фазе G1, уменьшало пролиферацию и приводило к сенесцентному фенотипу. Монотерапия вызывала регрессию опухоли in vivo.
• В сочетании с эндокринной терапией: в ксенотрансплантатах, полученных от пациентов, с положительными рецепторами эстрогена рибоциклиб в сочетании с летрозолом обеспечивал более выраженное подавление роста опухоли, чем каждый из препаратов по отдельности, а в сочетании с фулвестрантом — полное подавление в мышиной модели. Рибоциклиб может также оказывать иммуномодулирующее действие, снижая количество регуляторных Т-клеток.
• Чувствительность опухоли: он был эффективнее в клеточных линиях с положительными рецепторами эстрогена, чем в рецептор-отрицательных, а для его активности в доклинических моделях требовался интактный pRb.
• Интервал QT: рибоциклиб вызывает зависящее от концентрации увеличение интервала QTc, более выраженное при 600 мг, чем при 400 мг.

Фармакокинетика

• Абсорбция: абсолютная биодоступность 65,8 %; пиковые концентрации через 1–4 часа. Равновесное состояние достигается примерно через 8 дней, коэффициент накопления около 2,5. Приём пищи с высоким содержанием жиров не изменяет абсорбцию, поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.
• Распределение: около 70 % связывается с белками плазмы независимо от концентрации; распределяется поровну между клетками крови и плазмой. Кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составляет около 1 090 л.
• Метаболизм: выводится главным образом путём печёночного метаболизма с участием CYP3A4 (окисление, затем конъюгация). Основным циркулирующим соединением является неизменённый рибоциклиб, и его активность почти полностью обусловлена исходным препаратом.
• Выведение: эффективный период полувыведения около 32 часов, кажущийся клиренс около 25,5 л/ч при дозе 600 мг при распространённом раке. После приёма меченой радиоактивным изотопом дозы 69,1 % обнаружено в кале и 22,6 % — в моче; на неизменённое вещество приходилось 17,3 % дозы в кале и 12,1 % в моче.
• Особые группы пациентов: возраст, масса тела и пол не оказывают клинически значимого влияния. В исследовании однократной дозы экспозиция (AUC) возрастала в 1,6, 1,9 и 2,7 раза при лёгком, умеренном и тяжёлом нарушении функции почек соответственно, хотя у пациентов с раком молочной железы лёгкое или умеренное нарушение не оказывало клинически значимого эффекта. Экспозиция возрастала менее чем в 2 раза при умеренном или тяжёлом нарушении функции печени; лёгкое нарушение не влияет.

Рибоциклиб всегда применяется вместе с эндокринной терапией.

• Ранний рак молочной железы (адъювантная терапия): в комбинации с ингибитором ароматазы у пациентов с гормонрецептор (HR)-положительным, HER2-отрицательным ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива (критерии отбора указаны в SmPC). У женщин в пре- или перименопаузе, а также у мужчин ингибитор ароматазы следует комбинировать с агонистом рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ).
• Распространённый или метастатический рак молочной железы: женщины с HR-положительным, HER2-отрицательным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом в качестве начальной эндокринной терапии либо у женщин, ранее получавших эндокринную терапию. У женщин в пре- или перименопаузе эндокринную терапию следует комбинировать с агонистом ЛГРГ.

• Гиперчувствительность к рибоциклибу, арахису, сое или любому из вспомогательных веществ.

В исследовании раннего рака молочной железы (2 525 пациентов) наиболее частыми реакциями (≥20 %) были нейтропения, инфекции, тошнота, головная боль, утомляемость, лейкопения и отклонения печёночных проб от нормы; наиболее частыми реакциями 3-й или 4-й степени (≥2 %) были нейтропения, отклонения печёночных проб и лейкопения. При распространённом или метастатическом заболевании (1 065 пациентов) наиболее частыми были нейтропения, инфекции, тошнота, утомляемость, диарея, лейкопения, рвота, головная боль, запор, алопеция, кашель, сыпь, боль в спине, анемия и отклонения печёночных проб. Снижение дозы из-за нежелательных явлений потребовалось у 22,8 % пациентов при раннем и у 39,5 % при распространённом заболевании, окончательная отмена — у 19,7 % и 8,7 %.

Очень частые (≥1/10): инфекции, нейтропения, лейкопения, головная боль, кашель, тошнота, диарея, запор, боль в животе, алопеция, утомляемость, астения, лихорадка, отклонения печёночных проб. При распространённом или метастатическом заболевании также анемия, лимфопения, снижение аппетита, головокружение, одышка, рвота, стоматит, диспепсия, сыпь, зуд, боль в спине и периферические отёки.

Частые (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопения, гипокальциемия, гипокалиемия, интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, гепатотоксичность, боль в ротоглотке, повышение уровня креатинина в крови, удлинение интервала QT на ЭКГ. При раннем раке молочной железы также анемия, лимфопения, снижение аппетита, головокружение, одышка, рвота, стоматит, сыпь, зуд и периферические отёки. При распространённом или метастатическом заболевании также фебрильная нейтропения, гипофосфатемия, вертиго, повышенное слезотечение, сухость глаз, обморок, дисгевзия, сухость кожи, эритема, витилиго и сухость во рту.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): фебрильная нейтропения (ранний рак молочной железы).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): многоформная эритема (распространённое или метастатическое заболевание).

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз.

Нейтропения развилась у 62,5 % пациентов с ранним и у 75,4 % с распространённым заболеванием (снижение числа нейтрофилов 3-й или 4-й степени — у 45,1 % и 62,0 %). Гепатобилиарные явления встречались чаще, чем при приёме плацебо или одного ингибитора ароматазы, а большинство повышений трансаминаз 3-й или 4-й степени возникло в первые 6 месяцев. Удлинение интервала QT отмечено у 5,3 % (раннее заболевание) и 9,3 % (распространённое заболевание) пациентов; в исследованиях при распространённом заболевании о случаях тахикардии типа «пируэт» не сообщалось.

Рибоциклиб метаболизируется главным образом с участием CYP3A4. Он является сильным ингибитором CYP3A4 в дозе 600 мг и умеренным — в дозе 400 мг.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, посаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил, вориконазол): следует избегать; ритонавир повышал экспозицию (AUC) рибоциклиба в 3,2 раза. Нужно рассмотреть альтернативу; если избежать нельзя, дозу рибоциклиба снижают (см. Применение и дозировка). Слабые или умеренные ингибиторы коррекции не требуют, но следует наблюдать за возможными нежелательными реакциями.
• Грейпфрут и грейпфрутовый сок: ингибируют CYP3A4 и могут повышать экспозицию, поэтому их следует избегать.
• Сильные индукторы CYP3A4 (фенитоин, рифампицин, карбамазепин, зверобой): избегать, так как рифампицин снижал экспозицию (AUC) на 89 %. Умеренные индукторы, такие как эфавиренз, могут значительно снижать экспозицию, особенно при дозе 400 или 200 мг.
• Субстраты CYP3A4: рибоциклиб повышал экспозицию мидазолама в 3,8 раза в дозе 400 мг. Следует избегать альфузозина, амиодарона, цизаприда, пимозида, хинидина, эрготамина, дигидроэрготамина, кветиапина, ловастатина, симвастатина, силденафила, мидазолама и триазолама. Для субстратов с узким терапевтическим индексом, таких как альфентанил, циклоспорин, эверолимус, фентанил, сиролимус и такролимус, может потребоваться снижение дозы.
• Препараты, удлиняющие интервал QT (например, амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин, соталол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид, ондансетрон внутривенно): избегать.
• Субстраты транспортёров: осторожность с субстратами с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин, питавастатин, правастатин, розувастатин и метформин.
• Эндокринные препараты-партнёры: взаимодействия с летрозолом, анастрозолом и фулвестрантом нет. Экспозиция тамоксифена при приёме с рибоциклибом возрастала примерно вдвое, и такая комбинация не рекомендуется. Исследования с пероральными контрацептивами не проводились.

Лечение начинает врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Статус HR и HER2 определяют с помощью медицинского изделия для диагностики in vitro с маркировкой CE или, если оно недоступно, другого валидированного теста. Таблетки принимают один раз в сутки независимо от приёма пищи примерно в одно и то же время (предпочтительно утром) и проглатывают целиком: не разжёвывают, не измельчают и не делят, а также не принимают, если таблетка сломана или треснула.

Рекомендуемая доза

• Ранний рак молочной железы: 400 мг (две таблетки по 200 мг) один раз в сутки в течение 21 дня подряд, затем перерыв 7 дней, циклами по 28 дней, в течение 3 лет либо до рецидива или неприемлемой токсичности.
• Распространённый или метастатический рак молочной железы: 600 мг (три таблетки по 200 мг) один раз в сутки по той же схеме 21/7, пока пациент получает пользу, либо до неприемлемой токсичности.
• С ингибитором ароматазы: принимается внутрь один раз в сутки непрерывно в течение 28-дневного цикла. С фулвестрантом: внутримышечно в дни 1, 15 и 29, затем ежемесячно.
• Агонист ЛГРГ: женщинам в пре- или перименопаузе он нужен при любой из двух комбинаций; при раннем раке молочной железы он нужен и мужчинам, принимающим ингибитор ароматазы.

Коррекция дозы

• Уровни дозы: раннее заболевание — 400 мг, затем 200 мг в сутки; распространённое заболевание — 600 мг, затем 400 мг, затем 200 мг в сутки. Ниже 200 мг в сутки лечение прекращают.
• Мониторинг: общий анализ крови и печёночные пробы перед началом, каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из следующих 4 циклов, затем по показаниям. ЭКГ перед началом (начинать лечение только при QTcF ниже 450 мс), примерно на 14-й день 1-го цикла, затем по показаниям. Электролиты сыворотки (калий, кальций, фосфор, магний) перед началом и в начале первых 6 циклов; нарушения корректируют.
• Нейтропения: коррекция не нужна при 1-й или 2-й степени. При 3-й степени прервать лечение до снижения до 2-й степени или ниже и возобновить в той же дозе (на один уровень ниже, если 3-я степень повторится); при фебрильной нейтропении или 4-й степени прервать и возобновить на один уровень ниже.
• Токсическое действие на печень: при повышении АСТ/АЛТ 2-й степени прервать до возвращения к исходной степени и возобновить (на один уровень ниже при повторении; без перерыва, если 2-я степень была уже исходно); при 3-й степени прервать, затем возобновить на один уровень ниже и отменить при повторении; отменить при 4-й степени либо если АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 3 раза при уровне билирубина выше нормы более чем в 2 раза в отсутствие холестаза.
• Удлинение интервала QT: при QTcF 481–500 мс прервать до снижения ниже 481 мс, затем возобновить в той же дозе при раннем заболевании или на один уровень ниже при распространённом; при значении выше 500 мс прервать и возобновить на один уровень ниже, а при повторении отменить. Отменить окончательно, если QTcF выше 500 мс или возрастает более чем на 60 мс одновременно с тахикардией типа «пируэт», полиморфной желудочковой тахикардией или признаками тяжёлой аритмии.
• Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит: коррекция не нужна при 1-й степени; при 2-й степени прервать до 1-й степени или ниже и возобновить на один уровень ниже после оценки соотношения пользы и риска; при 3-й или 4-й степени отменить.
• Другие виды токсичности: при 3-й степени прервать до 1-й степени или ниже и возобновить (на один уровень ниже при повторении); при 4-й степени отменить.
• При необходимости применения сильного ингибитора CYP3A4, которого нельзя избежать: снизить 600 мг до 400 мг, а 400 мг до 200 мг; прервать лечение, если пациент уже получает 200 мг. Вернуться к прежней дозе после не менее 5 периодов полувыведения ингибитора.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы старше 65 лет не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; начальная доза 200 мг при тяжёлом нарушении (не изучалось у пациентов с раком молочной железы).
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при раннем раке молочной железы. При распространённом заболевании — не требуется при лёгком нарушении (класс A по Чайлду–Пью); начальная доза 400 мг при умеренном или тяжёлом нарушении (класс B или C по Чайлду–Пью).
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Не принимать дополнительную дозу в этот день. Следующую дозу принять в обычное время.

Удлинение интервала QT

Рибоциклиб следует избегать у пациентов, у которых уже есть удлинение интервала QTc или имеется значительный риск его развития: синдром удлинённого интервала QT, неконтролируемое или значимое заболевание сердца (недавний инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, брадиаритмии) или нарушения электролитного баланса. Следует избегать препаратов, удлиняющих интервал QT, и сильных ингибиторов CYP3A4. С тамоксифеном он не рекомендуется: увеличение QTcF более чем на 60 мс отмечено у 16,1 % пациентов, принимавших тамоксифен, против 7,3 % принимавших нестероидный ингибитор ароматазы.

Нейтропения и токсическое действие на печень

Нейтропения и повышение трансаминаз могут потребовать перерыва, снижения дозы или отмены. Пациентам следует незамедлительно сообщать о любой лихорадке. Рекомендации для пациентов с исходным повышением АСТ/АЛТ 3-й степени или выше не установлены.

Изменения со стороны кожи, лёгких и почек

• Тяжёлые кожные реакции: сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе; немедленно отменить рибоциклиб при появлении прогрессирующей распространённой сыпи с пузырями или поражениями слизистых оболочек.
• Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит: может быть смертельным; за пациентами наблюдают на предмет гипоксии, кашля и одышки.
• Креатинин крови: рибоциклиб ингибирует почечные транспортёры OCT2 и MATE1 и может повышать уровень креатинина; для исключения нарушения функции почек функцию почек оценивают дополнительно.
• Критическое висцеральное поражение: время до ответа было больше при применении рибоциклиба с нестероидным ингибитором ароматазы, чем при комбинированной химиотерапии, что следует учитывать у таких пациентов.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: перед началом лечения проверить, нет ли беременности. Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует применять эффективную контрацепцию (например, двойной барьерный метод) во время лечения и не менее 21 дня после последней дозы.
• Беременность: адекватных исследований нет; данные на животных указывают на вред для плода. Не рекомендуется при беременности и женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующим контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли он в грудное молоко (у крыс проникал). Не кормить грудью во время лечения и не менее 21 дня после последней дозы.
• Фертильность: клинических данных нет; исследования на животных позволяют предположить, что он может ухудшать мужскую фертильность.

Вспомогательные вещества с известным действием

Таблетки содержат соевый лецитин (0,344 мг на таблетку). Пациентам с гиперчувствительностью к арахису или сое их принимать нельзя.

Влияние на управление транспортными средствами

Рибоциклиб может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность, если они чувствуют усталость, у них возникают головокружение или вертиго.

Таблетки не требуют особых температурных условий. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Блистеры содержат 14 или 21 таблетку, в индивидуальных упаковках от 21 до 189 таблеток и многоэлементных упаковках по 63, 126 или 189; не все размеры упаковок могут поступать в продажу.

2 года. Не использовать после истечения срока годности.

Только по рецепту (Rx); лечение начинает врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Рибоциклиб принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.