Ribociclib

Ribociclib è un inibitore selettivo delle chinasi ciclina-dipendenti 4 e 6, con valori di IC50 di 0,01 µM per CDK4 e 0,039 µM per CDK6 in saggi biochimici. Queste chinasi sono attivate dalle cicline D e guidano le vie di segnalazione che portano alla progressione del ciclo cellulare e alla proliferazione.

Meccanismo d’azione

• Controllo del ciclo cellulare: il complesso ciclina D-CDK4/6 regola la progressione del ciclo cellulare fosforilando la proteina del retinoblastoma (pRb).
• Inibizione: in modelli di carcinoma mammario, ribociclib ha diminuito la fosforilazione di pRb, arrestando le cellule nella fase G1, riducendo la proliferazione e producendo un fenotipo senescente. Il trattamento con il singolo agente ha causato regressione tumorale in vivo.
• Con la terapia endocrina: in xenotrapianti derivati da pazienti positivi ai recettori degli estrogeni, ribociclib con letrozolo ha dato un’inibizione della crescita tumorale superiore a quella di ciascuno dei due da solo, e con fulvestrant ha dato un’inibizione completa in un modello murino. Ribociclib può anche avere effetti immunomodulatori, riducendo i linfociti T regolatori.
• Sensibilità tumorale: è risultato più efficace nelle linee cellulari positive ai recettori degli estrogeni che in quelle negative, e la presenza di pRb intatta era necessaria per la sua attività nei modelli preclinici.
• Intervallo QT: ribociclib causa aumenti dell’intervallo QTc dipendenti dalla concentrazione, maggiori a 600 mg che a 400 mg.

Farmacocinetica

• Assorbimento: biodisponibilità assoluta del 65,8%; concentrazioni di picco dopo 1–4 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 8 giorni, con un rapporto di accumulo di circa 2,5. Un pasto ricco di grassi non modifica l’assorbimento, quindi le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
• Distribuzione: circa il 70% legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione; distribuito equamente tra cellule del sangue e plasma. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario è di circa 1.090 l.
• Metabolismo: eliminato principalmente mediante metabolismo epatico tramite CYP3A4 (ossidazione, poi coniugazione). Ribociclib immodificato è il principale composto circolante e la sua attività deriva quasi interamente dal farmaco originale.
• Eliminazione: emivita effettiva di circa 32 ore e clearance apparente di circa 25,5 l/h a 600 mg nel tumore avanzato. Dopo una dose radiomarcata, il 69,1% è stato recuperato nelle feci e il 22,6% nelle urine; il farmaco immodificato rappresentava il 17,3% della dose nelle feci e il 12,1% nelle urine.
• Popolazioni speciali: età, peso corporeo e sesso non hanno effetti clinicamente rilevanti. In uno studio a dose singola, l’esposizione (AUC) è aumentata di 1,6, 1,9 e 2,7 volte nella compromissione renale lieve, moderata e grave, anche se nei pazienti con carcinoma mammario la compromissione lieve o moderata non ha avuto un effetto clinicamente significativo. L’esposizione è aumentata di meno di 2 volte nella compromissione epatica moderata o grave; la compromissione lieve non ha effetto.

Ribociclib viene sempre usato con la terapia endocrina.

• Carcinoma mammario in stadio precoce (trattamento adiuvante): in associazione a un inibitore dell’aromatasi, per pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce positivo ai recettori ormonali (HR) e HER2-negativo ad alto rischio di recidiva (i criteri di selezione sono riportati nel RCP). Nelle donne in pre- o perimenopausa, o negli uomini, l’inibitore dell’aromatasi deve essere associato a un agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).
• Carcinoma mammario avanzato o metastatico: donne con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR-positivo e HER2-negativo, in associazione a un inibitore dell’aromatasi o a fulvestrant come terapia iniziale a base endocrina, oppure in donne che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina. Nelle donne in pre- o perimenopausa, la terapia endocrina deve essere associata a un agonista dell’LHRH.

• Ipersensibilità a ribociclib, all’arachide, alla soia o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Nello studio sul carcinoma mammario in stadio precoce (2.525 pazienti) le reazioni più comuni (≥20%) sono state neutropenia, infezioni, nausea, cefalea, affaticamento, leucopenia e test di funzionalità epatica anormali; le reazioni di grado 3 o 4 più comuni (≥2%) sono state neutropenia, test di funzionalità epatica anormali e leucopenia. Nella malattia avanzata o metastatica (1.065 pazienti) le più comuni sono state neutropenia, infezioni, nausea, affaticamento, diarrea, leucopenia, vomito, cefalea, stipsi, alopecia, tosse, eruzione cutanea, dolore dorsale, anemia e test di funzionalità epatica anormali. Riduzioni della dose per eventi avversi si sono verificate nel 22,8% dei pazienti nella malattia precoce e nel 39,5% nella malattia avanzata, e la sospensione definitiva nel 19,7% e nell’8,7%.

Molto comuni (≥1/10): infezioni, neutropenia, leucopenia, cefalea, tosse, nausea, diarrea, stipsi, dolore addominale, alopecia, affaticamento, astenia, piressia, test di funzionalità epatica anormali. Nella malattia avanzata o metastatica anche anemia, linfopenia, appetito ridotto, capogiro, dispnea, vomito, stomatite, dispepsia, eruzione cutanea, prurito, dolore dorsale ed edema periferico.

Comuni (≥1/100, <1/10): trombocitopenia, ipocalcemia, ipopotassiemia, malattia polmonare interstiziale o pneumonite, epatotossicità, dolore orofaringeo, aumento della creatinina ematica, prolungamento dell’intervallo QT all’ECG. Nel carcinoma mammario in stadio precoce anche anemia, linfopenia, appetito ridotto, capogiro, dispnea, vomito, stomatite, eruzione cutanea, prurito ed edema periferico. Nella malattia avanzata o metastatica anche neutropenia febbrile, ipofosfatemia, vertigine, aumento della lacrimazione, secchezza oculare, sincope, disgeusia, cute secca, eritema, vitiligine e secchezza della bocca.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): neutropenia febbrile (carcinoma mammario in stadio precoce).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): eritema multiforme (malattia avanzata o metastatica).

Non nota: necrolisi epidermica tossica.

La neutropenia si è verificata nel 62,5% dei pazienti con malattia precoce e nel 75,4% con malattia avanzata (riduzioni dei neutrofili di grado 3 o 4 nel 45,1% e nel 62,0%). Gli eventi epatobiliari sono stati più frequenti rispetto al placebo o all’inibitore dell’aromatasi da solo, e la maggior parte degli aumenti delle transaminasi di grado 3 o 4 si è verificata nei primi 6 mesi. Eventi di prolungamento del QT si sono verificati nel 5,3% (malattia precoce) e nel 9,3% (malattia avanzata) dei pazienti; negli studi sulla malattia avanzata non è stata segnalata alcuna torsione di punta.

Ribociclib è metabolizzato principalmente da CYP3A4. È un forte inibitore di CYP3A4 a 600 mg e un inibitore moderato a 400 mg.

• Forti inibitori di CYP3A4 (claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil, voriconazolo): devono essere evitati; ritonavir ha aumentato l’esposizione (AUC) a ribociclib di 3,2 volte. Considerare un’alternativa; se inevitabile, ridurre la dose di ribociclib (vedere Somministrazione e posologia). Gli inibitori lievi o moderati non richiedono aggiustamenti, ma occorre monitorare la comparsa di reazioni avverse.
• Pompelmo e succo di pompelmo: inibiscono CYP3A4 e possono aumentare l’esposizione, quindi vanno evitati.
• Forti induttori di CYP3A4 (fenitoina, rifampicina, carbamazepina, erba di San Giovanni): evitare, poiché rifampicina ha ridotto l’esposizione (AUC) dell’89%. Gli induttori moderati come efavirenz possono ridurre considerevolmente l’esposizione, specialmente a 400 o 200 mg.
• Substrati di CYP3A4: ribociclib ha aumentato l’esposizione a midazolam di 3,8 volte a 400 mg. Evitare alfuzosina, amiodarone, cisapride, pimozide, chinidina, ergotamina, diidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam e triazolam. Per i substrati a indice terapeutico ristretto come alfentanil, ciclosporina, everolimus, fentanil, sirolimus e tacrolimus, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT (per esempio amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina, sotalolo, clorochina, alofantrina, claritromicina, ciprofloxacina, levofloxacina, azitromicina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina, bepridil, pimozide, ondansetron per via endovenosa): evitare.
• Substrati di trasportatori: cautela con i substrati a indice terapeutico ristretto come digossina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina e metformina.
• Partner endocrini: nessuna interazione con letrozolo, anastrozolo o fulvestrant. L’esposizione a tamoxifene è circa raddoppiata con ribociclib e l’associazione non è raccomandata. Non sono stati condotti studi con contraccettivi orali.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Lo stato HR e HER2 viene valutato con un dispositivo diagnostico in vitro con marchio CE o, se non disponibile, con un altro test validato. Le compresse si assumono una volta al giorno, con o senza cibo, circa alla stessa ora ogni giorno (preferibilmente al mattino), e vanno deglutite intere: non masticate, frantumate o divise, e non se sono rotte o incrinate.

Dose raccomandata

• Carcinoma mammario in stadio precoce: 400 mg (due compresse da 200 mg) una volta al giorno per 21 giorni consecutivi, poi 7 giorni di pausa, in cicli di 28 giorni, per 3 anni o fino a recidiva o tossicità inaccettabile.
• Carcinoma mammario avanzato o metastatico: 600 mg (tre compresse da 200 mg) una volta al giorno con lo stesso schema 21/7, finché il paziente trae beneficio o fino a tossicità inaccettabile.
• Con un inibitore dell’aromatasi: assunto per via orale una volta al giorno, in modo continuo durante il ciclo di 28 giorni. Con fulvestrant: per via intramuscolare nei giorni 1, 15 e 29, poi mensilmente.
• Agonista dell’LHRH: le donne in pre- o perimenopausa ne hanno bisogno con entrambe le associazioni; nel carcinoma mammario in stadio precoce ne hanno bisogno anche gli uomini che assumono un inibitore dell’aromatasi.

Aggiustamenti della dose

• Livelli di dose: malattia precoce 400 mg, poi 200 mg al giorno; malattia avanzata 600 mg, poi 400 mg, poi 200 mg al giorno. Al di sotto di 200 mg al giorno, il trattamento viene interrotto.
• Monitoraggio: emocromo e test di funzionalità epatica prima dell’inizio, ogni 2 settimane per i primi 2 cicli, all’inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi, poi secondo indicazione clinica. ECG prima dell’inizio (iniziare solo se il QTcF è inferiore a 450 msec), circa al giorno 14 del ciclo 1, poi secondo indicazione clinica. Elettroliti sierici (potassio, calcio, fosforo, magnesio) prima dell’inizio e all’inizio dei primi 6 cicli; le anomalie vengono corrette.
• Neutropenia: nessun aggiustamento per il grado 1 o 2. Per il grado 3, sospendere fino al grado 2 o inferiore e riprendere alla stessa dose (un livello inferiore se il grado 3 si ripresenta); per la neutropenia febbrile o il grado 4, sospendere e riprendere a un livello inferiore.
• Tossicità epatica: per AST/ALT di grado 2, sospendere fino al ritorno al grado basale e riprendere (un livello inferiore in caso di recidiva; nessuna sospensione se il grado 2 era presente al basale); per il grado 3, sospendere e poi riprendere a un livello inferiore, e interrompere in caso di recidiva; interrompere al grado 4, o se ALT/AST superano 3 volte il limite superiore della norma con bilirubina superiore a 2 volte in assenza di colestasi.
• Prolungamento del QT: per QTcF 481–500 msec, sospendere fino a un valore inferiore a 481 msec, poi riprendere alla stessa dose nella malattia precoce o a un livello inferiore nella malattia avanzata; per valori superiori a 500 msec, sospendere e riprendere a un livello inferiore, e interrompere in caso di recidiva. Interrompere definitivamente se il QTcF è superiore a 500 msec, o aumenta di più di 60 msec, insieme a torsione di punta, tachicardia ventricolare polimorfa o segni di aritmia grave.
• Malattia polmonare interstiziale o pneumonite: nessun aggiustamento per il grado 1; per il grado 2, sospendere fino al grado 1 o inferiore e riprendere a un livello inferiore dopo una valutazione del rapporto beneficio-rischio; interrompere ai gradi 3 o 4.
• Altre tossicità: per il grado 3, sospendere fino al grado 1 o inferiore e riprendere (un livello inferiore in caso di recidiva); interrompere al grado 4.
• Con un forte inibitore di CYP3A4 che non può essere evitato: ridurre 600 mg a 400 mg e 400 mg a 200 mg; sospendere il trattamento se già a 200 mg. Tornare alla dose precedente dopo almeno 5 emivite dell’inibitore.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose oltre i 65 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; una dose iniziale di 200 mg nella compromissione grave (non studiata nei pazienti con carcinoma mammario).
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nel carcinoma mammario in stadio precoce. Nella malattia avanzata, nessuno nella compromissione lieve (Child-Pugh A); una dose iniziale di 400 mg nella compromissione moderata o grave (Child-Pugh B o C).
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata o vomitata

Non assumere una dose aggiuntiva in quel giorno. Assumere la dose successiva all’ora abituale.

Prolungamento dell’intervallo QT

Ribociclib deve essere evitato nei pazienti che hanno già, o sono a rischio significativo di, prolungamento del QTc: sindrome del QT lungo, cardiopatia non controllata o significativa (infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, bradiaritmie) o anomalie elettrolitiche. I medicinali che prolungano l’intervallo QT e i forti inibitori di CYP3A4 devono essere evitati. Non è raccomandato con tamoxifene: un aumento del QTcF di più di 60 msec si è verificato nel 16,1% dei pazienti che assumevano tamoxifene contro il 7,3% di quelli che assumevano un inibitore non steroideo dell’aromatasi.

Neutropenia e tossicità epatica

La neutropenia e l’aumento delle transaminasi possono richiedere sospensione, riduzione della dose o interruzione. I pazienti devono segnalare tempestivamente qualsiasi febbre. Non sono state stabilite raccomandazioni per i pazienti con AST/ALT di grado 3 o superiore al basale.

Reperti cutanei, polmonari e renali

• Reazioni cutanee gravi: è stata segnalata necrolisi epidermica tossica; interrompere immediatamente ribociclib se compare un’eruzione cutanea progressiva e diffusa con vesciche o lesioni mucose.
• Malattia polmonare interstiziale o pneumonite: può essere fatale; i pazienti vengono monitorati per ipossia, tosse e dispnea.
• Creatinina ematica: ribociclib inibisce i trasportatori renali OCT2 e MATE1 e può aumentare la creatinina; valutare ulteriormente la funzionalità renale per escludere una compromissione renale.
• Malattia viscerale critica: il tempo alla risposta è stato più lungo con ribociclib più un inibitore non steroideo dell’aromatasi rispetto alla chemioterapia di associazione, aspetto da considerare in questi pazienti.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: verificare lo stato di gravidanza prima dell’inizio. Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace (per esempio la doppia barriera) durante il trattamento e per almeno 21 giorni dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non esistono studi adeguati; i dati negli animali indicano un danno fetale. Non raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano la contraccezione.
• Allattamento: non è noto se passi nel latte umano (nei ratti è avvenuto). Non allattare durante il trattamento e per almeno 21 giorni dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non esistono dati clinici; gli studi sugli animali suggeriscono che possa compromettere la fertilità maschile.

Eccipienti con effetti noti

Le compresse contengono lecitina di soia (0,344 mg per compressa). I pazienti ipersensibili all’arachide o alla soia non devono assumerle.

Effetti sulla guida

Ribociclib può avere un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono prestare attenzione se si sentono stanchi, hanno capogiri o vertigini.

Le compresse non richiedono condizioni particolari di temperatura. Conservarle nella confezione originale per proteggerle dall’umidità. I blister contengono 14 o 21 compresse, in confezioni singole da 21 a 189 compresse e in confezioni multiple da 63, 126 o 189; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

2 anni. Non usare dopo la data di scadenza.

Solo su prescrizione medica (Rx); il trattamento è iniziato da un medico esperto nella terapia antitumorale. Ribociclib si assume a casa, perciò viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.