Retifanlimab

Retifanlimab is een gehumaniseerd monoklonaal immunoglobuline G4 (IgG4)-antilichaam tegen de immuuncheckpointreceptor PD-1, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-technologie. Het wordt ingedeeld bij de PD-1/PD-L1-remmers onder de antineoplastische middelen. Voor plaveiselcelcarcinoom van het anale kanaal is het ondersteunende bewijs de gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie POD1UM-303/InterAACT-2 met retifanlimab met carboplatine en paclitaxel bij patiënten die nog geen chemotherapie hadden gekregen.

Werkingsmechanisme

• Doelwit: PD-1 is een receptor op T-cellen. De liganden ervan, PD-L1 en PD-L2, komen tot expressie op antigeenpresenterende cellen en kunnen ook tot expressie komen op tumorcellen en andere cellen in de tumormicro-omgeving.
• Blokkade: retifanlimab bindt aan PD-1 en blokkeert de interactie ervan met PD-L1 en PD-L2. Die interactie remt normaal gesproken de T-celproliferatie, de cytokinesecretie en de cytotoxische activiteit.
• Effect: het opheffen van dit remmende signaal versterkt de T-celactiviteit tegen de tumor.
• Immuungerelateerde reacties: ingrijpen op de PD-1-route kan ook immuungemedieerde reacties in veel organen uitlokken, zoals pneumonitis, colitis, hepatitis, endocrinopathieën, nefritis en huidreacties (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Immunogeniciteit: antilichamen tegen het geneesmiddel werden zelden aangetroffen, zonder aanwijzingen voor een effect op de farmacokinetiek, werkzaamheid of veiligheid.

Farmacokinetiek

• Blootstelling: in een populatieanalyse bij 788 patiënten met verschillende vormen van kanker nam de blootstelling (AUC) evenredig met de dosis toe. Bij de aanbevolen 500 mg om de 4 weken was de geometrisch gemiddelde Cmax in steady state 197 mg/l en de AUC 2.270 dag·mg/l.
• Distributie: distributievolume in steady state ongeveer 6 l.
• Metabolisme: de metabole route is niet gekarakteriseerd. Als antilichaam wordt retifanlimab naar verwachting afgebroken via algemene eiwitafbraak.
• Eliminatie: de klaring was 0,301 l/dag na de eerste dosis en daalde in de loop van de tijd met 22,9% tot 0,232 l/dag in steady state. De halfwaardetijd was 15,6 dagen na de eerste dosis en 19,8 dagen in steady state.
• Speciale patiëntengroepen: leeftijd (18–94 jaar), gewicht (33–133 kg), geslacht, ras en tumorlast hebben geen klinisch belangrijk effect. Lichte of matige nierfunctiestoornis en lichte leverfunctiestoornis veranderden de klaring niet op een klinisch belangrijke manier. De gegevens zijn beperkt bij ernstige nierfunctiestoornis (4 patiënten) en matige leverfunctiestoornis (1 patiënt), en retifanlimab is niet onderzocht bij terminale nierziekte.

• Plaveiselcelcarcinoom van het anale kanaal (SCAC): in combinatie met carboplatine en paclitaxel, voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd of inoperabel lokaal recidiverend SCAC.
• Merkelcelcarcinoom (MCC): als monotherapie, voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd of recidiverend lokaal gevorderd MCC dat niet in aanmerking komt voor curatieve chirurgie of radiotherapie.

• Overgevoeligheid voor retifanlimab of voor een van de hulpstoffen (natriumacetaattrihydraat, ijsazijn, sacharose, polysorbaat 80).

Met retifanlimab treden immuungerelateerde bijwerkingen op; de meeste ervan, ook ernstige, verdwenen na gepaste medische behandeling of na stopzetting van retifanlimab. De veiligheidsgegevens zijn afkomstig van 452 patiënten die retifanlimab alleen kregen (107 van hen met Merkelcelcarcinoom) en van 154 patiënten die het kregen met carboplatine en paclitaxel voor kanker van het anale kanaal. Bij monotherapie waren de meest voorkomende reacties vermoeidheid (35,4%), huiduitslag (18,8%), diarree (18,6%), anemie (16,2%), pruritus (15,9%), artralgie, constipatie en misselijkheid (elk 13,3%), koorts (13,1%) en verminderde eetlust (12,6%). Met chemotherapie waren dat neutropenie (70,1%), pruritus (24%), huiduitslag (23,4%), lymfopenie (14,3%), hypothyreoïdie (14,3%) en verhoogd alanineaminotransferase (10,4%). De reacties waren ernstig bij 11,7% (monotherapie) en 13,6% (combinatie) van de patiënten, meestal immuungerelateerde, en leidden bij 8% en 5,8% tot definitieve stopzetting.

Zeer vaak (≥1/10): bij monotherapie anemie, verminderde eetlust, diarree, misselijkheid, constipatie, huiduitslag, pruritus, artralgie, vermoeidheid en koorts; met carboplatine en paclitaxel neutropenie, lymfopenie, hypothyreoïdie, perifere sensorische neuropathie, colitis, huiduitslag, pruritus, asthenie en verhoogd alanineaminotransferase.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): bij monotherapie hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, paresthesie, pneumonitis, colitis, hepatitis, hepatocellulair letsel, acuut nierletsel, nierfalen, infusiegerelateerde reactie, en verhoogde transaminasen, creatinine, amylase, lipase, bilirubine en thyreoïdstimulerend hormoon; met carboplatine en paclitaxel bijnierinsufficiëntie, hyperthyreoïdie, hypofysitis, hyperglykemie, hyponatriëmie, perifere motorische en sensomotorische neuropathie, stomatitis, hepatitis, artritis, infusiegerelateerde reactie, en verhoogd aspartaataminotransferase, lipase, creatinine en amylase.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): bij monotherapie bijnierinsufficiëntie, thyreoïditis (waaronder auto-immuunthyreoïditis), hypofysitis, diabetes mellitus type 1 (waaronder diabetische ketoacidose), polyneuropathie, radiculopathie, stembandverlamming, uveïtis, keratitis, pericarditis, myocarditis, pancreatitis, hyperbilirubinemie, cholangitis, artritis, myositis, eosinofiele fasciitis, polymyalgia rheumatica, tubulo-interstitiële nefritis en verlaagd thyreoïdstimulerend hormoon; met carboplatine en paclitaxel auto-immuunthyreoïditis, secundaire bijnierschorsinsufficiëntie en immuungemedieerde cholangitis.

De tabel in de SmPC vermeldt geen reacties als zelden of met onbekende frequentie.

Immuungerelateerde reacties in meer detail, als percentages van de patiënten bij monotherapie (met carboplatine en paclitaxel tussen haakjes waar de SmPC ze vermeldt):

• Long, darm, lever en nier: pneumonitis 3,1% (waarvan 0,2% fataal, graad 5); colitis 2,7% (10,4%); hepatitis 3,5% (1,3%); nefritis 2%.
• Endocrien: hypothyreoïdie 10,2% (14,3%); hyperthyreoïdie 5,8% (8,4%); hypofysitis 0,7% (1,3%); bijnierinsufficiëntie 0,9% (5,8%); diabetes mellitus type 1 zich presenterend als diabetische ketoacidose 0,2%.
• Huid: immuungerelateerde huidreacties 9,5% (11,7%).
• Infusiegerelateerde reacties: 6,2% (9,7%); ze leidden tot stopzetting bij 0,4% van de patiënten bij monotherapie en bij geen enkele bij de combinatie.

• Geen formele studies: er zijn geen formele farmacokinetische interactiestudies uitgevoerd. Retifanlimab wordt geklaard door katabolisme, dus er worden geen metabole geneesmiddelinteracties verwacht, en het wordt niet verwacht dat het slachtoffer of veroorzaker is van interacties waarbij geneesmiddeltransporters of CYP-enzymen betrokken zijn.
• Corticosteroïden en immunosuppressiva vóór de behandeling: systemische corticosteroïden of immunosuppressiva moeten worden vermeden voordat met retifanlimab wordt begonnen, met uitzondering van fysiologische doses systemische corticosteroïden (tot 10 mg/dag prednison of equivalent), omdat ze de farmacodynamische activiteit en werkzaamheid kunnen verstoren.
• Corticosteroïden en immunosuppressiva na aanvang: ze kunnen na aanvang van retifanlimab worden gebruikt om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen.
• Carboplatine en paclitaxel: retifanlimab, samen met deze middelen gegeven, verhoogde het risico op en de ernst van neutropenie (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen). Hun eigen dosering en patiëntenzorg volgen hun SmPC’s.

De behandeling moet worden gestart en begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van kanker. Retifanlimab is uitsluitend voor intraveneus gebruik; het concentraat moet vóór de infusie worden verdund.

Aanbevolen dosis

• Plaveiselcelcarcinoom van het anale kanaal: 500 mg om de 4 weken als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, samen met carboplatine en paclitaxel gedurende 6 cycli, daarna 500 mg als monotherapie om de 4 weken voor alle volgende cycli. De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, gedurende maximaal 1 jaar.
• Merkelcelcarcinoom: 500 mg om de 4 weken als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, gedurende maximaal 2 jaar.

Dosisaanpassingen

Verhoging of verlaging van de dosis is niet aangewezen. Immuungerelateerde reacties worden behandeld door de dosis uit te stellen of definitief te staken, afhankelijk van de graad (tabel 1 van de SmPC, NCI CTCAE v5):

• Pneumonitis: bij graad 2 uitstellen tot graad 0–1; bij graad 3 of 4 definitief staken.
• Colitis: bij graad 2 of 3 uitstellen tot graad 0–1; bij terugkerende graad 3 of bij graad 4 definitief staken.
• Hepatitis: bij graad 3 uitstellen tot graad 0–1 (de drempelwaarden voor AST, ALT en bilirubine verschillen naargelang de tumor de lever aantast); definitief staken bij graad 4, of wanneer graad 3 niet binnen 12 weken na het starten van steroïden verdwijnt of prednison niet binnen 12 weken kan worden verlaagd tot onder 10 mg/dag (of equivalent).
• Endocrinopathieën: bij graad 2 bijnierinsufficiëntie, en bij graad 3 of 4 hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie en diabetes mellitus type 1 (of hyperglykemie), uitstellen tot graad 0–1 of tot anderszins klinische stabiliteit. Bij graad 2 hypofysitis uitstellen tot graad 0–1 en hervatten zodra deze onder controle is door hormoonvervanging (en, indien symptomatisch, zodra het afbouwen van steroïden is voltooid). Bij graad 3 of 4 bijnierinsufficiëntie en symptomatische graad 3 of 4 hypofysitis uitstellen tot graad 0–1 en definitief staken als er binnen 12 weken na het starten van steroïden geen herstel optreedt of prednison niet binnen 12 weken kan worden verlaagd tot onder 10 mg/dag (of equivalent).
• Nefritis met nierfunctiestoornis: bij graad 2 verhoogd creatinine uitstellen tot graad 0–1; bij graad 3 of 4 definitief staken, maar alleen als retifanlimab direct betrokken is bij de niertoxiciteit.
• Huidreacties: bij graad 3, vermoed Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse, of persisterende graad 2 (2 weken of langer) uitstellen tot graad 0–1; bij graad 4 of bevestigd Stevens-Johnson-syndroom of bevestigde toxische epidermale necrolyse definitief staken.
• Myocarditis: bij bevestigde graad 2, 3 of 4 definitief staken.
• Andere immuungerelateerde reacties (waaronder myositis, encefalitis, demyeliniserende neuropathie, Guillain-Barré-syndroom, sarcoïdose, auto-immuunhemolytische anemie, pancreatitis, uveïtis, diabetische ketoacidose, artralgie): bij graad 3 uitstellen tot graad 0–1; bij graad 4 definitief staken. Persisterende reacties van graad 2 of 3 (uitgezonderd endocrinopathieën) 12 weken of langer na de laatste dosis, terugkerende reacties van graad 3 of 4 en terugkerende pneumonitis van graad 2 vereisen eveneens definitieve stopzetting.
• Infusiegerelateerde reacties: bij graad 1 de infusie onderbreken of vertragen; bij graad 2 onderbreken en, als de symptomen binnen 1 uur verdwijnen, hervatten met 50% van de oorspronkelijke snelheid, en bij latere voorvallen na de aanbevolen profylaxe definitief staken; bij graad 3 of 4 definitief staken (een reactie van graad 3 die snel reageert op symptomatische behandeling of een korte onderbreking vereist geen definitieve stopzetting).

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen dosisaanpassing vanaf 65 jaar.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis. De gegevens zijn onvoldoende bij ernstige stoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) en ontbreken bij terminale nierziekte, zodat geen doseringsaanbeveling kan worden gedaan.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis. De gegevens zijn onvoldoende bij matige stoornis en ontbreken bij ernstige stoornis, zodat geen doseringsaanbeveling kan worden gedaan.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevante toepassing van retifanlimab bij personen jonger dan 18 jaar bij plaveiselcelcarcinoom van het anale kanaal of Merkelcelcarcinoom.

Wijze van toediening

• De verdunde oplossing wordt gedurende 30 minuten geïnfundeerd. Ze mag niet worden toegediend als intraveneuze push- of bolusinjectie.
• Ze mag alleen worden toegediend via een intraveneuze lijn met een steriel, niet-pyrogeen, laag eiwitbindend in-line- of aanvullend filter van polyethersulfon, polyvinylideenfluoride of celluloseacetaat (0,2 tot 5 micron), of een filter met een maaswijdte van 15 micron. Andere geneesmiddelen mogen niet via dezelfde infusielijn worden toegediend.
• De verdunningsinstructies staan in rubriek 6.6 van de SmPC.

Immuungerelateerde bijwerkingen

Deze reacties kunnen ernstig of fataal zijn, kunnen in elk orgaan of weefsel en in meerdere lichaamssystemen tegelijk optreden, en kunnen verschijnen nadat de behandeling is gestopt. Patiënten worden gecontroleerd op symptomen en tekenen, en leverfunctietests en schildklierfunctietests worden bij aanvang van de behandeling en periodiek gecontroleerd. Een vermoedelijke reactie vereist een adequate evaluatie, waaronder raadpleging van een specialist, om de oorzaak te bevestigen of andere uit te sluiten. Afhankelijk van de ernst wordt retifanlimab uitgesteld of definitief gestaakt en worden corticosteroïden (1 tot 2 mg/kg/dag prednison of equivalent) of andere geschikte therapie gegeven; zodra de reactie verbetert tot graad 1 of lager, begint het afbouwen van de corticosteroïden, dat ten minste 1 maand duurt. Bij patiënten met een reeds bestaande auto-immuunziekte wijzen observationele gegevens op een hoger risico op immuungemedieerde reacties met checkpointremmers, en opflakkeringen van de onderliggende ziekte waren frequent maar meestal mild en beheersbaar; gegevens specifiek voor retifanlimab zijn schaars.

• Pneumonitis: controleren op tekenen en symptomen; vermoedelijke pneumonitis bevestigen met radiografische beeldvorming en andere oorzaken uitsluiten; behandelen met aanpassing van de behandeling en corticosteroïden.
• Colitis: controleren op tekenen en symptomen; behandelen met aanpassing van de behandeling, antidiarreemiddelen en corticosteroïden.
• Hepatitis: leverfunctietests vóór en periodiek tijdens de behandeling controleren; bij graad 1 hepatitis de leverwaarden twee keer per week controleren tot ze terugkeren naar de uitgangswaarde.
• Endocrinopathieën (hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, hypofysitis, diabetes mellitus type 1 waaronder diabetische ketoacidose): de schildklierfunctie vóór en periodiek tijdens de behandeling controleren, en cortisol zoals aangegeven door symptomen of een dalend thyreoïdstimulerend hormoon. Aanpassing van de behandeling, corticosteroïden, hormoonvervanging, orale bloedglucoseverlagende middelen of insuline worden gebruikt zoals klinisch aangewezen.
• Nefritis: de nierfunctie controleren; behandelen met aanpassing van de behandeling en corticosteroïden.
• Huidreacties: toxische epidermale necrolyse is gemeld met retifanlimab en Stevens-Johnson-syndroom met PD-1-remmers. Voorzichtigheid is geboden bij een patiënt die een ernstige of levensbedreigende huidreactie heeft gehad op een andere checkpointremmer.
• Andere reacties: klinisch significante immuungerelateerde reacties in studies waren onder meer uveïtis, artritis, myositis, demyeliniserende polyneuropathie (bijvoorbeeld Guillain-Barré-syndroom), pancreatitis, myocarditis, cholangitis en stomatitis.

Infusiegerelateerde reacties

Zoals bij elk therapeutisch eiwit kan retifanlimab infusiegerelateerde reacties veroorzaken, sommige ernstig. Patiënten worden gecontroleerd; afhankelijk van de ernst wordt de infusie onderbroken of vertraagd of wordt de behandeling definitief gestaakt. Premedicatie met een antipyreticum en/of een antihistaminicum moet worden overwogen bij patiënten die klinisch significante reacties hebben gehad op infusies van therapeutische eiwitten.

Neutropenie met chemotherapie

Samen met carboplatine en paclitaxel gegeven, verhoogde retifanlimab het risico op en de ernst van neutropenie. Frequente hematologische controle wordt aanbevolen, en de behandelrichtlijnen voor neutropenie moeten worden gevolgd.

Transplantatiegerelateerde reacties

• Afstoting van een solide-orgaantransplantaat: afstoting is na de marktintroductie gemeld bij patiënten die met PD-1-remmers werden behandeld, en retifanlimab kan het risico bij transplantatiepatiënten verhogen. Het voordeel van de behandeling wordt afgewogen tegen het risico op orgaanafstoting.
• Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie: fatale en andere ernstige complicaties kunnen optreden bij patiënten die vóór of na een PD-1/PD-L1-blokkerend antilichaam zijn getransplanteerd. Deze omvatten hyperacute, acute en chronische graft-versus-hostziekte, hepatische veno-occlusieve ziekte na conditionering met verlaagde intensiteit, en een febriel syndroom waarvoor steroïden nodig zijn. Patiënten hebben nauwgezette follow-up nodig, en het voordeel en risico van het antilichaam worden afgewogen vóór of na de transplantatie.

Van de klinische studies uitgesloten patiënten

Het klinische programma sloot patiënten uit met een ECOG-performancescore van 2 of hoger, symptomatische metastasen in het centraal zenuwstelsel, eerdere immunotherapie of auto-immuunziekte waarvoor systemische immunosuppressiva nodig waren, een andere maligniteit in de afgelopen 3 jaar, een orgaantransplantatie, actieve hepatitisinfectie of ongecontroleerde hiv-infectie.

Traceerbaarheid en patiëntenkaart

De naam en het batchnummer van het toegediende product moeten duidelijk worden vastgelegd. Voorschrijvers moeten patiënten informeren over de patiëntenkaart, waarin wordt uitgelegd wat ze moeten doen als ze een symptoom van een immuungerelateerde reactie opmerken; elke behandelde patiënt krijgt er een.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en er zijn geen reproductiestudies bij dieren uitgevoerd. Remming van de PD-1/PD-L1-route kan de immuungemedieerde afstoting van de zich ontwikkelende foetus verhogen en foetale sterfte veroorzaken, en humane IgG4-antilichamen passeren de placenta, zodat retifanlimab foetale schade kan veroorzaken. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of retifanlimab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Humaan IgG wordt tijdens de eerste dagen na de geboorte in de melk uitgescheiden en daalt daarna tot lage concentraties, zodat een risico voor de zuigeling in die korte periode niet kan worden uitgesloten. In die periode moet worden besloten of de therapie moet worden gestaakt of achterwege gelaten, waarbij het voordeel van borstvoeding wordt afgewogen tegen het voordeel van de therapie. Daarna kan retifanlimab tijdens borstvoeding worden gebruikt indien klinisch nodig.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Natrium

Elke dosis bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effecten op de rijvaardigheid

Retifanlimab heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vanwege mogelijke reacties zoals vermoeidheid moeten patiënten voorzichtig zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines totdat ze zeker weten dat dit hen niet beïnvloedt.

De injectieflacons bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke doos ter bescherming tegen licht. Niet bevriezen. Elke doos bevat één injectieflacon van 20 ml. Omdat het product gekoeld wordt bewaard, moet de koudeketen van verzending tot gebruik ononderbroken blijven.

Na verdunning is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 24 uur bij 2–8 °C en gedurende 8 uur bij kamertemperatuur (20–25 °C). Uit microbiologisch oogpunt moet het verdunde product onmiddellijk worden gebruikt. Als dat niet gebeurt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zouden deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

2 jaar voor de ongeopende injectieflacon. Na verdunning, zie Bewaarcondities (24 uur bij 2–8 °C of 8 uur bij kamertemperatuur).

Uitsluitend op recept (Rx), op beperkt medisch voorschrift (bijlage II.B van de handelsvergunning), waarbij de behandeling wordt gestart en begeleid door een arts met ervaring in de behandeling van kanker. Retifanlimab wordt toegediend als intraveneuze infusie en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, in de koudeketen bij 2–8 °C.