Ретифанлімаб

Ретифанлімаб — гуманізоване моноклональне антитіло класу імуноглобуліну G4 (IgG4) до рецептора імунної контрольної точки PD-1, яке виробляють у клітинах яєчників китайського хом’ячка за технологією рекомбінантної ДНК. Його відносять до інгібіторів PD-1/PD-L1 серед протипухлинних засобів. При плоскоклітинній карциномі анального каналу доказовою базою слугує рандомізоване подвійне сліпе дослідження III фази POD1UM-303/InterAACT-2, у якому ретифанлімаб застосовували разом із карбоплатином і паклітакселом у пацієнтів, які ще не отримували хіміотерапії.

Механізм дії

• Мішень: PD-1 — рецептор на Т-клітинах. Його ліганди PD-L1 і PD-L2 експресуються антигенпрезентувальними клітинами, а також можуть експресуватися пухлинними клітинами та іншими клітинами мікрооточення пухлини.
• Блокада: ретифанлімаб зв’язується з PD-1 і блокує його взаємодію з PD-L1 і PD-L2. Ця взаємодія за звичайних умов пригнічує проліферацію Т-клітин, секрецію цитокінів і цитотоксичну активність.
• Ефект: зняття цього гальмівного сигналу посилює активність Т-клітин щодо пухлини.
• Імуноопосередковані реакції: вплив на шлях PD-1 також може викликати імуноопосередковані реакції в багатьох органах, такі як пневмоніт, коліт, гепатит, ендокринопатії, нефрит і шкірні реакції (див. Особливі застереження).
• Імуногенність: антитіла до препарату виявляли нечасто, без ознак впливу на фармакокінетику, ефективність чи безпеку.

Фармакокінетика

• Експозиція: за даними популяційного аналізу у 788 пацієнтів із різними видами раку експозиція (AUC) зростала пропорційно до дози. При рекомендованій дозі 500 мг кожні 4 тижні середня геометрична Cmax у рівноважному стані становила 197 мг/л, а AUC — 2 270 доба·мг/л.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 6 л.
• Метаболізм: шлях метаболізму не охарактеризований. Очікується, що як антитіло ретифанлімаб розщеплюється шляхом загальної деградації білків.
• Виведення: кліренс становив 0,301 л/доба після першої дози та з часом знизився на 22,9 % до 0,232 л/доба в рівноважному стані. Період напіввиведення становив 15,6 доби після першої дози та 19,8 доби в рівноважному стані.
• Особливі групи пацієнтів: вік (18–94 роки), маса тіла (33–133 кг), стать, раса та пухлинне навантаження не мають клінічно значущого впливу. Легка або помірна ниркова недостатність і легка печінкова недостатність не змінювали кліренс у клінічно значущий спосіб. Дані обмежені щодо тяжкої ниркової недостатності (4 пацієнти) та помірної печінкової недостатності (1 пацієнт), а ретифанлімаб не вивчали при термінальній стадії ниркової недостатності.

• Плоскоклітинна карцинома анального каналу (SCAC): у поєднанні з карбоплатином і паклітакселом для терапії першої лінії у дорослих пацієнтів із метастатичною або неоперабельною місцево рецидивною SCAC.
• Карцинома з клітин Меркеля (MCC): як монотерапія для терапії першої лінії у дорослих пацієнтів із метастатичною або рецидивною місцево поширеною MCC, що не підлягає радикальному хірургічному втручанню чи променевій терапії.

• Гіперчутливість до ретифанлімабу або до будь-якої з допоміжних речовин (натрію ацетат тригідрат, кислота оцтова льодяна, сахароза, полісорбат 80).

При застосуванні ретифанлімабу виникають імуноопосередковані побічні реакції; більшість із них, зокрема тяжкі, минали після відповідного медичного лікування або відміни ретифанлімабу. Дані щодо безпеки отримано у 452 пацієнтів, які отримували ретифанлімаб окремо (107 із них — із карциномою з клітин Меркеля), та у 154 пацієнтів, які отримували його разом із карбоплатином і паклітакселом з приводу раку анального каналу. При монотерапії найчастішими реакціями були втома (35,4 %), висип (18,8 %), діарея (18,6 %), анемія (16,2 %), свербіж (15,9 %), артралгія, запор і нудота (по 13,3 %), гарячка (13,1 %) та зниження апетиту (12,6 %). У комбінації з хіміотерапією ними були нейтропенія (70,1 %), свербіж (24 %), висип (23,4 %), лімфопенія (14,3 %), гіпотиреоз (14,3 %) та підвищення активності аланінамінотрансферази (10,4 %). Реакції були серйозними у 11,7 % пацієнтів (монотерапія) і 13,6 % (комбінація), здебільшого імуноопосередкованими, та призвели до остаточного припинення лікування у 8 % і 5,8 % відповідно.

Дуже часті (≥1/10): при монотерапії — анемія, зниження апетиту, діарея, нудота, запор, висип, свербіж, артралгія, втома та гарячка; у комбінації з карбоплатином і паклітакселом — нейтропенія, лімфопенія, гіпотиреоз, периферична сенсорна нейропатія, коліт, висип, свербіж, астенія та підвищення активності аланінамінотрансферази.

Часті (≥1/100 до <1/10): при монотерапії — гіпотиреоз, гіпертиреоз, парестезія, пневмоніт, коліт, гепатит, гепатоцелюлярне ушкодження, гостре ушкодження нирок, ниркова недостатність, інфузійна реакція, а також підвищення рівня трансаміназ, креатиніну, амілази, ліпази, білірубіну та тиреотропного гормону; у комбінації з карбоплатином і паклітакселом — недостатність надниркових залоз, гіпертиреоз, гіпофізит, гіперглікемія, гіпонатріємія, периферична моторна та сенсомоторна нейропатія, стоматит, гепатит, артрит, інфузійна реакція, а також підвищення активності аспартатамінотрансферази, ліпази, креатиніну та амілази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): при монотерапії — недостатність надниркових залоз, тиреоїдит (зокрема автоімунний тиреоїдит), гіпофізит, цукровий діабет 1 типу (зокрема діабетичний кетоацидоз), полінейропатія, радикулопатія, параліч голосових зв’язок, увеїт, кератит, перикардит, міокардит, панкреатит, гіпербілірубінемія, холангіт, артрит, міозит, еозинофільний фасциїт, ревматична поліміалгія, тубулоінтерстиціальний нефрит і зниження рівня тиреотропного гормону; у комбінації з карбоплатином і паклітакселом — автоімунний тиреоїдит, вторинна недостатність кори надниркових залоз та імуноопосередкований холангіт.

У таблиці SmPC жодних реакцій не віднесено до рідкісних або до реакцій з невідомою частотою.

Імуноопосередковані реакції докладніше — у відсотках пацієнтів, які отримували монотерапію (у дужках — дані для комбінації з карбоплатином і паклітакселом там, де їх наводить SmPC):

• Легені, кишечник, печінка та нирки: пневмоніт 3,1 % (зокрема 0,2 % з летальним наслідком, ступінь 5); коліт 2,7 % (10,4 %); гепатит 3,5 % (1,3 %); нефрит 2 %.
• Ендокринна система: гіпотиреоз 10,2 % (14,3 %); гіпертиреоз 5,8 % (8,4 %); гіпофізит 0,7 % (1,3 %); недостатність надниркових залоз 0,9 % (5,8 %); цукровий діабет 1 типу, що проявився діабетичним кетоацидозом, 0,2 %.
• Шкіра: імуноопосередковані шкірні реакції 9,5 % (11,7 %).
• Інфузійні реакції: 6,2 % (9,7 %); вони призвели до припинення лікування у 0,4 % пацієнтів на монотерапії та в жодного при комбінації.

• Формальних досліджень немає: формальних фармакокінетичних досліджень взаємодії не проводили. Ретифанлімаб виводиться шляхом катаболізму, тому метаболічних лікарських взаємодій не очікується, і не очікується, що він буде об’єктом або джерелом взаємодій за участі лікарських транспортерів чи ферментів CYP.
• Кортикостероїди та імунодепресанти до початку лікування: до початку застосування ретифанлімабу слід уникати системних кортикостероїдів або імунодепресантів, за винятком фізіологічних доз системних кортикостероїдів (до 10 мг/добу преднізону або еквівалента), оскільки вони можуть впливати на його фармакодинамічну активність та ефективність.
• Кортикостероїди та імунодепресанти після початку лікування: їх можна застосовувати після початку застосування ретифанлімабу для лікування імуноопосередкованих побічних реакцій.
• Карбоплатин і паклітаксел: ретифанлімаб, який застосовували разом із ними, підвищував ризик і тяжкість нейтропенії (див. Особливі застереження). Їхнє власне дозування та ведення пацієнтів відповідають їхнім SmPC.

Лікування має розпочинати й контролювати лікар, який має досвід лікування раку. Ретифанлімаб призначений лише для внутрішньовенного застосування; концентрат необхідно розводити перед інфузією.

Рекомендована доза

• Плоскоклітинна карцинома анального каналу: 500 мг кожні 4 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин разом із карбоплатином і паклітакселом протягом 6 циклів, потім по 500 мг як монотерапія кожні 4 тижні в усіх наступних циклах. Лікування продовжують до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності, до 1 року.
• Карцинома з клітин Меркеля: 500 мг кожні 4 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності, до 2 років.

Зміна дози

Збільшення або зменшення дози не передбачене. Імуноопосередковані реакції коригують призупиненням або остаточним припиненням введення дози залежно від ступеня (таблиця 1 SmPC, NCI CTCAE v5):

• Пневмоніт: при ступені 2 призупинити до ступеня 0–1; при ступені 3 або 4 остаточно припинити.
• Коліт: при ступені 2 або 3 призупинити до ступеня 0–1; при повторному ступені 3 або при ступені 4 остаточно припинити.
• Гепатит: при ступені 3 призупинити до ступеня 0–1 (порогові значення АСТ, АЛТ і білірубіну різняться залежно від того, чи вражає пухлина печінку); остаточно припинити при ступені 4 або якщо ступінь 3 не минає протягом 12 тижнів після початку застосування стероїдів, або якщо дозу преднізону не вдається знизити менш ніж до 10 мг/добу (чи еквівалента) протягом 12 тижнів.
• Ендокринопатії: при недостатності надниркових залоз ступеня 2, а також при гіпотиреозі, гіпертиреозі та цукровому діабеті 1 типу (або гіперглікемії) ступеня 3 або 4 призупинити до ступеня 0–1 або до іншої клінічної стабілізації. При гіпофізиті ступеня 2 призупинити до ступеня 0–1 і відновити, коли він контролюється замісною гормональною терапією (а за наявності симптомів — після завершення зниження дози стероїдів). При недостатності надниркових залоз ступеня 3 або 4 та симптомному гіпофізиті ступеня 3 або 4 призупинити до ступеня 0–1 і остаточно припинити, якщо протягом 12 тижнів після початку застосування стероїдів немає розв’язання або якщо дозу преднізону не вдається знизити менш ніж до 10 мг/добу (чи еквівалента) протягом 12 тижнів.
• Нефрит із порушенням функції нирок: при підвищенні креатиніну ступеня 2 призупинити до ступеня 0–1; при ступені 3 або 4 остаточно припинити, але лише якщо ретифанлімаб безпосередньо причетний до ниркової токсичності.
• Шкірні реакції: при ступені 3, підозрі на синдром Стівенса — Джонсона чи токсичний епідермальний некроліз або при стійкому ступені 2 (2 тижні й більше) призупинити до ступеня 0–1; при ступені 4 або підтвердженому синдромі Стівенса — Джонсона чи токсичному епідермальному некролізі остаточно припинити.
• Міокардит: при підтвердженому ступені 2, 3 або 4 остаточно припинити.
• Інші імуноопосередковані реакції (зокрема міозит, енцефаліт, демієлінізувальна нейропатія, синдром Гієна — Барре, саркоїдоз, автоімунна гемолітична анемія, панкреатит, увеїт, діабетичний кетоацидоз, артралгія): при ступені 3 призупинити до ступеня 0–1; при ступені 4 остаточно припинити. Стійкі реакції ступеня 2 або 3 (крім ендокринопатій) через 12 тижнів і більше після останньої дози, повторні реакції ступеня 3 або 4 та повторний пневмоніт ступеня 2 також потребують остаточного припинення.
• Інфузійні реакції: при ступені 1 перервати або уповільнити інфузію; при ступені 2 перервати і, якщо симптоми минають протягом 1 години, відновити зі швидкістю 50 % від початкової, а при подальших епізодах після рекомендованої профілактики остаточно припинити; при ступені 3 або 4 остаточно припинити (реакція ступеня 3, яка швидко відповідає на симптоматичне лікування або коротку перерву, не потребує остаточного припинення).

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози у віці 65 років і старше не потрібна.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій або помірній недостатності. Даних при тяжкій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) недостатньо, а при термінальній стадії ниркової недостатності їх немає, тому надати рекомендації щодо дозування неможливо.
• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій недостатності. Даних при помірній недостатності недостатньо, а при тяжкій їх немає, тому надати рекомендації щодо дозування неможливо.
• Діти та підлітки: у віці до 18 років ретифанлімаб не має відповідного застосування при плоскоклітинній карциномі анального каналу чи карциномі з клітин Меркеля.

Спосіб введення

• Розведений розчин вводять у вигляді інфузії протягом 30 хвилин. Його не можна вводити внутрішньовенно струминно чи у вигляді болюсної ін’єкції.
• Його можна вводити лише через внутрішньовенну лінію зі стерильним, апірогенним лінійним або додатковим фільтром із низьким зв’язуванням білків із поліефірсульфону, полівініліденфториду або ацетату целюлози (від 0,2 до 5 мкм) або через сітчастий фільтр 15 мкм. Інші лікарські засоби не можна вводити через ту саму інфузійну лінію.
• Інструкції з розведення наведено в розділі 6.6 SmPC.

Імуноопосередковані побічні реакції

Ці реакції можуть бути тяжкими або летальними, можуть виникати в будь-якому органі чи тканині й одночасно в кількох системах організму, а також можуть з’являтися після припинення лікування. За пацієнтами спостерігають для виявлення симптомів і ознак, а печінкові проби та тести функції щитоподібної залози перевіряють на початку лікування та періодично. Підозрювана реакція потребує належного обстеження, зокрема консультації спеціаліста, щоб підтвердити причину або виключити інші. Залежно від тяжкості введення ретифанлімабу призупиняють або остаточно припиняють і призначають кортикостероїди (преднізон або еквівалент у дозі від 1 до 2 мг/кг/добу) чи іншу відповідну терапію; коли реакція вщухає до ступеня 1 або нижче, починають зниження дози кортикостероїдів, яке триває щонайменше 1 місяць. У пацієнтів із наявним автоімунним захворюванням дані спостережних досліджень указують на вищий ризик імуноопосередкованих реакцій при застосуванні інгібіторів контрольних точок, а загострення основного захворювання були частими, але здебільшого легкими й піддавалися контролю; дані, специфічні для ретифанлімабу, обмежені.

• Пневмоніт: спостерігати за ознаками та симптомами; підозрюваний пневмоніт підтвердити рентгенологічним дослідженням і виключити інші причини; лікувати корекцією терапії та кортикостероїдами.
• Коліт: спостерігати за ознаками та симптомами; лікувати корекцією терапії, протидіарейними засобами та кортикостероїдами.
• Гепатит: перевіряти печінкові проби до початку та періодично під час лікування; при гепатиті ступеня 1 контролювати біохімічні показники печінки двічі на тиждень до повернення до вихідного рівня.
• Ендокринопатії (гіпотиреоз, гіпертиреоз, недостатність надниркових залоз, гіпофізит, цукровий діабет 1 типу, включно з діабетичним кетоацидозом): перевіряти функцію щитоподібної залози до початку та періодично під час лікування, а кортизол — за показаннями залежно від симптомів або зниження тиреотропного гормону. Корекцію терапії, кортикостероїди, замісну гормональну терапію, пероральні цукрознижувальні засоби або інсулін застосовують за клінічними показаннями.
• Нефрит: контролювати функцію нирок; лікувати корекцією терапії та кортикостероїдами.
• Шкірні реакції: при застосуванні ретифанлімабу повідомляли про токсичний епідермальний некроліз, а при застосуванні інгібіторів PD-1 — про синдром Стівенса — Джонсона. Слід дотримуватися обережності в пацієнта, у якого була тяжка або загрозлива для життя шкірна реакція на інший інгібітор контрольних точок.
• Інші реакції: до клінічно значущих імуноопосередкованих реакцій у дослідженнях належали увеїт, артрит, міозит, демієлінізувальна полінейропатія (наприклад, синдром Гієна — Барре), панкреатит, міокардит, холангіт і стоматит.

Інфузійні реакції

Як і будь-який лікувальний білок, ретифанлімаб може спричиняти інфузійні реакції, деякі з яких тяжкі. За пацієнтами спостерігають; залежно від тяжкості інфузію переривають чи уповільнюють або лікування остаточно припиняють. Пацієнтам, у яких були клінічно значущі реакції на інфузії лікувальних білків, слід розглянути премедикацію жарознижувальним засобом та/або антигістамінним препаратом.

Нейтропенія в комбінації з хіміотерапією

При застосуванні з карбоплатином і паклітакселом ретифанлімаб підвищував ризик і тяжкість нейтропенії. Рекомендується частий гематологічний контроль, і слід дотримуватися настанов щодо лікування нейтропенії.

Реакції, пов’язані з трансплантацією

• Відторгнення трансплантата солідного органа: після виходу препарату на ринок повідомляли про відторгнення в пацієнтів, які отримували інгібітори PD-1, і ретифанлімаб може підвищувати ризик у реципієнтів трансплантатів. Користь лікування зіставляють з ризиком відторгнення органа.
• Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин: у пацієнтів, яким виконано трансплантацію до або після застосування антитіла, що блокує PD-1/PD-L1, можуть розвиватися летальні й інші серйозні ускладнення. До них належать надгостра, гостра та хронічна реакція «трансплантат проти хазяїна», печінкова веноокклюзійна хвороба після кондиціонування зі зниженою інтенсивністю та гарячковий синдром, що потребує стероїдів. Пацієнти потребують ретельного спостереження, а користь і ризик застосування антитіла зіставляють до або після трансплантації.

Пацієнти, виключені з клінічних досліджень

До клінічної програми не включали пацієнтів із функціональним статусом за шкалою ECOG 2 бали або вище, симптомними метастазами в центральну нервову систему, попередньою імунотерапією або автоімунним захворюванням, що потребувало системних імунодепресантів, іншим злоякісним новоутворенням протягом останніх 3 років, трансплантацією органа, активною гепатитною інфекцією чи неконтрольованою ВІЛ-інфекцією.

Простежуваність і картка пацієнта

Назву та номер серії введеного препарату необхідно чітко зафіксувати. Лікарі, які призначають препарат, мають поінформувати пацієнтів про картку пацієнта, у якій пояснено, що робити, якщо вони помітять симптом імуноопосередкованої реакції; кожен пацієнт, який отримує лікування, отримує таку картку.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом щонайменше 4 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а досліджень репродуктивної токсичності на тваринах не проводили. Пригнічення шляху PD-1/PD-L1 може посилювати імуноопосередковане відторгнення плода, що розвивається, і спричиняти загибель плода, а антитіла IgG4 людини проникають через плаценту, тому ретифанлімаб може завдати шкоди плоду. Його не рекомендовано застосовувати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не користуються ефективною контрацепцією.
• Годування груддю: невідомо, чи виділяється ретифанлімаб у грудне молоко. IgG людини виділяється в молоко протягом перших кількох днів після пологів, потім його концентрація знижується до низької, тому в цей короткий період ризик для дитини виключити не можна. У цей період слід вирішити, чи припиняти терапію, чи утриматися від неї, зіставивши користь від годування груддю з користю від терапії. Після цього ретифанлімаб можна застосовувати під час годування груддю за клінічної потреби.
• Фертильність: клінічних даних немає.

Натрій

Кожна доза містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ретифанлімаб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Через можливі реакції, як-от втома, пацієнтам слід бути обережними під час керування транспортними засобами чи роботи з механізмами, доки вони не переконаються, що препарат на них не впливає.

Флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C в оригінальній картонній пачці для захисту від світла. Не заморожувати. У кожній пачці міститься один флакон об’ємом 20 мл. Оскільки препарат зберігають у холодильнику, холодовий ланцюг слід підтримувати безперервним від відправлення до застосування.

Після розведення хімічну та фізичну стабільність у процесі використання підтверджено протягом 24 годин при температурі 2–8 °C і протягом 8 годин при кімнатній температурі (20–25 °C). З мікробіологічної точки зору розведений препарат слід використати негайно. Якщо цього не зроблено, строки та умови зберігання в процесі використання є відповідальністю користувача і, як правило, не мають перевищувати 24 годин при температурі 2–8 °C, за винятком випадків, коли розведення проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

2 роки для нерозкритого флакона. Після розведення див. Умови зберігання (24 години при температурі 2–8 °C або 8 годин при кімнатній температурі).

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим медичним рецептом (додаток II B до реєстраційного посвідчення), при цьому лікування розпочинає й контролює лікар, який має досвід лікування раку. Ретифанлімаб вводять внутрішньовенною інфузією, тому його постачають до лікарні чи клініки, де його вводять, із дотриманням холодового ланцюга при температурі 2–8 °C.