Retifanlimab

Retifanlimab è un anticorpo monoclonale umanizzato di tipo immunoglobulina G4 (IgG4) diretto contro il recettore del checkpoint immunitario PD-1, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante. È classificato tra gli inibitori di PD-1/PD-L1 nell’ambito degli antineoplastici. Per il carcinoma a cellule squamose del canale anale, le evidenze di supporto sono fornite dallo studio di fase III, randomizzato e in doppio cieco, POD1UM-303/InterAACT-2, condotto con retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel in pazienti che non avevano ancora ricevuto chemioterapia.

Meccanismo d’azione

• Bersaglio: PD-1 è un recettore presente sui linfociti T. I suoi ligandi PD-L1 e PD-L2 sono espressi dalle cellule presentanti l’antigene e possono essere espressi anche dalle cellule tumorali e da altre cellule del microambiente tumorale.
• Blocco: retifanlimab si lega a PD-1 e ne blocca l’interazione con PD-L1 e PD-L2. Tale interazione normalmente inibisce la proliferazione dei linfociti T, la secrezione di citochine e l’attività citotossica.
• Effetto: la rimozione di questo segnale inibitorio potenzia l’attività dei linfociti T contro il tumore.
• Reazioni immuno-correlate: agire sulla via di PD-1 può anche scatenare reazioni immuno-mediate in molti organi, quali polmonite, colite, epatite, endocrinopatie, nefrite e reazioni cutanee (vedere Avvertenze speciali).
• Immunogenicità: gli anticorpi anti-farmaco sono stati rilevati di rado, senza evidenza di un effetto sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza.

Farmacocinetica

• Esposizione: in un’analisi di popolazione su 788 pazienti con vari tumori, l’esposizione (AUC) è aumentata in proporzione alla dose. Alla dose raccomandata di 500 mg ogni 4 settimane, la Cmax media geometrica allo stato stazionario era di 197 mg/l e l’AUC di 2.270 giorno·mg/l.
• Distribuzione: volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 6 l.
• Metabolismo: la via metabolica non è stata caratterizzata. Essendo un anticorpo, si prevede che retifanlimab venga degradato attraverso la normale degradazione proteica.
• Eliminazione: la clearance era di 0,301 l/giorno dopo la prima dose ed è diminuita del 22,9% nel tempo fino a 0,232 l/giorno allo stato stazionario. L’emivita era di 15,6 giorni dopo la prima dose e di 19,8 giorni allo stato stazionario.
• Popolazioni speciali: età (18–94 anni), peso (33–133 kg), sesso, etnia e carico tumorale non hanno un effetto clinicamente importante. La compromissione renale lieve o moderata e la compromissione epatica lieve non hanno modificato la clearance in modo clinicamente importante. I dati sono limitati nella compromissione renale grave (4 pazienti) e nella compromissione epatica moderata (1 paziente), e retifanlimab non è stato studiato nella malattia renale allo stadio terminale.

• Carcinoma a cellule squamose del canale anale (SCAC): in associazione a carboplatino e paclitaxel, per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con SCAC metastatico o localmente ricorrente non operabile.
• Carcinoma a cellule di Merkel (MCC): in monoterapia, per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con MCC metastatico o ricorrente localmente avanzato non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia.

• Ipersensibilità a retifanlimab o a uno qualsiasi degli eccipienti (sodio acetato triidrato, acido acetico glaciale, saccarosio, polisorbato 80).

Con retifanlimab si verificano reazioni avverse immuno-correlate; la maggior parte di esse, comprese quelle gravi, si è risolta dopo un adeguato trattamento medico o la sospensione di retifanlimab. I dati di sicurezza provengono da 452 pazienti trattati con retifanlimab da solo (107 dei quali con carcinoma a cellule di Merkel) e da 154 pazienti trattati con retifanlimab in associazione a carboplatino e paclitaxel per il cancro del canale anale. In monoterapia le reazioni più comuni sono state affaticamento (35,4%), eruzione cutanea (18,8%), diarrea (18,6%), anemia (16,2%), prurito (15,9%), artralgia, stipsi e nausea (13,3% ciascuna), piressia (13,1%) e diminuzione dell’appetito (12,6%). Con la chemioterapia sono state neutropenia (70,1%), prurito (24%), eruzione cutanea (23,4%), linfopenia (14,3%), ipotiroidismo (14,3%) e aumento dell’alanina aminotransferasi (10,4%). Le reazioni sono state gravi nell’11,7% (monoterapia) e nel 13,6% (associazione) dei pazienti, per lo più di tipo immuno-correlato, e hanno portato a interruzione definitiva nell’8% e nel 5,8%.

Molto comuni (≥1/10): in monoterapia, anemia, diminuzione dell’appetito, diarrea, nausea, stipsi, eruzione cutanea, prurito, artralgia, affaticamento e piressia; con carboplatino e paclitaxel, neutropenia, linfopenia, ipotiroidismo, neuropatia sensoriale periferica, colite, eruzione cutanea, prurito, astenia e aumento dell’alanina aminotransferasi.

Comuni (≥1/100, <1/10): in monoterapia, ipotiroidismo, ipertiroidismo, parestesia, polmonite, colite, epatite, danno epatocellulare, danno renale acuto, insufficienza renale, reazione correlata all’infusione e aumento di transaminasi, creatinina, amilasi, lipasi, bilirubina e ormone tireostimolante; con carboplatino e paclitaxel, insufficienza surrenalica, ipertiroidismo, ipofisite, iperglicemia, iponatriemia, neuropatia motoria e sensitivo-motoria periferica, stomatite, epatite, artrite, reazione correlata all’infusione e aumento di aspartato aminotransferasi, lipasi, creatinina e amilasi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): in monoterapia, insufficienza surrenalica, tiroidite (compresa la tiroidite autoimmune), ipofisite, diabete mellito di tipo 1 (compresa la chetoacidosi diabetica), polineuropatia, radicolopatia, paralisi delle corde vocali, uveite, cheratite, pericardite, miocardite, pancreatite, iperbilirubinemia, colangite, artrite, miosite, fascite eosinofila, polimialgia reumatica, nefrite tubulointerstiziale e diminuzione dell’ormone tireostimolante; con carboplatino e paclitaxel, tiroidite autoimmune, insufficienza corticosurrenalica secondaria e colangite immuno-mediata.

La tabella dell’RCP non elenca alcuna reazione come rara o di frequenza non nota.

Le reazioni immuno-correlate più in dettaglio, come percentuali di pazienti in monoterapia (con carboplatino e paclitaxel tra parentesi dove l’RCP li riporta):

• Polmone, intestino, fegato e rene: polmonite 3,1% (di cui 0,2% fatale, Grado 5); colite 2,7% (10,4%); epatite 3,5% (1,3%); nefrite 2%.
• Endocrino: ipotiroidismo 10,2% (14,3%); ipertiroidismo 5,8% (8,4%); ipofisite 0,7% (1,3%); insufficienza surrenalica 0,9% (5,8%); diabete mellito di tipo 1 che si manifesta come chetoacidosi diabetica 0,2%.
• Cute: reazioni cutanee immuno-correlate 9,5% (11,7%).
• Reazioni correlate all’infusione: 6,2% (9,7%); hanno portato a interruzione nello 0,4% dei pazienti in monoterapia e in nessuno con l’associazione.

• Nessuno studio formale: non sono stati condotti studi formali di interazione farmacocinetica. Retifanlimab viene eliminato per catabolismo, pertanto non sono attese interazioni farmacologiche di tipo metabolico e non si prevede che sia vittima o causa di interazioni che coinvolgano i trasportatori di farmaci o gli enzimi CYP.
• Corticosteroidi e immunosoppressori prima del trattamento: i corticosteroidi sistemici o gli immunosoppressori devono essere evitati prima di iniziare retifanlimab, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (fino a 10 mg/die di prednisone o equivalente), perché possono interferire con la sua attività farmacodinamica e con l’efficacia.
• Corticosteroidi e immunosoppressori dopo l’inizio: possono essere utilizzati dopo l’inizio di retifanlimab per trattare le reazioni avverse immuno-correlate.
• Carboplatino e paclitaxel: retifanlimab somministrato con essi ha aumentato il rischio e la gravità della neutropenia (vedere Avvertenze speciali). Il loro dosaggio e la gestione dei pazienti seguono i rispettivi RCP.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro. Retifanlimab è esclusivamente per uso endovenoso; il concentrato deve essere diluito prima dell’infusione.

Dose raccomandata

• Carcinoma a cellule squamose del canale anale: 500 mg ogni 4 settimane come infusione endovenosa della durata di 30 minuti, insieme a carboplatino e paclitaxel per 6 cicli, poi 500 mg in monoterapia ogni 4 settimane per tutti i cicli successivi. Il trattamento prosegue fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, per un massimo di 1 anno.
• Carcinoma a cellule di Merkel: 500 mg ogni 4 settimane come infusione endovenosa della durata di 30 minuti, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, per un massimo di 2 anni.

Modifiche della dose

L’aumento o la riduzione della dose non sono indicati. Le reazioni immuno-correlate si gestiscono sospendendo o interrompendo definitivamente la dose, in base al grado (Tabella 1 dell’RCP, NCI CTCAE v5):

• Polmonite: sospendere al Grado 2 fino al Grado 0–1; interrompere definitivamente al Grado 3 o 4.
• Colite: sospendere al Grado 2 o 3 fino al Grado 0–1; interrompere definitivamente per il Grado 3 ricorrente o per il Grado 4.
• Epatite: sospendere per il Grado 3 fino al Grado 0–1 (le soglie di AST, ALT e bilirubina differiscono a seconda che il tumore interessi o meno il fegato); interrompere definitivamente per il Grado 4, oppure quando il Grado 3 non si risolve entro 12 settimane dall’inizio degli steroidi o il prednisone non può essere ridotto al di sotto di 10 mg/die (o equivalente) entro 12 settimane.
• Endocrinopatie: per l’insufficienza surrenalica di Grado 2, e per ipotiroidismo, ipertiroidismo e diabete mellito di tipo 1 (o iperglicemia) di Grado 3 o 4, sospendere fino al Grado 0–1 o fino a stabilità clinica per altri versi. Per l’ipofisite di Grado 2, sospendere fino al Grado 0–1 e riprendere quando è controllata dalla terapia ormonale sostitutiva (e, se sintomatica, quando la riduzione graduale degli steroidi è completata). Per l’insufficienza surrenalica di Grado 3 o 4 e l’ipofisite sintomatica di Grado 3 o 4, sospendere fino al Grado 0–1 e interrompere definitivamente se non vi è risoluzione entro 12 settimane dall’inizio degli steroidi o se il prednisone non può essere ridotto al di sotto di 10 mg/die (o equivalente) entro 12 settimane.
• Nefrite con disfunzione renale: sospendere per l’aumento della creatinina di Grado 2 fino al Grado 0–1; interrompere definitivamente per il Grado 3 o 4, ma solo se retifanlimab è direttamente implicato nella tossicità renale.
• Reazioni cutanee: sospendere per il Grado 3, per sospetta sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, o per il Grado 2 persistente (2 settimane o più) fino al Grado 0–1; interrompere definitivamente per il Grado 4 o per sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica confermata.
• Miocardite: interrompere definitivamente per il Grado 2, 3 o 4 confermato.
• Altre reazioni immuno-correlate (comprese miosite, encefalite, neuropatia demielinizzante, sindrome di Guillain-Barré, sarcoidosi, anemia emolitica autoimmune, pancreatite, uveite, chetoacidosi diabetica, artralgia): sospendere per il Grado 3 fino al Grado 0–1; interrompere definitivamente per il Grado 4. Anche le reazioni persistenti di Grado 2 o 3 (escluse le endocrinopatie) a 12 settimane o più dall’ultima dose, le reazioni ricorrenti di Grado 3 o 4 e la polmonite ricorrente di Grado 2 richiedono l’interruzione definitiva.
• Reazioni correlate all’infusione: al Grado 1, interrompere o rallentare l’infusione; al Grado 2, interrompere e, se i sintomi si risolvono entro 1 ora, riprendere al 50% della velocità originale, e interrompere definitivamente alle occorrenze successive dopo la profilassi raccomandata; al Grado 3 o 4, interrompere definitivamente (una reazione di Grado 3 che risponde rapidamente al trattamento sintomatico o a una breve interruzione non richiede l’interruzione definitiva).

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose a 65 anni o più.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata. I dati sono insufficienti nella compromissione grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) e assenti nella malattia renale allo stadio terminale, pertanto non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve. I dati sono insufficienti nella compromissione moderata e assenti nella compromissione grave, pertanto non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante di retifanlimab al di sotto dei 18 anni di età nel carcinoma a cellule squamose del canale anale o nel carcinoma a cellule di Merkel.

Modo di somministrazione

• La soluzione diluita viene infusa in 30 minuti. Non deve essere somministrata come iniezione endovenosa rapida o in bolo.
• Può essere somministrata solo attraverso una linea endovenosa con un filtro in linea o aggiuntivo sterile, apirogeno, a basso legame proteico, in polietersulfone, polivinilidene fluoruro o acetato di cellulosa (da 0,2 a 5 micron), oppure con un filtro a maglie da 15 micron. Altri medicinali non devono essere somministrati attraverso la stessa linea di infusione.
• Le istruzioni per la diluizione sono riportate nel paragrafo 6.6 dell’RCP.

Reazioni avverse immuno-correlate

Queste reazioni possono essere gravi o fatali, possono verificarsi in qualsiasi organo o tessuto e in più sistemi dell’organismo contemporaneamente, e possono comparire dopo la sospensione del trattamento. I pazienti vengono monitorati per sintomi e segni, e i test di funzionalità epatica e tiroidea vengono controllati all’inizio del trattamento e periodicamente. Una reazione sospetta richiede una valutazione adeguata, inclusa la consulenza di uno specialista, per confermarne la causa o escluderne altre. In base alla gravità, retifanlimab viene sospeso o interrotto definitivamente e vengono somministrati corticosteroidi (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente) o un’altra terapia idonea; quando la reazione migliora al Grado 1 o inferiore, inizia la riduzione graduale dei corticosteroidi, che prosegue per almeno 1 mese. Nei pazienti con malattia autoimmune preesistente, i dati osservazionali suggeriscono un rischio maggiore di reazioni immuno-mediate con gli inibitori del checkpoint, e le riacutizzazioni della malattia di base sono state frequenti ma per lo più lievi e gestibili; i dati specifici su retifanlimab sono scarsi.

• Polmonite: monitorare segni e sintomi; confermare la sospetta polmonite con imaging radiografico ed escludere altre cause; gestire con modifica del trattamento e corticosteroidi.
• Colite: monitorare segni e sintomi; gestire con modifica del trattamento, antidiarroici e corticosteroidi.
• Epatite: controllare i test di funzionalità epatica prima e periodicamente durante il trattamento; per l’epatite di Grado 1, monitorare la chimica epatica due volte a settimana fino al ritorno ai valori basali.
• Endocrinopatie (ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite, diabete mellito di tipo 1 compresa la chetoacidosi diabetica): controllare la funzionalità tiroidea prima e periodicamente durante il trattamento, e il cortisolo in base ai sintomi o a una riduzione dell’ormone tireostimolante. La modifica del trattamento, i corticosteroidi, la terapia ormonale sostitutiva, gli antiiperglicemizzanti orali o l’insulina vengono utilizzati secondo indicazione clinica.
• Nefrite: monitorare la funzionalità renale; gestire con modifica del trattamento e corticosteroidi.
• Reazioni cutanee: con retifanlimab è stata segnalata necrolisi epidermica tossica e con gli inibitori di PD-1 sindrome di Stevens-Johnson. Si deve usare cautela in un paziente che abbia avuto una reazione cutanea grave o pericolosa per la vita con un altro inibitore del checkpoint.
• Altre reazioni: le reazioni immuno-correlate clinicamente significative negli studi hanno incluso uveite, artrite, miosite, polineuropatia demielinizzante (per esempio sindrome di Guillain-Barré), pancreatite, miocardite, colangite e stomatite.

Reazioni correlate all’infusione

Come per qualsiasi proteina terapeutica, retifanlimab può causare reazioni correlate all’infusione, alcune delle quali gravi. I pazienti vengono monitorati; l’infusione viene interrotta o rallentata, oppure il trattamento viene interrotto definitivamente, a seconda della gravità. Si deve considerare la premedicazione con un antipiretico e/o un antistaminico nei pazienti che hanno avuto reazioni clinicamente significative a infusioni di proteine terapeutiche.

Neutropenia con la chemioterapia

Somministrato con carboplatino e paclitaxel, retifanlimab ha aumentato il rischio e la gravità della neutropenia. Si raccomanda un monitoraggio ematologico frequente e si devono seguire le linee guida di trattamento per la neutropenia.

Reazioni correlate al trapianto

• Rigetto di trapianto d’organo solido: dopo la commercializzazione è stato segnalato rigetto in pazienti trattati con inibitori di PD-1, e retifanlimab può aumentare il rischio nei pazienti trapiantati. Il beneficio del trattamento viene valutato rispetto al rischio di rigetto d’organo.
• Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche: possono verificarsi complicanze fatali e altre complicanze gravi nei pazienti trapiantati prima o dopo un anticorpo bloccante PD-1/PD-L1. Comprendono la malattia del trapianto contro l’ospite iperacuta, acuta e cronica, la malattia veno-occlusiva epatica dopo condizionamento a intensità ridotta e la sindrome febbrile che richiede steroidi. I pazienti richiedono un follow-up attento, e il beneficio e il rischio dell’anticorpo vengono valutati prima o dopo il trapianto.

Pazienti esclusi dagli studi clinici

Il programma clinico ha escluso i pazienti con un punteggio di performance status ECOG pari a 2 o superiore, metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale, precedente immunoterapia o malattia autoimmune che richiedesse immunosoppressori sistemici, un’altra neoplasia maligna negli ultimi 3 anni, un trapianto d’organo, un’infezione attiva da epatite o un’infezione da HIV non controllata.

Tracciabilità e scheda per il paziente

Il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati in modo chiaro. I prescrittori devono informare i pazienti sulla scheda per il paziente, che spiega cosa fare se notano un sintomo di una reazione immuno-correlata; ogni paziente trattato ne riceve una.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza e non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali. L’inibizione della via PD-1/PD-L1 può aumentare il rigetto immuno-mediato del feto in sviluppo e causare morte fetale, e gli anticorpi IgG4 umani attraversano la placenta, pertanto retifanlimab può causare danno fetale. Non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano una contraccezione efficace.
• Allattamento: non è noto se retifanlimab sia escreto nel latte umano. Le IgG umane sono escrete nel latte durante i primi giorni dopo la nascita, poi scendono a basse concentrazioni, pertanto in quel breve periodo non si può escludere un rischio per il lattante. Durante tale periodo si deve decidere se interrompere la terapia o astenersene, valutando il beneficio dell’allattamento rispetto al beneficio della terapia. In seguito retifanlimab può essere usato durante l’allattamento, se clinicamente necessario.
• Fertilità: non sono disponibili dati clinici.

Sodio

Ogni dose contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ovvero è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla capacità di guidare

Retifanlimab ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A causa di possibili reazioni come l’affaticamento, i pazienti devono prestare attenzione quando guidano o utilizzano macchinari finché non sono certi che non ne siano influenzati.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C, nella scatola originale per proteggerli dalla luce. Non congelare. Ogni scatola contiene un flaconcino da 20 ml. Poiché il prodotto è refrigerato, la catena del freddo deve rimanere ininterrotta dalla spedizione fino all’uso.

Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C e per 8 ore a temperatura ambiente (20–25 °C). Dal punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere usato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

2 anni per il flaconcino non aperto. Dopo la diluizione, vedere Condizioni di conservazione (24 ore a 2–8 °C oppure 8 ore a temperatura ambiente).

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione medica limitativa (Allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio), con trattamento iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro. Retifanlimab viene somministrato per infusione endovenosa, pertanto viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, consegnato in catena del freddo a 2–8 °C.