Ретифанлимаб

Ретифанлимаб — гуманизированное моноклональное антитело класса иммуноглобулина G4 (IgG4) к рецептору иммунной контрольной точки PD-1, получаемое в клетках яичника китайского хомячка методом рекомбинантной ДНК. Его относят к ингибиторам PD-1/PD-L1 в группе противоопухолевых средств. При плоскоклеточной карциноме анального канала доказательной базой служит рандомизированное двойное слепое исследование III фазы POD1UM-303/InterAACT-2, в котором ретифанлимаб применяли с карбоплатином и паклитакселом у пациентов, ранее не получавших химиотерапию.

Механизм действия

• Мишень: PD-1 — рецептор на Т-клетках. Его лиганды PD-L1 и PD-L2 экспрессируются антигенпрезентирующими клетками, а также могут экспрессироваться опухолевыми клетками и другими клетками микроокружения опухоли.
• Блокада: ретифанлимаб связывается с PD-1 и блокирует его взаимодействие с PD-L1 и PD-L2. Это взаимодействие в норме подавляет пролиферацию Т-клеток, секрецию цитокинов и цитотоксическую активность.
• Эффект: снятие этого тормозящего сигнала усиливает активность Т-клеток против опухоли.
• Иммуноопосредованные реакции: воздействие на путь PD-1 может также вызывать иммуноопосредованные реакции во многих органах, такие как пневмонит, колит, гепатит, эндокринопатии, нефрит и кожные реакции (см. Особые указания).
• Иммуногенность: антитела к препарату обнаруживались нечасто, без признаков влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность.

Фармакокинетика

• Экспозиция: по данным популяционного анализа у 788 пациентов с различными видами рака экспозиция (AUC) возрастала пропорционально дозе. При рекомендуемой дозе 500 мг каждые 4 недели среднее геометрическое значение Cmax в равновесном состоянии составляло 197 мг/л, а AUC — 2 270 сут·мг/л.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии около 6 л.
• Метаболизм: путь метаболизма не охарактеризован. Ожидается, что, как антитело, ретифанлимаб расщепляется путём общей деградации белков.
• Выведение: клиренс составлял 0,301 л/сут после первой дозы и со временем снизился на 22,9 % до 0,232 л/сут в равновесном состоянии. Период полувыведения составлял 15,6 суток после первой дозы и 19,8 суток в равновесном состоянии.
• Особые группы пациентов: возраст (18–94 года), масса тела (33–133 кг), пол, раса и опухолевая нагрузка не оказывают клинически значимого влияния. Лёгкая или умеренная почечная недостаточность и лёгкая печёночная недостаточность не изменяли клиренс клинически значимым образом. Данные ограничены при тяжёлой почечной недостаточности (4 пациента) и умеренной печёночной недостаточности (1 пациент), а ретифанлимаб не изучали при терминальной стадии почечной недостаточности.

• Плоскоклеточная карцинома анального канала (SCAC): в комбинации с карбоплатином и паклитакселом для терапии первой линии у взрослых пациентов с метастатической или неоперабельной местнорецидивирующей SCAC.
• Карцинома из клеток Меркеля (MCC): в виде монотерапии для терапии первой линии у взрослых пациентов с метастатической или рецидивирующей местнораспространённой MCC, не подлежащей радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии.

• Гиперчувствительность к ретифанлимабу или к любому из вспомогательных веществ (натрия ацетата тригидрат, кислота уксусная ледяная, сахароза, полисорбат 80).

При применении ретифанлимаба возникают иммуноопосредованные нежелательные реакции; большинство из них, включая тяжёлые, разрешались после соответствующего медицинского лечения или отмены ретифанлимаба. Данные по безопасности получены у 452 пациентов, получавших ретифанлимаб в монотерапии (107 из них с карциномой из клеток Меркеля), и у 154 пациентов, получавших его в сочетании с карбоплатином и паклитакселом по поводу рака анального канала. При монотерапии наиболее частыми реакциями были утомляемость (35,4 %), сыпь (18,8 %), диарея (18,6 %), анемия (16,2 %), зуд (15,9 %), артралгия, запор и тошнота (по 13,3 %), пирексия (13,1 %) и снижение аппетита (12,6 %). При сочетании с химиотерапией ими были нейтропения (70,1 %), зуд (24 %), сыпь (23,4 %), лимфопения (14,3 %), гипотиреоз (14,3 %) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (10,4 %). Реакции были серьёзными у 11,7 % пациентов (монотерапия) и 13,6 % (комбинация), в большинстве случаев иммуноопосредованными, и привели к окончательной отмене лечения у 8 % и 5,8 % соответственно.

Очень частые (≥1/10): при монотерапии — анемия, снижение аппетита, диарея, тошнота, запор, сыпь, зуд, артралгия, утомляемость и пирексия; в сочетании с карбоплатином и паклитакселом — нейтропения, лимфопения, гипотиреоз, периферическая сенсорная нейропатия, колит, сыпь, зуд, астения и повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Частые (≥1/100 до <1/10): при монотерапии — гипотиреоз, гипертиреоз, парестезия, пневмонит, колит, гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, острое повреждение почек, почечная недостаточность, инфузионная реакция, а также повышение уровня трансаминаз, креатинина, амилазы, липазы, билирубина и тиреотропного гормона; в сочетании с карбоплатином и паклитакселом — надпочечниковая недостаточность, гипертиреоз, гипофизит, гипергликемия, гипонатриемия, периферическая моторная и сенсомоторная нейропатия, стоматит, гепатит, артрит, инфузионная реакция, а также повышение уровня аспартатаминотрансферазы, липазы, креатинина и амилазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): при монотерапии — надпочечниковая недостаточность, тиреоидит (включая аутоиммунный тиреоидит), гипофизит, сахарный диабет 1 типа (включая диабетический кетоацидоз), полинейропатия, радикулопатия, паралич голосовых связок, увеит, кератит, перикардит, миокардит, панкреатит, гипербилирубинемия, холангит, артрит, миозит, эозинофильный фасциит, ревматическая полимиалгия, тубулоинтерстициальный нефрит и снижение уровня тиреотропного гормона; в сочетании с карбоплатином и паклитакселом — аутоиммунный тиреоидит, вторичная недостаточность коры надпочечников и иммуноопосредованный холангит.

В таблице SmPC нет реакций, отнесённых к редким или к реакциям с неизвестной частотой.

Иммуноопосредованные реакции подробнее — в процентах пациентов, получавших монотерапию (в скобках — данные при сочетании с карбоплатином и паклитакселом там, где они приведены в SmPC):

• Лёгкие, кишечник, печень и почки: пневмонит 3,1 % (в том числе 0,2 % со смертельным исходом, степень 5); колит 2,7 % (10,4 %); гепатит 3,5 % (1,3 %); нефрит 2 %.
• Эндокринная система: гипотиреоз 10,2 % (14,3 %); гипертиреоз 5,8 % (8,4 %); гипофизит 0,7 % (1,3 %); надпочечниковая недостаточность 0,9 % (5,8 %); сахарный диабет 1 типа, проявившийся диабетическим кетоацидозом, 0,2 %.
• Кожа: иммуноопосредованные кожные реакции 9,5 % (11,7 %).
• Инфузионные реакции: 6,2 % (9,7 %); они привели к прекращению лечения у 0,4 % пациентов на монотерапии и ни у одного пациента, получавшего комбинацию.

• Формальных исследований нет: формальные фармакокинетические исследования взаимодействий не проводились. Ретифанлимаб выводится путём катаболизма, поэтому метаболических лекарственных взаимодействий не ожидается, и не ожидается, что он будет объектом или источником взаимодействий с участием лекарственных транспортёров или ферментов CYP.
• Кортикостероиды и иммунодепрессанты до начала лечения: до начала применения ретифанлимаба следует избегать системных кортикостероидов и иммунодепрессантов, за исключением физиологических доз системных кортикостероидов (до 10 мг/сут преднизона или эквивалента), поскольку они могут влиять на его фармакодинамическую активность и эффективность.
• Кортикостероиды и иммунодепрессанты после начала лечения: их можно применять после начала применения ретифанлимаба для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.
• Карбоплатин и паклитаксел: ретифанлимаб, применяемый вместе с ними, повышал риск и тяжесть нейтропении (см. Особые указания). Их собственное дозирование и ведение пациентов определяются соответствующими SmPC.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения онкологических заболеваний. Ретифанлимаб предназначен только для внутривенного применения; концентрат необходимо разводить перед инфузией.

Рекомендуемая доза

• Плоскоклеточная карцинома анального канала: 500 мг каждые 4 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут вместе с карбоплатином и паклитакселом на протяжении 6 циклов, затем по 500 мг в виде монотерапии каждые 4 недели во всех последующих циклах. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, до 1 года.
• Карцинома из клеток Меркеля: 500 мг каждые 4 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, до 2 лет.

Изменение дозы

Увеличение или уменьшение дозы не предусмотрено. Иммуноопосредованные реакции корректируют приостановкой или окончательной отменой введения дозы в зависимости от степени тяжести (таблица 1 SmPC, NCI CTCAE v5):

• Пневмонит: при степени 2 приостановить до степени 0–1; при степени 3 или 4 окончательно прекратить.
• Колит: при степени 2 или 3 приостановить до степени 0–1; при повторной степени 3 или при степени 4 окончательно прекратить.
• Гепатит: при степени 3 приостановить до степени 0–1 (пороговые значения АСТ, АЛТ и билирубина различаются в зависимости от того, поражает ли опухоль печень); окончательно прекратить при степени 4 либо если степень 3 не разрешается в течение 12 недель после начала применения стероидов или если дозу преднизона не удаётся снизить менее чем до 10 мг/сут (или эквивалента) в течение 12 недель.
• Эндокринопатии: при надпочечниковой недостаточности степени 2, а также при гипотиреозе, гипертиреозе и сахарном диабете 1 типа (или гипергликемии) степени 3 или 4 приостановить до степени 0–1 или до иной клинической стабилизации. При гипофизите степени 2 приостановить до степени 0–1 и возобновить, когда он контролируется гормональной заместительной терапией (а при наличии симптомов — после завершения снижения дозы стероидов). При надпочечниковой недостаточности степени 3 или 4 и симптомном гипофизите степени 3 или 4 приостановить до степени 0–1 и окончательно прекратить, если в течение 12 недель после начала применения стероидов нет разрешения или если дозу преднизона не удаётся снизить менее чем до 10 мг/сут (или эквивалента) в течение 12 недель.
• Нефрит с нарушением функции почек: при повышении креатинина степени 2 приостановить до степени 0–1; при степени 3 или 4 окончательно прекратить, но только если ретифанлимаб напрямую причастен к почечной токсичности.
• Кожные реакции: при степени 3, подозрении на синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз либо при сохраняющейся степени 2 (2 недели и более) приостановить до степени 0–1; при степени 4 или подтверждённом синдроме Стивенса — Джонсона либо токсическом эпидермальном некролизе окончательно прекратить.
• Миокардит: при подтверждённой степени 2, 3 или 4 окончательно прекратить.
• Другие иммуноопосредованные реакции (включая миозит, энцефалит, демиелинизирующую нейропатию, синдром Гийена — Барре, саркоидоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, панкреатит, увеит, диабетический кетоацидоз, артралгию): при степени 3 приостановить до степени 0–1; при степени 4 окончательно прекратить. Сохраняющиеся реакции степени 2 или 3 (кроме эндокринопатий) через 12 недель и более после последней дозы, повторные реакции степени 3 или 4 и повторный пневмонит степени 2 также требуют окончательной отмены.
• Инфузионные реакции: при степени 1 прервать или замедлить инфузию; при степени 2 прервать и, если симптомы разрешились в течение 1 часа, возобновить со скоростью 50 % от исходной, а при последующих эпизодах после рекомендованной профилактики окончательно прекратить; при степени 3 или 4 окончательно прекратить (реакция степени 3, быстро отвечающая на симптоматическое лечение или кратковременное прерывание, не требует окончательной отмены).

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы в возрасте 65 лет и старше не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной степени. Данных при тяжёлой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) недостаточно, а при терминальной стадии почечной недостаточности они отсутствуют, поэтому рекомендации по дозированию дать невозможно.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой степени. Данных при умеренной степени недостаточно, а при тяжёлой они отсутствуют, поэтому рекомендации по дозированию дать невозможно.
• Дети и подростки: у лиц младше 18 лет ретифанлимаб не имеет значимого применения при плоскоклеточной карциноме анального канала и карциноме из клеток Меркеля.

Способ введения

• Разведённый раствор вводят в виде инфузии в течение 30 минут. Его нельзя вводить внутривенно струйно или в виде болюсной инъекции.
• Его можно вводить только через внутривенную линию со стерильным, апирогенным, слабо связывающим белки линейным или дополнительным фильтром из полиэфирсульфона, поливинилиденфторида или ацетата целлюлозы (от 0,2 до 5 мкм) либо через сетчатый фильтр 15 мкм. Другие лекарственные препараты нельзя вводить через ту же инфузионную линию.
• Инструкции по разведению приведены в разделе 6.6 SmPC.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

Эти реакции могут быть тяжёлыми или смертельными, могут возникать в любом органе или ткани и одновременно в нескольких системах организма, а также могут появляться после прекращения лечения. За пациентами наблюдают для выявления симптомов и признаков, а печёночные пробы и тесты функции щитовидной железы проверяют в начале лечения и периодически. Подозреваемая реакция требует адекватной оценки, включая консультацию специалиста, чтобы подтвердить причину или исключить другие. В зависимости от тяжести введение ретифанлимаба приостанавливают или окончательно прекращают и назначают кортикостероиды (преднизон или эквивалент в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут) или другую подходящую терапию; когда реакция уменьшается до степени 1 или ниже, начинают снижение дозы кортикостероидов, которое продолжается не менее 1 месяца. У пациентов с уже имеющимся аутоиммунным заболеванием данные наблюдательных исследований указывают на более высокий риск иммуноопосредованных реакций при применении ингибиторов контрольных точек, а обострения основного заболевания были частыми, но в основном лёгкими и поддающимися контролю; данные, специфичные для ретифанлимаба, скудны.

• Пневмонит: наблюдать на предмет признаков и симптомов; подозреваемый пневмонит подтвердить рентгенологическим исследованием и исключить другие причины; лечить коррекцией терапии и кортикостероидами.
• Колит: наблюдать на предмет признаков и симптомов; лечить коррекцией терапии, противодиарейными средствами и кортикостероидами.
• Гепатит: проверять печёночные пробы до начала и периодически в ходе лечения; при гепатите степени 1 контролировать биохимические показатели печени два раза в неделю до возвращения к исходному уровню.
• Эндокринопатии (гипотиреоз, гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипофизит, сахарный диабет 1 типа, включая диабетический кетоацидоз): проверять функцию щитовидной железы до начала и периодически в ходе лечения, а кортизол — по показаниям при симптомах или снижении тиреотропного гормона. Коррекцию терапии, кортикостероиды, гормональную заместительную терапию, пероральные сахароснижающие препараты или инсулин применяют по клиническим показаниям.
• Нефрит: контролировать функцию почек; лечить коррекцией терапии и кортикостероидами.
• Кожные реакции: при применении ретифанлимаба сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе, а при применении ингибиторов PD-1 — о синдроме Стивенса — Джонсона. Следует соблюдать осторожность у пациента, у которого была тяжёлая или угрожающая жизни кожная реакция на другой ингибитор контрольных точек.
• Другие реакции: к клинически значимым иммуноопосредованным реакциям в исследованиях относились увеит, артрит, миозит, демиелинизирующая полинейропатия (например, синдром Гийена — Барре), панкреатит, миокардит, холангит и стоматит.

Инфузионные реакции

Как и любой лечебный белок, ретифанлимаб может вызывать инфузионные реакции, некоторые из которых тяжёлые. За пациентами наблюдают; в зависимости от тяжести инфузию прерывают или замедляют либо лечение прекращают окончательно. Пациентам, у которых были клинически значимые реакции на инфузии лечебных белков, следует рассмотреть премедикацию жаропонижающим средством и/или антигистаминным препаратом.

Нейтропения при сочетании с химиотерапией

При применении с карбоплатином и паклитакселом ретифанлимаб повышал риск и тяжесть нейтропении. Рекомендуется частый гематологический контроль, и следует придерживаться руководств по лечению нейтропении.

Реакции, связанные с трансплантацией

• Отторжение трансплантата солидного органа: после выхода препарата на рынок сообщалось об отторжении у пациентов, получавших ингибиторы PD-1, и ретифанлимаб может повышать этот риск у реципиентов трансплантатов. Пользу лечения сопоставляют с риском отторжения органа.
• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: у пациентов, которым выполнена трансплантация до или после применения антитела, блокирующего PD-1/PD-L1, могут развиваться смертельные и другие серьёзные осложнения. К ним относятся сверхострая, острая и хроническая реакция «трансплантат против хозяина», печёночная веноокклюзионная болезнь после кондиционирования со сниженной интенсивностью и лихорадочный синдром, требующий применения стероидов. Пациентам необходимо тщательное наблюдение, а пользу и риск применения антитела сопоставляют до или после трансплантации.

Пациенты, исключённые из клинических исследований

В клиническую программу не включали пациентов с функциональным статусом по шкале ECOG 2 балла или выше, симптомными метастазами в центральную нервную систему, предшествующей иммунотерапией или аутоиммунным заболеванием, требующим системных иммунодепрессантов, другим злокачественным новообразованием в течение последних 3 лет, трансплантацией органа, активной гепатитной инфекцией или неконтролируемой ВИЧ-инфекцией.

Прослеживаемость и карта пациента

Название и номер серии введённого препарата должны быть чётко зафиксированы. Врачи, назначающие препарат, должны информировать пациентов о карте пациента, в которой объясняется, что делать при появлении симптома иммуноопосредованной реакции; каждый получающий лечение пациент получает такую карту.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, исследований репродуктивной токсичности на животных не проводилось. Подавление пути PD-1/PD-L1 может усиливать иммуноопосредованное отторжение развивающегося плода и вызывать гибель плода, а антитела IgG4 человека проникают через плаценту, поэтому ретифанлимаб может причинить вред плоду. Его применение не рекомендуется во время беременности и у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих эффективную контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, выделяется ли ретифанлимаб с грудным молоком. IgG человека выделяется с молоком в первые несколько дней после родов, затем его концентрация снижается до низкой, поэтому в этот короткий период риск для ребёнка исключить нельзя. В этот период следует принять решение о прекращении терапии или отказе от неё, сопоставив пользу грудного вскармливания и пользу терапии. После этого ретифанлимаб можно применять во время грудного вскармливания при клинической необходимости.
• Фертильность: клинические данные отсутствуют.

Натрий

Каждая доза содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Ретифанлимаб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Из-за возможных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, пока они не убедятся, что препарат на них не влияет.

Флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной картонной пачке для защиты от света. Не замораживать. В каждой пачке находится один флакон объёмом 20 мл. Поскольку препарат хранится в холодильнике, холодовую цепь следует поддерживать непрерывной от отправки до применения.

После разведения химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 24 часов при температуре 2–8 °C и в течение 8 часов при комнатной температуре (20–25 °C). С микробиологической точки зрения разведённый препарат следует использовать немедленно. Если этого не сделано, сроки и условия хранения в процессе использования являются ответственностью пользователя и, как правило, не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

2 года для невскрытого флакона. После разведения см. Условия хранения (24 часа при температуре 2–8 °C или 8 часов при комнатной температуре).

Только по рецепту (Rx), по ограниченному медицинскому рецепту (приложение II B к регистрационному удостоверению), при этом лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт лечения онкологических заболеваний. Ретифанлимаб вводят внутривенной инфузией, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят, с соблюдением холодовой цепи при температуре 2–8 °C.