Retifanlimab

Retifanlimab es un anticuerpo monoclonal humanizado de la inmunoglobulina G4 (IgG4) dirigido contra el receptor del punto de control inmunitario PD-1, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología del ADN recombinante. Se clasifica entre los inhibidores de PD-1/PD-L1 dentro de los antineoplásicos. En el carcinoma de células escamosas del canal anal, la evidencia que lo respalda es el estudio de fase III, aleatorizado y doble ciego, POD1UM-303/InterAACT-2, de retifanlimab con carboplatino y paclitaxel en pacientes que aún no habían recibido quimioterapia.

Mecanismo de acción

• Diana: PD-1 es un receptor presente en las células T. Sus ligandos PD-L1 y PD-L2 son expresados por las células presentadoras de antígeno y también pueden ser expresados por las células tumorales y otras células del microambiente tumoral.
• Bloqueo: retifanlimab se une a PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2. Esa interacción normalmente inhibe la proliferación de las células T, la secreción de citocinas y la actividad citotóxica.
• Efecto: al eliminar esta señal inhibidora se potencia la actividad de las células T contra el tumor.
• Reacciones inmunomediadas: actuar sobre la vía de PD-1 también puede desencadenar reacciones inmunomediadas en muchos órganos, como neumonitis, colitis, hepatitis, endocrinopatías, nefritis y reacciones cutáneas (véase Precauciones especiales).
• Inmunogenicidad: se detectaron anticuerpos antifármaco con poca frecuencia, sin evidencia de efecto sobre la farmacocinética, la eficacia o la seguridad.

Farmacocinética

• Exposición: en un análisis poblacional de 788 pacientes con diversos tipos de cáncer, la exposición (AUC) aumentó de forma proporcional a la dosis. Con la dosis recomendada de 500 mg cada 4 semanas, la Cmax media geométrica en estado estacionario fue de 197 mg/l y el AUC de 2.270 día·mg/l.
• Distribución: volumen de distribución en estado estacionario de unos 6 l.
• Metabolismo: la vía metabólica no se ha caracterizado. Al ser un anticuerpo, se espera que retifanlimab se degrade por los mecanismos generales de degradación de proteínas.
• Eliminación: el aclaramiento fue de 0,301 l/día tras la primera dosis y disminuyó un 22,9 % con el tiempo hasta 0,232 l/día en estado estacionario. La semivida fue de 15,6 días tras la primera dosis y de 19,8 días en estado estacionario.
• Poblaciones especiales: la edad (18–94 años), el peso (33–133 kg), el sexo, la raza y la carga tumoral no tienen un efecto clínicamente importante. La insuficiencia renal leve o moderada y la insuficiencia hepática leve no modificaron el aclaramiento de forma clínicamente importante. Los datos son limitados en la insuficiencia renal grave (4 pacientes) y la insuficiencia hepática moderada (1 paciente), y retifanlimab no se ha estudiado en la enfermedad renal terminal.

• Carcinoma de células escamosas del canal anal (CCECA): en combinación con carboplatino y paclitaxel, para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CCECA metastásico o localmente recurrente inoperable.
• Carcinoma de células de Merkel (CCM): en monoterapia, para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CCM metastásico o recurrente localmente avanzado que no es susceptible de cirugía curativa ni de radioterapia.

• Hipersensibilidad a retifanlimab o a alguno de los excipientes (acetato de sodio trihidrato, ácido acético glacial, sacarosa, polisorbato 80).

Con retifanlimab se producen reacciones adversas inmunomediadas; la mayoría de ellas, incluidas las graves, se resolvieron tras un tratamiento médico adecuado o la retirada de retifanlimab. Los datos de seguridad proceden de 452 pacientes que recibieron retifanlimab en monoterapia (107 de ellos con carcinoma de células de Merkel) y de 154 pacientes que lo recibieron con carboplatino y paclitaxel por cáncer del canal anal. En monoterapia, las reacciones más frecuentes fueron fatiga (35,4 %), erupción cutánea (18,8 %), diarrea (18,6 %), anemia (16,2 %), prurito (15,9 %), artralgia, estreñimiento y náuseas (13,3 % cada una), pirexia (13,1 %) y disminución del apetito (12,6 %). Con quimioterapia fueron neutropenia (70,1 %), prurito (24 %), erupción cutánea (23,4 %), linfopenia (14,3 %), hipotiroidismo (14,3 %) y aumento de la alanina aminotransferasa (10,4 %). Las reacciones fueron graves en el 11,7 % (monoterapia) y el 13,6 % (combinación) de los pacientes, en su mayoría inmunomediadas, y llevaron a la suspensión definitiva del tratamiento en el 8 % y el 5,8 %.

Muy frecuentes (≥1/10): en monoterapia, anemia, disminución del apetito, diarrea, náuseas, estreñimiento, erupción cutánea, prurito, artralgia, fatiga y pirexia; con carboplatino y paclitaxel, neutropenia, linfopenia, hipotiroidismo, neuropatía sensitiva periférica, colitis, erupción cutánea, prurito, astenia y aumento de la alanina aminotransferasa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): en monoterapia, hipotiroidismo, hipertiroidismo, parestesia, neumonitis, colitis, hepatitis, lesión hepatocelular, lesión renal aguda, insuficiencia renal, reacción relacionada con la perfusión y aumento de transaminasas, creatinina, amilasa, lipasa, bilirrubina y hormona estimulante del tiroides; con carboplatino y paclitaxel, insuficiencia suprarrenal, hipertiroidismo, hipofisitis, hiperglucemia, hiponatremia, neuropatía motora y sensitivomotora periférica, estomatitis, hepatitis, artritis, reacción relacionada con la perfusión y aumento de aspartato aminotransferasa, lipasa, creatinina y amilasa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): en monoterapia, insuficiencia suprarrenal, tiroiditis (incluida la tiroiditis autoinmune), hipofisitis, diabetes mellitus de tipo 1 (incluida la cetoacidosis diabética), polineuropatía, radiculopatía, parálisis de las cuerdas vocales, uveítis, queratitis, pericarditis, miocarditis, pancreatitis, hiperbilirrubinemia, colangitis, artritis, miositis, fascitis eosinofílica, polimialgia reumática, nefritis tubulointersticial y disminución de la hormona estimulante del tiroides; con carboplatino y paclitaxel, tiroiditis autoinmune, insuficiencia corticosuprarrenal secundaria y colangitis inmunomediada.

La tabla de la ficha técnica no clasifica ninguna reacción como rara ni de frecuencia no conocida.

Las reacciones inmunomediadas con más detalle, como porcentajes de pacientes en monoterapia (con carboplatino y paclitaxel entre paréntesis cuando la ficha técnica los indica):

• Pulmón, intestino, hígado y riñón: neumonitis 3,1 % (incluido un 0,2 % mortal, Grado 5); colitis 2,7 % (10,4 %); hepatitis 3,5 % (1,3 %); nefritis 2 %.
• Endocrino: hipotiroidismo 10,2 % (14,3 %); hipertiroidismo 5,8 % (8,4 %); hipofisitis 0,7 % (1,3 %); insuficiencia suprarrenal 0,9 % (5,8 %); diabetes mellitus de tipo 1 que se presenta como cetoacidosis diabética 0,2 %.
• Piel: reacciones cutáneas inmunomediadas 9,5 % (11,7 %).
• Reacciones relacionadas con la perfusión: 6,2 % (9,7 %); llevaron a la suspensión en el 0,4 % de los pacientes en monoterapia y en ninguno con la combinación.

• Sin estudios formales: no se han realizado estudios formales de interacción farmacocinética. Retifanlimab se elimina por catabolismo, por lo que no se esperan interacciones metabólicas entre fármacos, y no se espera que sea víctima ni causante de interacciones en las que intervengan transportadores de fármacos o enzimas CYP.
• Corticosteroides e inmunosupresores antes del tratamiento: deben evitarse los corticosteroides sistémicos o los inmunosupresores antes de iniciar retifanlimab, salvo dosis fisiológicas de corticosteroides sistémicos (hasta 10 mg/día de prednisona o equivalente), porque pueden interferir con su actividad farmacodinámica y su eficacia.
• Corticosteroides e inmunosupresores después del inicio: pueden utilizarse tras iniciar retifanlimab para tratar las reacciones adversas inmunomediadas.
• Carboplatino y paclitaxel: retifanlimab administrado con ellos aumentó el riesgo y la gravedad de la neutropenia (véase Precauciones especiales). Su propia posología y el manejo de los pacientes siguen sus respectivas fichas técnicas.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. Retifanlimab es solo para uso intravenoso; el concentrado debe diluirse antes de la perfusión.

Dosis recomendada

• Carcinoma de células escamosas del canal anal: 500 mg cada 4 semanas en perfusión intravenosa de 30 minutos, junto con carboplatino y paclitaxel durante 6 ciclos y después 500 mg en monoterapia cada 4 semanas durante todos los ciclos posteriores. El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable, durante un máximo de 1 año.
• Carcinoma de células de Merkel: 500 mg cada 4 semanas en perfusión intravenosa de 30 minutos, hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable, durante un máximo de 2 años.

Modificaciones de la dosis

No está indicado aumentar ni reducir la dosis. Las reacciones inmunomediadas se manejan suspendiendo o suspendiendo definitivamente la dosis, según el grado (tabla 1 de la ficha técnica, NCI CTCAE v5):

• Neumonitis: suspender en el Grado 2 hasta el Grado 0–1; suspender definitivamente en el Grado 3 o 4.
• Colitis: suspender en el Grado 2 o 3 hasta el Grado 0–1; suspender definitivamente en el Grado 3 recurrente o en el Grado 4.
• Hepatitis: suspender en el Grado 3 hasta el Grado 0–1 (los umbrales de AST, ALT y bilirrubina difieren según el tumor afecte o no al hígado); suspender definitivamente en el Grado 4, o cuando el Grado 3 no se resuelve en un plazo de 12 semanas desde el inicio de los esteroides o no se puede reducir la prednisona por debajo de 10 mg/día (o equivalente) en un plazo de 12 semanas.
• Endocrinopatías: en la insuficiencia suprarrenal de Grado 2, y en el hipotiroidismo, el hipertiroidismo y la diabetes mellitus de tipo 1 (o hiperglucemia) de Grado 3 o 4, suspender hasta el Grado 0–1 o hasta alcanzar de otro modo la estabilidad clínica. En la hipofisitis de Grado 2, suspender hasta el Grado 0–1 y reanudar cuando esté controlada con tratamiento hormonal sustitutivo (y, si hay síntomas, cuando haya finalizado la reducción gradual de los esteroides). En la insuficiencia suprarrenal de Grado 3 o 4 y en la hipofisitis sintomática de Grado 3 o 4, suspender hasta el Grado 0–1 y suspender definitivamente si no hay resolución en un plazo de 12 semanas desde el inicio de los esteroides o no se puede reducir la prednisona por debajo de 10 mg/día (o equivalente) en un plazo de 12 semanas.
• Nefritis con disfunción renal: suspender en el aumento de creatinina de Grado 2 hasta el Grado 0–1; suspender definitivamente en el Grado 3 o 4, pero solo si retifanlimab está directamente implicado en la toxicidad renal.
• Reacciones cutáneas: suspender en el Grado 3, en la sospecha de síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica, o en el Grado 2 persistente (2 semanas o más) hasta el Grado 0–1; suspender definitivamente en el Grado 4 o en el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica confirmados.
• Miocarditis: suspender definitivamente en el Grado 2, 3 o 4 confirmado.
• Otras reacciones inmunomediadas (incluidas miositis, encefalitis, neuropatía desmielinizante, síndrome de Guillain-Barré, sarcoidosis, anemia hemolítica autoinmune, pancreatitis, uveítis, cetoacidosis diabética, artralgia): suspender en el Grado 3 hasta el Grado 0–1; suspender definitivamente en el Grado 4. Las reacciones persistentes de Grado 2 o 3 (excluidas las endocrinopatías) 12 semanas o más después de la última dosis, las reacciones recurrentes de Grado 3 o 4 y la neumonitis recurrente de Grado 2 también requieren la suspensión definitiva.
• Reacciones relacionadas con la perfusión: en el Grado 1, interrumpir o ralentizar la perfusión; en el Grado 2, interrumpir y, si los síntomas se resuelven en 1 hora, reanudar al 50 % de la velocidad original, y suspender definitivamente ante episodios posteriores tras la profilaxis recomendada; en el Grado 3 o 4, suspender definitivamente (una reacción de Grado 3 que responde rápidamente al tratamiento sintomático o a una breve interrupción no requiere la suspensión definitiva).

Poblaciones especiales

• Ancianos: sin ajuste de dosis a partir de los 65 años.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada. Los datos son insuficientes en la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) y no existen en la enfermedad renal terminal, por lo que no se puede hacer ninguna recomendación posológica.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve. Los datos son insuficientes en la insuficiencia moderada y no existen en la insuficiencia grave, por lo que no se puede hacer ninguna recomendación posológica.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante de retifanlimab en menores de 18 años en el carcinoma de células escamosas del canal anal ni en el carcinoma de células de Merkel.

Forma de administración

• La solución diluida se perfunde durante 30 minutos. No debe administrarse en inyección intravenosa rápida ni en bolo.
• Solo puede administrarse a través de una vía intravenosa con un filtro en línea o complementario estéril, apirógeno y de baja unión a proteínas, de polietersulfona, fluoruro de polivinilideno o acetato de celulosa (de 0,2 a 5 micras), o con un filtro de malla de 15 micras. No deben administrarse otros medicamentos por la misma línea de perfusión.
• Las instrucciones de dilución figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Reacciones adversas inmunomediadas

Estas reacciones pueden ser graves o mortales, pueden producirse en cualquier órgano o tejido y en varios sistemas del organismo a la vez, y pueden aparecer una vez finalizado el tratamiento. Se vigila a los pacientes para detectar síntomas y signos, y las pruebas hepáticas y las pruebas de función tiroidea se comprueban al inicio del tratamiento y periódicamente. Una reacción sospechada requiere una evaluación adecuada, incluida la consulta con un especialista, para confirmar la causa o descartar otras. Según la gravedad, se suspende retifanlimab o se suspende definitivamente y se administran corticosteroides (de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) u otro tratamiento adecuado; cuando la reacción mejora hasta el Grado 1 o menos, se inicia la reducción gradual de los corticosteroides, que se prolonga durante al menos 1 mes. En los pacientes con enfermedad autoinmune preexistente, los datos observacionales sugieren un mayor riesgo de reacciones inmunomediadas con los inhibidores de los puntos de control inmunitarios, y los brotes de la enfermedad subyacente fueron frecuentes pero en su mayoría leves y manejables; los datos específicos de retifanlimab son escasos.

• Neumonitis: vigilar los signos y síntomas; confirmar la sospecha de neumonitis mediante pruebas de imagen radiográficas y descartar otras causas; tratar con modificación del tratamiento y corticosteroides.
• Colitis: vigilar los signos y síntomas; tratar con modificación del tratamiento, antidiarreicos y corticosteroides.
• Hepatitis: comprobar las pruebas hepáticas antes y periódicamente durante el tratamiento; en la hepatitis de Grado 1, vigilar la bioquímica hepática dos veces por semana hasta que vuelva al valor basal.
• Endocrinopatías (hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, diabetes mellitus de tipo 1 incluida la cetoacidosis diabética): comprobar la función tiroidea antes y periódicamente durante el tratamiento, y el cortisol según indiquen los síntomas o un descenso de la hormona estimulante del tiroides. Se utilizan la modificación del tratamiento, los corticosteroides, el tratamiento hormonal sustitutivo, los antihiperglucemiantes orales o la insulina según esté clínicamente indicado.
• Nefritis: vigilar la función renal; tratar con modificación del tratamiento y corticosteroides.
• Reacciones cutáneas: se ha notificado necrólisis epidérmica tóxica con retifanlimab y síndrome de Stevens-Johnson con los inhibidores de PD-1. Se debe tener precaución en un paciente que haya presentado una reacción cutánea grave o potencialmente mortal con otro inhibidor de los puntos de control inmunitarios.
• Otras reacciones: las reacciones inmunomediadas clínicamente significativas en los estudios incluyeron uveítis, artritis, miositis, polineuropatía desmielinizante (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré), pancreatitis, miocarditis, colangitis y estomatitis.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Como con cualquier proteína terapéutica, retifanlimab puede causar reacciones relacionadas con la perfusión, algunas de ellas graves. Se vigila a los pacientes; según la gravedad, se interrumpe o se ralentiza la perfusión, o se suspende el tratamiento definitivamente. Debe considerarse la premedicación con un antipirético y/o un antihistamínico en los pacientes que hayan tenido reacciones clínicamente significativas a perfusiones de proteínas terapéuticas.

Neutropenia con quimioterapia

Administrado con carboplatino y paclitaxel, retifanlimab aumentó el riesgo y la gravedad de la neutropenia. Se recomienda una vigilancia hematológica frecuente y deben seguirse las guías de tratamiento de la neutropenia.

Reacciones relacionadas con el trasplante

• Rechazo de trasplante de órgano sólido: se ha notificado rechazo tras la comercialización en pacientes tratados con inhibidores de PD-1, y retifanlimab puede aumentar el riesgo en los receptores de trasplantes. Se sopesa el beneficio del tratamiento frente al riesgo de rechazo del órgano.
• Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos: pueden producirse complicaciones mortales y otras complicaciones graves en pacientes trasplantados antes o después de un anticuerpo bloqueante de PD-1/PD-L1. Incluyen enfermedad de injerto contra receptor hiperaguda, aguda y crónica, enfermedad venooclusiva hepática tras acondicionamiento de intensidad reducida y síndrome febril que requiere esteroides. Los pacientes necesitan un seguimiento estrecho, y se sopesan el beneficio y el riesgo del anticuerpo antes o después del trasplante.

Pacientes excluidos de los estudios clínicos

El programa clínico excluyó a los pacientes con una puntuación de estado funcional ECOG de 2 o más, metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central, inmunoterapia previa o enfermedad autoinmune que requiriera inmunosupresores sistémicos, otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, un trasplante de órgano, infección activa por hepatitis o infección por VIH no controlada.

Trazabilidad y tarjeta del paciente

Deben registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado. Los prescriptores deben informar a los pacientes sobre la tarjeta del paciente, que explica qué hacer si notan un síntoma de una reacción inmunomediada; cada paciente tratado recibe una.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas y no se han realizado estudios de reproducción en animales. La inhibición de la vía PD-1/PD-L1 puede aumentar el rechazo inmunomediado del feto en desarrollo y causar la muerte fetal, y los anticuerpos IgG4 humanos atraviesan la placenta, por lo que retifanlimab puede causar daño fetal. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.
• Lactancia: se desconoce si retifanlimab se excreta en la leche materna. La IgG humana se excreta en la leche durante los primeros días tras el parto y después desciende a concentraciones bajas, por lo que no se puede excluir un riesgo para el lactante en ese breve periodo. Durante este, debe decidirse si se suspende el tratamiento o se prescinde de él, sopesando el beneficio de la lactancia frente al beneficio del tratamiento. Después, retifanlimab puede utilizarse durante la lactancia si es clínicamente necesario.
• Fertilidad: no se dispone de datos clínicos.

Sodio

Cada dosis contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, esencialmente no contiene sodio.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Retifanlimab tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a posibles reacciones como la fatiga, los pacientes deben tener cuidado al conducir o manejar maquinaria hasta que estén seguros de que no les afecta.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C, en el embalaje original para protegerlos de la luz. No congelar. Cada caja contiene un vial de 20 ml. Como el producto se conserva refrigerado, debe mantenerse ininterrumpida la cadena de frío desde el envío hasta el uso.

Tras la dilución, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 2–8 °C y durante 8 horas a temperatura ambiente (20–25 °C). Desde el punto de vista microbiológico, el producto diluido debe usarse inmediatamente. Si no se usa de inmediato, los tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

2 años para el vial sin abrir. Tras la dilución, véase Condiciones de conservación (24 horas a 2–8 °C u 8 horas a temperatura ambiente).

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), con prescripción médica restringida (Anexo II B de la autorización de comercialización), con el tratamiento iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. Retifanlimab se administra en perfusión intravenosa, por lo que se suministra al hospital o clínica que lo administra, entregado en cadena de frío a 2–8 °C.