Retifanlimab

Retifanlimab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper der Klasse Immunglobulin G4 (IgG4) gegen den Immun-Checkpoint-Rezeptor PD-1, der in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. Er wird zu den PD-1/PD-L1-Inhibitoren unter den antineoplastischen Wirkstoffen gezählt. Beim Plattenepithelkarzinom des Analkanals stützt sich die Evidenz auf die randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie POD1UM-303/InterAACT-2 mit Retifanlimab, Carboplatin und Paclitaxel bei Patienten, die noch keine Chemotherapie erhalten hatten.

Wirkmechanismus

• Zielstruktur: PD-1 ist ein Rezeptor auf T-Zellen. Seine Liganden PD-L1 und PD-L2 werden von antigenpräsentierenden Zellen exprimiert und können auch von Tumorzellen und anderen Zellen in der Tumormikroumgebung exprimiert werden.
• Blockade: Retifanlimab bindet an PD-1 und blockiert dessen Wechselwirkung mit PD-L1 und PD-L2. Diese Wechselwirkung hemmt normalerweise die T-Zell-Proliferation, die Zytokinsekretion und die zytotoxische Aktivität.
• Wirkung: Die Aufhebung dieses hemmenden Signals verstärkt die T-Zell-Aktivität gegen den Tumor.
• Immunvermittelte Reaktionen: Die Beeinflussung des PD-1-Signalwegs kann auch immunvermittelte Reaktionen in vielen Organen auslösen, wie Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Endokrinopathien, Nephritis und Hautreaktionen (siehe Besondere Hinweise).
• Immunogenität: Antikörper gegen den Wirkstoff wurden nur selten nachgewiesen, ohne Hinweis auf einen Einfluss auf Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit.

Pharmakokinetik

• Exposition: In einer Populationsanalyse mit 788 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen stieg die Exposition (AUC) proportional zur Dosis an. Bei der empfohlenen Dosis von 500 mg alle 4 Wochen betrug die geometrische mittlere Cmax im Steady State 197 mg/l und die AUC 2.270 Tag·mg/l.
• Verteilung: Verteilungsvolumen im Steady State etwa 6 l.
• Metabolismus: Der Stoffwechselweg wurde nicht charakterisiert. Als Antikörper wird Retifanlimab voraussichtlich durch den allgemeinen Proteinabbau abgebaut.
• Elimination: Die Clearance betrug nach der ersten Dosis 0,301 l/Tag und sank im Zeitverlauf um 22,9 % auf 0,232 l/Tag im Steady State. Die Halbwertszeit betrug nach der ersten Dosis 15,6 Tage und im Steady State 19,8 Tage.
• Besondere Patientengruppen: Alter (18–94 Jahre), Körpergewicht (33–133 kg), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Tumorlast haben keinen klinisch bedeutsamen Einfluss. Eine leichte oder mäßige Nierenfunktionsstörung und eine leichte Leberfunktionsstörung veränderten die Clearance nicht in klinisch bedeutsamer Weise. Die Daten bei schwerer Nierenfunktionsstörung (4 Patienten) und mäßiger Leberfunktionsstörung (1 Patient) sind begrenzt, und Retifanlimab wurde bei terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.

• Plattenepithelkarzinom des Analkanals (SCAC): in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem oder inoperablem, lokal rezidivierendem SCAC.
• Merkelzellkarzinom (MCC): als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem MCC, das einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist.

• Überempfindlichkeit gegen Retifanlimab oder einen der sonstigen Bestandteile (Natriumacetat-Trihydrat, Eisessig, Saccharose, Polysorbat 80).

Unter Retifanlimab treten immunvermittelte Nebenwirkungen auf; die meisten davon, auch schwere, klangen nach angemessener medizinischer Behandlung oder nach Absetzen von Retifanlimab ab. Die Sicherheitsdaten stammen von 452 Patienten, die Retifanlimab allein erhielten (107 davon mit Merkelzellkarzinom), und von 154 Patienten, die es zusammen mit Carboplatin und Paclitaxel bei Analkanalkrebs erhielten. Unter der Monotherapie waren die häufigsten Reaktionen Ermüdung (35,4 %), Hautausschlag (18,8 %), Durchfall (18,6 %), Anämie (16,2 %), Pruritus (15,9 %), Arthralgie, Obstipation und Übelkeit (je 13,3 %), Fieber (13,1 %) und verminderter Appetit (12,6 %). Mit Chemotherapie waren es Neutropenie (70,1 %), Pruritus (24 %), Hautausschlag (23,4 %), Lymphopenie (14,3 %), Hypothyreose (14,3 %) und erhöhte Alaninaminotransferase (10,4 %). Die Reaktionen waren bei 11,7 % (Monotherapie) und 13,6 % (Kombination) der Patienten schwerwiegend, meist immunvermittelte, und führten bei 8 % bzw. 5,8 % zum dauerhaften Behandlungsabbruch.

Sehr häufig (≥1/10): unter Monotherapie Anämie, verminderter Appetit, Durchfall, Übelkeit, Obstipation, Hautausschlag, Pruritus, Arthralgie, Ermüdung und Fieber; mit Carboplatin und Paclitaxel Neutropenie, Lymphopenie, Hypothyreose, periphere sensorische Neuropathie, Kolitis, Hautausschlag, Pruritus, Asthenie und erhöhte Alaninaminotransferase.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): unter Monotherapie Hypothyreose, Hyperthyreose, Parästhesie, Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, hepatozelluläre Schädigung, akute Nierenschädigung, Nierenversagen, infusionsbedingte Reaktion sowie erhöhte Transaminasen, Kreatinin, Amylase, Lipase, Bilirubin und Thyreoidea-stimulierendes Hormon; mit Carboplatin und Paclitaxel Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose, Hypophysitis, Hyperglykämie, Hyponatriämie, periphere motorische und sensomotorische Neuropathie, Stomatitis, Hepatitis, Arthritis, infusionsbedingte Reaktion sowie erhöhte Aspartataminotransferase, Lipase, Kreatinin und Amylase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): unter Monotherapie Nebenniereninsuffizienz, Thyreoiditis (einschließlich Autoimmunthyreoiditis), Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ 1 (einschließlich diabetischer Ketoazidose), Polyneuropathie, Radikulopathie, Stimmbandlähmung, Uveitis, Keratitis, Perikarditis, Myokarditis, Pankreatitis, Hyperbilirubinämie, Cholangitis, Arthritis, Myositis, eosinophile Fasziitis, Polymyalgia rheumatica, tubulointerstitielle Nephritis und erniedrigtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon; mit Carboplatin und Paclitaxel Autoimmunthyreoiditis, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz und immunvermittelte Cholangitis.

Die Tabelle der Fachinformation führt keine Reaktionen als selten oder von unbekannter Häufigkeit auf.

Immunvermittelte Reaktionen im Detail, als Prozentsätze der Patienten unter Monotherapie (mit Carboplatin und Paclitaxel in Klammern, wo die Fachinformation sie angibt):

• Lunge, Darm, Leber und Niere: Pneumonitis 3,1 % (davon 0,2 % tödlich, Grad 5); Kolitis 2,7 % (10,4 %); Hepatitis 3,5 % (1,3 %); Nephritis 2 %.
• Endokrin: Hypothyreose 10,2 % (14,3 %); Hyperthyreose 5,8 % (8,4 %); Hypophysitis 0,7 % (1,3 %); Nebenniereninsuffizienz 0,9 % (5,8 %); Diabetes mellitus Typ 1 mit Erstmanifestation als diabetische Ketoazidose 0,2 %.
• Haut: immunvermittelte Hautreaktionen 9,5 % (11,7 %).
• Infusionsbedingte Reaktionen: 6,2 % (9,7 %); sie führten bei 0,4 % der Patienten unter Monotherapie zum Abbruch und bei keinem unter der Kombination.

• Keine formalen Studien: Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Retifanlimab wird durch Katabolismus eliminiert, daher werden keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen erwartet, und es wird nicht erwartet, dass es als Opfer oder Verursacher von Wechselwirkungen unter Beteiligung von Arzneimitteltransportern oder CYP-Enzymen auftritt.
• Kortikosteroide und Immunsuppressiva vor der Behandlung: Systemische Kortikosteroide oder Immunsuppressiva sollten vor Beginn der Behandlung mit Retifanlimab vermieden werden, mit Ausnahme physiologischer Dosen systemischer Kortikosteroide (bis zu 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), da sie die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit beeinträchtigen können.
• Kortikosteroide und Immunsuppressiva nach Behandlungsbeginn: Sie können nach Beginn der Behandlung mit Retifanlimab zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen eingesetzt werden.
• Carboplatin und Paclitaxel: Zusammen mit ihnen gegeben, erhöhte Retifanlimab das Risiko und den Schweregrad einer Neutropenie (siehe Besondere Hinweise). Ihre eigene Dosierung und die Betreuung der Patienten richten sich nach ihren jeweiligen Fachinformationen.

Die Behandlung sollte von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Krebsbehandlung eingeleitet und überwacht werden. Retifanlimab ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt; das Konzentrat muss vor der Infusion verdünnt werden.

Empfohlene Dosis

• Plattenepithelkarzinom des Analkanals: 500 mg alle 4 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten, zusammen mit Carboplatin und Paclitaxel über 6 Zyklen, danach 500 mg als Monotherapie alle 4 Wochen für alle weiteren Zyklen. Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptabler Toxizität fortgesetzt, bis zu 1 Jahr lang.
• Merkelzellkarzinom: 500 mg alle 4 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptabler Toxizität, bis zu 2 Jahre lang.

Dosisanpassungen

Eine Dosissteigerung oder -reduktion ist nicht vorgesehen. Immunvermittelte Reaktionen werden je nach Grad durch Aussetzen oder dauerhaftes Absetzen der Dosis behandelt (Tabelle 1 der Fachinformation, NCI CTCAE v5):

• Pneumonitis: bei Grad 2 aussetzen bis Grad 0–1; bei Grad 3 oder 4 dauerhaft absetzen.
• Kolitis: bei Grad 2 oder 3 aussetzen bis Grad 0–1; bei wiederkehrendem Grad 3 oder bei Grad 4 dauerhaft absetzen.
• Hepatitis: bei Grad 3 aussetzen bis Grad 0–1 (die Schwellenwerte für AST, ALT und Bilirubin unterscheiden sich, je nachdem, ob der Tumor die Leber betrifft); dauerhaft absetzen bei Grad 4 oder wenn sich Grad 3 nicht innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Steroidgabe zurückbildet oder Prednison nicht innerhalb von 12 Wochen auf unter 10 mg/Tag (oder Äquivalent) reduziert werden kann.
• Endokrinopathien: bei Nebenniereninsuffizienz Grad 2 sowie bei Hypothyreose, Hyperthyreose und Diabetes mellitus Typ 1 (oder Hyperglykämie) Grad 3 oder 4 aussetzen bis Grad 0–1 oder bis zu einem anderweitig klinisch stabilen Zustand. Bei Hypophysitis Grad 2 aussetzen bis Grad 0–1 und erneut beginnen, sobald sie durch Hormonersatz kontrolliert ist (und, falls symptomatisch, sobald das Ausschleichen der Steroide abgeschlossen ist). Bei Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4 und symptomatischer Hypophysitis Grad 3 oder 4 aussetzen bis Grad 0–1 und dauerhaft absetzen, wenn sich innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Steroidgabe keine Besserung einstellt oder Prednison nicht innerhalb von 12 Wochen auf unter 10 mg/Tag (oder Äquivalent) reduziert werden kann.
• Nephritis mit Nierenfunktionsstörung: bei erhöhtem Kreatinin Grad 2 aussetzen bis Grad 0–1; bei Grad 3 oder 4 dauerhaft absetzen, jedoch nur, wenn Retifanlimab unmittelbar an der Nierentoxizität beteiligt ist.
• Hautreaktionen: bei Grad 3, vermutetem Stevens-Johnson-Syndrom oder vermuteter toxischer epidermaler Nekrolyse oder anhaltendem Grad 2 (2 Wochen oder länger) aussetzen bis Grad 0–1; bei Grad 4 oder bestätigtem Stevens-Johnson-Syndrom oder bestätigter toxischer epidermaler Nekrolyse dauerhaft absetzen.
• Myokarditis: bei bestätigtem Grad 2, 3 oder 4 dauerhaft absetzen.
• Andere immunvermittelte Reaktionen (einschließlich Myositis, Enzephalitis, demyelinisierender Neuropathie, Guillain-Barré-Syndrom, Sarkoidose, autoimmunhämolytischer Anämie, Pankreatitis, Uveitis, diabetischer Ketoazidose, Arthralgie): bei Grad 3 aussetzen bis Grad 0–1; bei Grad 4 dauerhaft absetzen. Anhaltende Reaktionen von Grad 2 oder 3 (ausgenommen Endokrinopathien) 12 Wochen oder länger nach der letzten Dosis, wiederkehrende Reaktionen von Grad 3 oder 4 sowie wiederkehrende Pneumonitis Grad 2 erfordern ebenfalls ein dauerhaftes Absetzen.
• Infusionsbedingte Reaktionen: bei Grad 1 die Infusion unterbrechen oder verlangsamen; bei Grad 2 unterbrechen und, wenn die Symptome innerhalb von 1 Stunde abklingen, mit 50 % der ursprünglichen Rate fortsetzen und bei späteren Vorkommnissen nach der empfohlenen Prophylaxe dauerhaft absetzen; bei Grad 3 oder 4 dauerhaft absetzen (eine Reaktion von Grad 3, die rasch auf eine symptomatische Behandlung oder eine kurze Unterbrechung anspricht, erfordert kein dauerhaftes Absetzen).

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung ab 65 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) sind die Daten unzureichend und bei terminaler Niereninsuffizienz fehlen sie, sodass keine Dosierungsempfehlung gegeben werden kann.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung. Bei mäßiger Funktionsstörung sind die Daten unzureichend und bei schwerer Funktionsstörung fehlen sie, sodass keine Dosierungsempfehlung gegeben werden kann.
• Kinder und Jugendliche: Es gibt keine relevante Anwendung von Retifanlimab bei Patienten unter 18 Jahren beim Plattenepithelkarzinom des Analkanals oder beim Merkelzellkarzinom.

Art der Anwendung

• Die verdünnte Lösung wird über 30 Minuten infundiert. Sie darf nicht als intravenöse Druckinjektion oder Bolusinjektion gegeben werden.
• Sie darf nur über einen intravenösen Zugang mit einem sterilen, nicht pyrogenen, proteinbindungsarmen In-Line- oder Zusatzfilter aus Polyethersulfon, Polyvinylidenfluorid oder Celluloseacetat (0,2 bis 5 Mikrometer) oder einem Filter mit einer Maschenweite von 15 Mikrometer gegeben werden. Andere Arzneimittel dürfen nicht über denselben Infusionsschlauch gegeben werden.
• Die Hinweise zur Verdünnung stehen in Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Diese Reaktionen können schwerwiegend oder tödlich sein, in jedem Organ oder Gewebe und gleichzeitig in mehreren Körpersystemen auftreten und auch nach Beendigung der Behandlung auftreten. Die Patienten werden auf Symptome und Anzeichen überwacht, und Leberwerte und Schilddrüsenfunktionstests werden zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen kontrolliert. Eine vermutete Reaktion erfordert eine angemessene Abklärung, einschließlich fachärztlicher Konsultation, um die Ursache zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschließen. Je nach Schweregrad wird Retifanlimab ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt, und Kortikosteroide (1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine andere geeignete Therapie werden gegeben; sobald sich die Reaktion auf Grad 1 oder weniger gebessert hat, beginnt das Ausschleichen der Kortikosteroide und wird mindestens 1 Monat lang fortgesetzt. Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung deuten Beobachtungsdaten auf ein höheres Risiko immunvermittelter Reaktionen unter Checkpoint-Inhibitoren hin, und Schübe der Grunderkrankung waren häufig, aber meist leicht und beherrschbar; Daten speziell zu Retifanlimab sind rar.

• Pneumonitis: auf Anzeichen und Symptome überwachen; eine vermutete Pneumonitis durch bildgebende Röntgenverfahren bestätigen und andere Ursachen ausschließen; mit Behandlungsanpassung und Kortikosteroiden behandeln.
• Kolitis: auf Anzeichen und Symptome überwachen; mit Behandlungsanpassung, Antidiarrhoika und Kortikosteroiden behandeln.
• Hepatitis: Leberwerte vor und regelmäßig während der Behandlung kontrollieren; bei Hepatitis Grad 1 die Leberwerte zweimal pro Woche überwachen, bis sie wieder den Ausgangswert erreichen.
• Endokrinopathien (Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ 1 einschließlich diabetischer Ketoazidose): Schilddrüsenfunktion vor und regelmäßig während der Behandlung kontrollieren sowie Cortisol, wenn Symptome oder ein sinkendes Thyreoidea-stimulierendes Hormon dies anzeigen. Behandlungsanpassung, Kortikosteroide, Hormonersatz, orale Antihyperglykämika oder Insulin werden nach klinischer Indikation eingesetzt.
• Nephritis: Nierenfunktion überwachen; mit Behandlungsanpassung und Kortikosteroiden behandeln.
• Hautreaktionen: Unter Retifanlimab wurde toxische epidermale Nekrolyse und unter PD-1-Inhibitoren Stevens-Johnson-Syndrom berichtet. Bei Patienten, die unter einem anderen Checkpoint-Inhibitor eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion hatten, ist Vorsicht geboten.
• Andere Reaktionen: Zu den klinisch bedeutsamen immunvermittelten Reaktionen in den Studien gehörten Uveitis, Arthritis, Myositis, demyelinisierende Polyneuropathie (zum Beispiel Guillain-Barré-Syndrom), Pankreatitis, Myokarditis, Cholangitis und Stomatitis.

Infusionsbedingte Reaktionen

Wie bei jedem therapeutischen Protein kann Retifanlimab infusionsbedingte Reaktionen verursachen, einige davon schwer. Die Patienten werden überwacht; je nach Schweregrad wird die Infusion unterbrochen oder verlangsamt oder die Behandlung dauerhaft abgebrochen. Bei Patienten, die klinisch bedeutsame Reaktionen auf Infusionen therapeutischer Proteine hatten, sollte eine Prämedikation mit einem Antipyretikum und/oder einem Antihistaminikum in Betracht gezogen werden.

Neutropenie in Kombination mit Chemotherapie

In Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel erhöhte Retifanlimab das Risiko und den Schweregrad einer Neutropenie. Eine häufige hämatologische Überwachung wird empfohlen, und die Behandlungsleitlinien für Neutropenie sollten befolgt werden.

Transplantationsbedingte Reaktionen

• Abstoßung solider Organtransplantate: Nach der Markteinführung wurde bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten über Abstoßungen berichtet, und Retifanlimab kann das Risiko bei Transplantatempfängern erhöhen. Der Nutzen der Behandlung wird gegen das Risiko einer Organabstoßung abgewogen.
• Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation: Bei Patienten, die vor oder nach einem PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörper transplantiert wurden, können tödliche und andere schwerwiegende Komplikationen auftreten. Dazu gehören hyperakute, akute und chronische Graft-versus-Host-Krankheit, hepatische venookklusive Erkrankung nach Konditionierung mit reduzierter Intensität und steroidpflichtiges febriles Syndrom. Die Patienten benötigen eine engmaschige Nachbeobachtung, und Nutzen und Risiko des Antikörpers werden vor oder nach der Transplantation abgewogen.

Von den klinischen Studien ausgeschlossene Patienten

Das klinische Programm schloss Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 2 oder mehr, symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems, vorheriger Immuntherapie oder Autoimmunerkrankung, die systemische Immunsuppressiva erforderte, einer anderen malignen Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre, einer Organtransplantation, aktiver Hepatitis-Infektion oder unkontrollierter HIV-Infektion aus.

Rückverfolgbarkeit und Patientenkarte

Name und Chargennummer des angewendeten Arzneimittels müssen deutlich dokumentiert werden. Verschreibende Ärzte sollten die Patienten über die Patientenkarte informieren, die erklärt, was zu tun ist, wenn sie ein Symptom einer immunvermittelten Reaktion bemerken; jeder behandelte Patient erhält eine.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor, und Reproduktionsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt. Die Hemmung des PD-1/PD-L1-Signalwegs kann die immunvermittelte Abstoßung des sich entwickelnden Fötus verstärken und den Tod des Fötus verursachen, und humane IgG4-Antikörper passieren die Plazenta, sodass Retifanlimab fetale Schäden verursachen kann. Es wird während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Retifanlimab in die Muttermilch übergeht. Humanes IgG geht in den ersten Tagen nach der Geburt in die Milch über und fällt dann auf niedrige Konzentrationen ab, sodass ein Risiko für den Säugling in dieser kurzen Zeit nicht ausgeschlossen werden kann. In dieser Zeit sollte entschieden werden, ob die Therapie abgesetzt wird oder auf sie verzichtet wird, wobei der Nutzen des Stillens gegen den Nutzen der Therapie abzuwägen ist. Danach kann Retifanlimab während der Stillzeit angewendet werden, wenn es klinisch erforderlich ist.
• Fertilität: Es liegen keine klinischen Daten vor.

Natrium

Jede Dosis enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Retifanlimab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wegen möglicher Reaktionen wie Ermüdung sollten Patienten beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein, bis sie sicher sind, dass sie dadurch nicht beeinträchtigt werden.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Jeder Umkarton enthält eine 20-ml-Durchstechflasche. Da das Arzneimittel gekühlt aufzubewahren ist, sollte die Kühlkette vom Versand bis zur Anwendung lückenlos eingehalten werden.

Nach der Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs für 24 Stunden bei 2–8 °C und für 8 Stunden bei Raumtemperatur (20–25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das verdünnte Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während des Gebrauchs in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

2 Jahre für die ungeöffnete Durchstechflasche. Nach der Verdünnung siehe Lagerungsbedingungen (24 Stunden bei 2–8 °C oder 8 Stunden bei Raumtemperatur).

Verschreibungspflichtig (Rx), auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Anhang II B der Zulassung), wobei die Behandlung von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Krebsbehandlung eingeleitet und überwacht wird. Retifanlimab wird als intravenöse Infusion gegeben und deshalb an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreichen, und zwar in der Kühlkette bei 2–8 °C.