Rétifanlimab

Le rétifanlimab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G4 (IgG4) dirigé contre le récepteur du point de contrôle immunitaire PD-1, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant. Il est classé parmi les inhibiteurs de PD-1/PD-L1, dans les antinéoplasiques. Dans le carcinome épidermoïde du canal anal, les données à l’appui sont celles de l’étude de phase III randomisée en double aveugle POD1UM-303/InterAACT-2, qui a évalué le rétifanlimab avec le carboplatine et le paclitaxel chez des patients n’ayant pas encore reçu de chimiothérapie.

Mécanisme d’action

• Cible : PD-1 est un récepteur présent sur les lymphocytes T. Ses ligands PD-L1 et PD-L2 sont exprimés par les cellules présentatrices d’antigènes et peuvent aussi être exprimés par les cellules tumorales et d’autres cellules du microenvironnement tumoral.
• Blocage : le rétifanlimab se lie à PD-1 et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Cette interaction inhibe normalement la prolifération des lymphocytes T, la sécrétion de cytokines et l’activité cytotoxique.
• Effet : la levée de ce signal inhibiteur potentialise l’activité des lymphocytes T contre la tumeur.
• Réactions d’origine immunologique : agir sur la voie de PD-1 peut aussi déclencher des réactions à médiation immunitaire dans de nombreux organes, comme une pneumopathie inflammatoire, une colite, une hépatite, des endocrinopathies, une néphrite et des réactions cutanées (voir Précautions particulières).
• Immunogénicité : des anticorps anti-médicament ont été détectés peu fréquemment, sans signe d’effet sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité.

Pharmacocinétique

• Exposition : dans une analyse de population portant sur 788 patients atteints de divers cancers, l’exposition (ASC) a augmenté proportionnellement à la dose. À la dose recommandée de 500 mg toutes les 4 semaines, la Cmax moyenne géométrique à l’état d’équilibre était de 197 mg/l et l’ASC de 2 270 jour·mg/l.
• Distribution : volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 6 l.
• Métabolisme : la voie métabolique n’a pas été caractérisée. En tant qu’anticorps, le rétifanlimab devrait être dégradé par les voies générales de dégradation des protéines.
• Élimination : la clairance était de 0,301 l/jour après la première dose et a diminué de 22,9 % au fil du temps pour atteindre 0,232 l/jour à l’état d’équilibre. La demi-vie était de 15,6 jours après la première dose et de 19,8 jours à l’état d’équilibre.
• Populations particulières : l’âge (18–94 ans), le poids (33–133 kg), le sexe, l’origine ethnique et la charge tumorale n’ont pas d’effet cliniquement important. Une insuffisance rénale légère ou modérée et une insuffisance hépatique légère n’ont pas modifié la clairance de manière cliniquement importante. Les données sont limitées en cas d’insuffisance rénale sévère (4 patients) et d’insuffisance hépatique modérée (1 patient), et le rétifanlimab n’a pas été étudié dans l’insuffisance rénale terminale.

• Carcinome épidermoïde du canal anal (CECA) : en association avec le carboplatine et le paclitaxel, pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un CECA métastatique ou localement récidivant inopérable.
• Carcinome à cellules de Merkel (CCM) : en monothérapie, pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un CCM métastatique ou récidivant localement avancé qui ne peut pas bénéficier d’une chirurgie ou d’une radiothérapie à visée curative.

• Hypersensibilité au rétifanlimab ou à l’un des excipients (acétate de sodium trihydraté, acide acétique glacial, saccharose, polysorbate 80).

Des effets indésirables d’origine immunologique surviennent avec le rétifanlimab ; la plupart d’entre eux, y compris les graves, ont disparu après un traitement médical approprié ou l’arrêt du rétifanlimab. Les données de sécurité proviennent de 452 patients ayant reçu le rétifanlimab seul (dont 107 atteints d’un carcinome à cellules de Merkel) et de 154 patients l’ayant reçu avec le carboplatine et le paclitaxel pour un cancer du canal anal. En monothérapie, les effets les plus fréquents ont été la fatigue (35,4 %), l’éruption cutanée (18,8 %), la diarrhée (18,6 %), l’anémie (16,2 %), le prurit (15,9 %), l’arthralgie, la constipation et les nausées (13,3 % chacune), la fièvre (13,1 %) et la diminution de l’appétit (12,6 %). Avec la chimiothérapie, il s’agissait de la neutropénie (70,1 %), du prurit (24 %), de l’éruption cutanée (23,4 %), de la lymphopénie (14,3 %), de l’hypothyroïdie (14,3 %) et de l’augmentation de l’alanine aminotransférase (10,4 %). Les effets ont été graves chez 11,7 % (monothérapie) et 13,6 % (association) des patients, le plus souvent d’origine immunologique, et ont conduit à un arrêt définitif chez 8 % et 5,8 %.

Très fréquents (≥1/10) : en monothérapie, anémie, diminution de l’appétit, diarrhée, nausées, constipation, éruption cutanée, prurit, arthralgie, fatigue et fièvre ; avec le carboplatine et le paclitaxel, neutropénie, lymphopénie, hypothyroïdie, neuropathie sensitive périphérique, colite, éruption cutanée, prurit, asthénie et augmentation de l’alanine aminotransférase.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : en monothérapie, hypothyroïdie, hyperthyroïdie, paresthésie, pneumopathie inflammatoire, colite, hépatite, atteinte hépatocellulaire, atteinte rénale aiguë, insuffisance rénale, réaction liée à la perfusion, et augmentation des transaminases, de la créatinine, de l’amylase, de la lipase, de la bilirubine et de la thyréostimuline ; avec le carboplatine et le paclitaxel, insuffisance surrénalienne, hyperthyroïdie, hypophysite, hyperglycémie, hyponatrémie, neuropathie motrice et sensitivo-motrice périphérique, stomatite, hépatite, arthrite, réaction liée à la perfusion, et augmentation de l’aspartate aminotransférase, de la lipase, de la créatinine et de l’amylase.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : en monothérapie, insuffisance surrénalienne, thyroïdite (y compris thyroïdite auto-immune), hypophysite, diabète de type 1 (y compris acidocétose diabétique), polyneuropathie, radiculopathie, paralysie des cordes vocales, uvéite, kératite, péricardite, myocardite, pancréatite, hyperbilirubinémie, cholangite, arthrite, myosite, fasciite à éosinophiles, pseudo-polyarthrite rhizomélique, néphrite tubulo-interstitielle et diminution de la thyréostimuline ; avec le carboplatine et le paclitaxel, thyroïdite auto-immune, insuffisance corticosurrénale secondaire et cholangite à médiation immunitaire.

Le tableau du RCP ne classe aucune réaction comme rare ou de fréquence indéterminée.

Les réactions d’origine immunologique plus en détail, en pourcentages de patients sous monothérapie (avec le carboplatine et le paclitaxel entre parenthèses lorsque le RCP les indique) :

• Poumon, intestin, foie et rein : pneumopathie inflammatoire 3,1 % (dont 0,2 % d’issue fatale, grade 5) ; colite 2,7 % (10,4 %) ; hépatite 3,5 % (1,3 %) ; néphrite 2 %.
• Endocrinien : hypothyroïdie 10,2 % (14,3 %) ; hyperthyroïdie 5,8 % (8,4 %) ; hypophysite 0,7 % (1,3 %) ; insuffisance surrénalienne 0,9 % (5,8 %) ; diabète de type 1 se présentant sous la forme d’une acidocétose diabétique 0,2 %.
• Peau : réactions cutanées d’origine immunologique 9,5 % (11,7 %).
• Réactions liées à la perfusion : 6,2 % (9,7 %) ; elles ont conduit à l’arrêt chez 0,4 % des patients sous monothérapie et chez aucun sous l’association.

• Aucune étude formelle : aucune étude formelle d’interaction pharmacocinétique n’a été menée. Le rétifanlimab est éliminé par catabolisme, de sorte qu’aucune interaction médicamenteuse métabolique n’est attendue, et il n’est pas attendu qu’il soit victime ou source d’interactions impliquant des transporteurs de médicaments ou des enzymes du CYP.
• Corticoïdes et immunosuppresseurs avant le traitement : les corticoïdes systémiques ou les immunosuppresseurs doivent être évités avant de débuter le rétifanlimab, à l’exception des doses physiologiques de corticoïdes systémiques (jusqu’à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), car ils peuvent interférer avec son activité pharmacodynamique et son efficacité.
• Corticoïdes et immunosuppresseurs après le début du traitement : ils peuvent être utilisés après le début du rétifanlimab pour traiter les effets indésirables d’origine immunologique.
• Carboplatine et paclitaxel : le rétifanlimab administré avec eux a augmenté le risque et la sévérité de la neutropénie (voir Précautions particulières). Leur propre posologie et la prise en charge des patients suivent leurs RCP respectifs.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Le rétifanlimab est réservé à la voie intraveineuse ; le concentré doit être dilué avant d’être perfusé.

Dose recommandée

• Carcinome épidermoïde du canal anal : 500 mg toutes les 4 semaines en perfusion intraveineuse de 30 minutes, avec le carboplatine et le paclitaxel pendant 6 cycles, puis 500 mg en monothérapie toutes les 4 semaines pour tous les cycles suivants. Le traitement est poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, jusqu’à 1 an.
• Carcinome à cellules de Merkel : 500 mg toutes les 4 semaines en perfusion intraveineuse de 30 minutes, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable, jusqu’à 2 ans.

Modifications de la dose

Une augmentation ou une réduction de la dose n’est pas indiquée. Les réactions d’origine immunologique sont prises en charge en suspendant ou en arrêtant définitivement la dose, selon le grade (tableau 1 du RCP, NCI CTCAE v5) :

• Pneumopathie inflammatoire : suspendre au grade 2 jusqu’au grade 0–1 ; arrêter définitivement au grade 3 ou 4.
• Colite : suspendre au grade 2 ou 3 jusqu’au grade 0–1 ; arrêter définitivement en cas de grade 3 récidivant ou de grade 4.
• Hépatite : suspendre au grade 3 jusqu’au grade 0–1 (les seuils d’ASAT, d’ALAT et de bilirubine diffèrent selon que la tumeur touche ou non le foie) ; arrêter définitivement au grade 4, ou lorsque le grade 3 ne disparaît pas dans les 12 semaines suivant le début des corticoïdes ou que la prednisone ne peut pas être réduite à moins de 10 mg/jour (ou équivalent) dans les 12 semaines.
• Endocrinopathies : en cas d’insuffisance surrénalienne de grade 2, ainsi que d’hypothyroïdie, d’hyperthyroïdie et de diabète de type 1 (ou d’hyperglycémie) de grade 3 ou 4, suspendre jusqu’au grade 0–1 ou jusqu’à stabilité clinique par ailleurs. En cas d’hypophysite de grade 2, suspendre jusqu’au grade 0–1 et reprendre une fois qu’elle est contrôlée par un traitement hormonal substitutif (et, si elle est symptomatique, une fois la décroissance des corticoïdes terminée). En cas d’insuffisance surrénalienne de grade 3 ou 4 et d’hypophysite symptomatique de grade 3 ou 4, suspendre jusqu’au grade 0–1 et arrêter définitivement s’il n’y a pas de résolution dans les 12 semaines suivant le début des corticoïdes ou si la prednisone ne peut pas être réduite à moins de 10 mg/jour (ou équivalent) dans les 12 semaines.
• Néphrite avec dysfonction rénale : suspendre en cas d’élévation de la créatinine de grade 2 jusqu’au grade 0–1 ; arrêter définitivement au grade 3 ou 4, mais seulement si le rétifanlimab est directement impliqué dans la toxicité rénale.
• Réactions cutanées : suspendre au grade 3, en cas de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique, ou de grade 2 persistant (2 semaines ou plus) jusqu’au grade 0–1 ; arrêter définitivement au grade 4 ou en cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique confirmé.
• Myocardite : arrêter définitivement en cas de grade 2, 3 ou 4 confirmé.
• Autres réactions d’origine immunologique (notamment myosite, encéphalite, neuropathie démyélinisante, syndrome de Guillain-Barré, sarcoïdose, anémie hémolytique auto-immune, pancréatite, uvéite, acidocétose diabétique, arthralgie) : suspendre au grade 3 jusqu’au grade 0–1 ; arrêter définitivement au grade 4. Les réactions persistantes de grade 2 ou 3 (hors endocrinopathies) 12 semaines ou plus après la dernière dose, les réactions récidivantes de grade 3 ou 4 et la pneumopathie inflammatoire récidivante de grade 2 nécessitent également un arrêt définitif.
• Réactions liées à la perfusion : au grade 1, interrompre ou ralentir la perfusion ; au grade 2, interrompre et, si les symptômes disparaissent en 1 heure, reprendre à 50 % du débit initial, et arrêter définitivement lors des survenues ultérieures après la prophylaxie recommandée ; au grade 3 ou 4, arrêter définitivement (une réaction de grade 3 qui répond rapidement à une prise en charge symptomatique ou à une brève interruption n’impose pas l’arrêt définitif).

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose à partir de 65 ans.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée. Les données sont insuffisantes en cas d’insuffisance sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) et inexistantes en cas d’insuffisance rénale terminale, de sorte qu’aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère. Les données sont insuffisantes en cas d’insuffisance modérée et inexistantes en cas d’insuffisance sévère, de sorte qu’aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée du rétifanlimab avant l’âge de 18 ans dans le carcinome épidermoïde du canal anal ou le carcinome à cellules de Merkel.

Mode d’administration

• La solution diluée est perfusée pendant 30 minutes. Elle ne doit pas être administrée en injection intraveineuse rapide ni en bolus.
• Elle ne peut être administrée que par une ligne intraveineuse munie d’un filtre en ligne ou additionnel stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, en polyéthersulfone, en polyfluorure de vinylidène ou en acétate de cellulose (0,2 à 5 microns), ou d’un filtre à mailles de 15 microns. D’autres médicaments ne doivent pas être administrés par la même ligne de perfusion.
• Les instructions de dilution figurent à la rubrique 6.6 du RCP.

Effets indésirables d’origine immunologique

Ces réactions peuvent être graves ou fatales, peuvent survenir dans n’importe quel organe ou tissu et dans plusieurs systèmes de l’organisme à la fois, et peuvent apparaître après l’arrêt du traitement. Les patients sont surveillés à la recherche de symptômes et de signes, et les tests hépatiques et les tests de la fonction thyroïdienne sont contrôlés au début du traitement et périodiquement. Une réaction suspectée nécessite une évaluation adéquate, y compris un avis spécialisé, afin d’en confirmer la cause ou d’en exclure d’autres. Selon la gravité, le rétifanlimab est suspendu ou arrêté définitivement et des corticoïdes (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) ou un autre traitement approprié sont administrés ; lorsque la réaction s’améliore jusqu’au grade 1 ou moins, la décroissance des corticoïdes commence et se poursuit pendant au moins 1 mois. Chez les patients atteints d’une maladie auto-immune préexistante, les données observationnelles suggèrent un risque plus élevé de réactions à médiation immunitaire avec les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, et les poussées de la maladie sous-jacente étaient fréquentes mais le plus souvent légères et gérables ; les données propres au rétifanlimab sont rares.

• Pneumopathie inflammatoire : surveiller les signes et symptômes ; confirmer une pneumopathie inflammatoire suspectée par imagerie radiographique et exclure les autres causes ; prendre en charge par une modification du traitement et des corticoïdes.
• Colite : surveiller les signes et symptômes ; prendre en charge par une modification du traitement, des antidiarrhéiques et des corticoïdes.
• Hépatite : contrôler les tests hépatiques avant et périodiquement pendant le traitement ; en cas d’hépatite de grade 1, surveiller la biologie hépatique deux fois par semaine jusqu’au retour à la valeur initiale.
• Endocrinopathies (hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne, hypophysite, diabète de type 1 y compris acidocétose diabétique) : contrôler la fonction thyroïdienne avant et périodiquement pendant le traitement, et le cortisol selon les symptômes ou une baisse de la thyréostimuline. Une modification du traitement, des corticoïdes, un traitement hormonal substitutif, des antihyperglycémiants oraux ou de l’insuline sont utilisés selon les indications cliniques.
• Néphrite : surveiller la fonction rénale ; prendre en charge par une modification du traitement et des corticoïdes.
• Réactions cutanées : une nécrolyse épidermique toxique a été rapportée avec le rétifanlimab et un syndrome de Stevens-Johnson avec les inhibiteurs de PD-1. La prudence est de mise chez un patient ayant présenté une réaction cutanée sévère ou engageant le pronostic vital sous un autre inhibiteur de point de contrôle immunitaire.
• Autres réactions : les réactions d’origine immunologique cliniquement significatives dans les études comprenaient uvéite, arthrite, myosite, polyneuropathie démyélinisante (par exemple syndrome de Guillain-Barré), pancréatite, myocardite, cholangite et stomatite.

Réactions liées à la perfusion

Comme avec toute protéine thérapeutique, le rétifanlimab peut provoquer des réactions liées à la perfusion, certaines sévères. Les patients sont surveillés ; selon la gravité, la perfusion est interrompue ou ralentie, ou le traitement est arrêté définitivement. Une prémédication par un antipyrétique et/ou un antihistaminique doit être envisagée chez les patients ayant présenté des réactions cliniquement significatives lors de perfusions de protéines thérapeutiques.

Neutropénie avec la chimiothérapie

Associé au carboplatine et au paclitaxel, le rétifanlimab a augmenté le risque et la sévérité de la neutropénie. Une surveillance hématologique fréquente est recommandée et les recommandations de prise en charge de la neutropénie doivent être suivies.

Réactions liées à la greffe

• Rejet de greffe d’organe solide : un rejet a été rapporté après la commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1, et le rétifanlimab peut augmenter le risque chez les receveurs de greffe. Le bénéfice du traitement est mis en balance avec le risque de rejet d’organe.
• Greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques : des complications fatales et d’autres complications graves peuvent survenir chez les patients greffés avant ou après un anticorps bloquant PD-1/PD-L1. Elles comprennent la réaction du greffon contre l’hôte hyperaiguë, aiguë et chronique, la maladie veino-occlusive hépatique après conditionnement d’intensité réduite et le syndrome fébrile nécessitant des corticoïdes. Les patients nécessitent un suivi étroit, et le bénéfice et le risque de l’anticorps sont mis en balance avant ou après la greffe.

Patients exclus des études cliniques

Le programme clinique a exclu les patients ayant un indice de performance ECOG de 2 ou plus, des métastases symptomatiques du système nerveux central, une immunothérapie antérieure ou une maladie auto-immune nécessitant des immunosuppresseurs systémiques, une autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années, une greffe d’organe, une infection active par une hépatite ou une infection par le VIH non contrôlée.

Traçabilité et carte patient

Le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Les prescripteurs doivent informer les patients de la carte patient, qui explique ce qu’il faut faire s’ils remarquent un symptôme de réaction d’origine immunologique ; chaque patient traité en reçoit une.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte et aucune étude de reproduction n’a été menée chez l’animal. L’inhibition de la voie PD-1/PD-L1 peut augmenter le rejet à médiation immunitaire du fœtus en développement et provoquer la mort fœtale, et les anticorps IgG4 humains traversent le placenta, de sorte que le rétifanlimab peut être nocif pour le fœtus. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
• Allaitement : on ne sait pas si le rétifanlimab est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont excrétées dans le lait pendant les premiers jours suivant la naissance, puis leur concentration diminue, de sorte qu’un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu pendant cette courte période. Durant celle-ci, il convient de décider s’il faut arrêter le traitement ou s’en abstenir, en mettant en balance le bénéfice de l’allaitement et le bénéfice du traitement. Ensuite, le rétifanlimab peut être utilisé pendant l’allaitement si cela est cliniquement nécessaire.
• Fertilité : aucune donnée clinique n’est disponible.

Sodium

Chaque dose contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium.

Effets sur la conduite de véhicules

Le rétifanlimab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En raison de réactions possibles comme la fatigue, les patients doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines tant qu’ils ne sont pas certains que cela ne les affecte pas.

Conserver les flacons au réfrigérateur, à 2–8 °C, dans leur boîte d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Chaque boîte contient un flacon de 20 ml. Le produit étant réfrigéré, la chaîne du froid doit rester ininterrompue de l’expédition jusqu’à l’utilisation.

Après dilution, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C et pendant 8 heures à température ambiante (20–25 °C). D’un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

2 ans pour le flacon non ouvert. Après dilution, voir Conditions de conservation (24 heures à 2–8 °C ou 8 heures à température ambiante).

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché), le traitement étant instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Le rétifanlimab est administré par perfusion intraveineuse ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, livré en chaîne du froid à 2–8 °C.