Repotrectinib

O repotrectinib inibe a cinase ROS1, as tirosina cinases do recetor da tropomiosina (TRK) TRKA, TRKB e TRKC e a cinase do linfoma anaplásico (ALK), com valores de CI50 de 0,05 a 1,04 nM. As proteínas de fusão que contêm domínios ROS1 ou TRK podem impulsionar o crescimento tumoral através da ativação excessiva das vias de sinalização a jusante, o que conduz a uma proliferação celular descontrolada.

Mecanismo de ação

• Inibição do alvo: o repotrectinib inibe linhas celulares que expressam os oncogenes de fusão ROS1, TRKA, TRKB e TRKC, in vitro e in vivo.
• Mutações de resistência: também inibe células com as mutações correspondentes (ROS1 G2032R e D2033N, TRKA G595R, TRKB G639R, TRKC G623R). Liga-se no interior da cavidade de ligação do ATP e evita a interferência estérica tanto das mutações solvent-front como das mutações gatekeeper.
• Eletrofisiologia cardíaca: em 334 doentes do estudo TRIDENT-1 com a dose recomendada, o limite superior do intervalo de confiança de 90% da alteração média do QTcF em relação ao valor inicial excedeu 10 ms em alguns momentos, mas manteve-se abaixo de 20 ms. Os doentes com risco aumentado de prolongamento do intervalo QTc não foram incluídos.
• Estudo clínico: a eficácia foi avaliada no TRIDENT-1, um estudo de fase I/II multicêntrico, de braço único, aberto e com várias coortes, em adultos com tumores sólidos com rearranjos de ROS1 ou NTRK1-3.

Farmacocinética

• Absorção: rápida, com concentrações máximas 2–3 horas após uma dose em jejum. A biodisponibilidade absoluta é de 45,7%. A exposição aumenta ligeiramente menos do que proporcionalmente à dose entre 40 e 240 mg. Uma refeição rica em gordura e em calorias aumentou a AUC em 42–56% e a concentração máxima em 110–149% (uma refeição pobre em gordura em 36% e 124%) e atrasou o pico para cerca de 4–6 horas. No entanto, o RCM permite tomar as cápsulas com ou sem alimentos. No estado estacionário com 160 mg duas vezes por dia, a concentração máxima é de cerca de 572 ng/ml, a concentração mínima de cerca de 158 ng/ml e a concentração média de cerca de 347 ng/ml.
• Distribuição: 95,4% ligado às proteínas plasmáticas in vitro; rácio sangue/plasma de 0,56; volume de distribuição aparente de 432 l.
• Metabolismo: principalmente pelo CYP3A4 a metabolitos hidroxilados, seguido de glucuronidação. Nenhum metabolito excedeu 10% da radioatividade circulante relacionada com o fármaco. O repotrectinib induz o seu próprio metabolismo (autoindução do CYP3A4), pelo que a sua eliminação depende do tempo.
• Eliminação: a depuração oral aparente é de cerca de 15,9 l/h após uma dose única de 160 mg. A semivida terminal é de cerca de 68,6 horas após uma dose única e de cerca de 44,5 horas no estado estacionário. Após uma dose radiomarcada, 88,8% foram recuperados nas fezes (50,6% inalterado) e 4,84% na urina (0,56% inalterado).
• Populações especiais: o compromisso renal ligeiro ou moderado e o compromisso hepático ligeiro não alteraram a depuração. Não foi estudado no compromisso renal grave nem no compromisso hepático moderado ou grave. O sexo, a idade (18–93 anos), o peso corporal e a raça (asiática, branca) não tiveram um efeito clinicamente relevante. Os adolescentes com 12 anos de idade ou mais têm uma exposição semelhante à dos adultos com a dose para adultos.
• In vitro: induz o CYP3A4, o CYP2B6, o CYP2C8, o CYP2C9 e o CYP2C19 e inibe o CYP3A4/5 (intestino), o CYP2C8, o CYP2C9, a UGT1A1, a gp-P, a BCRP, o OATP1B1, a MATE1 e a MATE2-K. É um substrato da gp-P.

O repotrectinib é utilizado em monoterapia. Está autorizado ao abrigo de uma autorização de introdução no mercado condicional.

• CPCNP avançado positivo para ROS1: adultos com cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado positivo para ROS1.
• Tumores sólidos avançados com fusão do gene NTRK: adultos e doentes pediátricos com 12 anos de idade ou mais com tumores sólidos avançados que expressam uma fusão do gene NTRK e que:
  • tenham recebido previamente um inibidor de NTRK ou
  • não tenham recebido previamente um inibidor de NTRK e para os quais as opções de tratamento que não têm como alvo o NTRK proporcionam um benefício clínico limitado ou se esgotaram.

• Hipersensibilidade ao repotrectinib ou a qualquer um dos excipientes.

Em adultos (TRIDENT-1, 565 doentes), as reações adversas mais frequentes foram tonturas (65%), disgeusia (57%), obstipação (39%), parestesia (39%), anemia (38%) e dispneia (31%). Ocorreram reações de grau 3 ou superior em 43% dos doentes; as mais frequentes foram anemia (8,8%), dispneia (6,7%), pneumonia (5,7%), aumento da creatina fosfocinase no sangue (3,4%), aumento de peso (3,2%), aumento da aspartato aminotransferase (2,7%), derrame pleural (2,3%) e diminuição da contagem de neutrófilos (2,1%). A descontinuação definitiva devido a uma reação adversa ocorreu em 6,2% dos doentes.

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia, anemia, tonturas, ataxia, perturbações cognitivas, parestesia, neuropatia sensitiva periférica, perturbações do sono, cefaleias, disgeusia, perturbações da visão, dispneia, tosse, náuseas, vómitos, obstipação, diarreia, fraqueza muscular, dor numa extremidade, artralgia, mialgia, dor nas costas, pirexia, fadiga, diminuição do apetite, edema periférico, aumento da creatina fosfocinase no sangue, aumento de peso, aumento da alanina aminotransferase, aumento da aspartato aminotransferase.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hiperuricemia, pneumonite (incluindo doença pulmonar intersticial), derrame pleural, dor abdominal, fraturas esqueléticas, diminuição da contagem de linfócitos, diminuição da contagem de glóbulos brancos, diminuição da contagem de neutrófilos, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da fosfatase alcalina no sangue, queda.

As reações graves mais frequentes foram pneumonia (6,2%), dispneia (3,5%), derrame pleural (3,0%), pirexia (1,2%), fraqueza muscular (1,1%), anemia (1,1%) e pneumonite (1,1%).

Os efeitos no sistema nervoso são frequentes: a ataxia ocorreu em 29,0% e as perturbações cognitivas (principalmente compromisso da memória e perturbação da atenção) em 22,3% dos adultos, com taxas semelhantes com ou sem metástases no SNC. A doença pulmonar intersticial ou pneumonite ocorreu em 3,2% (grau 3 em 0,9%), e 0,9% interromperam o tratamento por esse motivo. As fraturas esqueléticas ocorreram em 3,5% dos adultos. Ocorreram aumentos da ALT e da AST em 22,1% e 20,9%. A fraqueza muscular, com ou sem aumento da creatina fosfocinase, ocorreu em 21,6%.

Em 38 doentes no estudo pediátrico CARE (22 com menos de 12 anos, 14 com 12–17 anos e 2 adultos), as reações foram comparáveis em frequência e intensidade às dos adultos, com exceção das fraturas esqueléticas, que foram mais frequentes (18,4% versus 3,5%). As reações mais frequentes nas crianças foram obstipação, fadiga e cefaleias. Nos adultos, as reações graves foram mais frequentes nos doentes com 65–75 anos (48%) e com 75 anos ou mais (63%) do que nos com 18–65 anos (37%), e as descontinuações também foram mais frequentes.

O repotrectinib é um substrato do CYP3A4 e da gp-P e um indutor moderado do CYP3A4. Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

• Inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 ou da gp-P (ritonavir, saquinavir, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, verapamilo, nifedipina, felodipina, fluvoxamina, toranja, laranjas de Sevilha): aumentam os níveis de repotrectinib e devem ser evitados. O itraconazol aumentou a AUC 5,9 vezes com uma dose única de 80 mg.
• Indutores fortes ou moderados do CYP3A4 ou da gp-P (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, erva de São João, apalutamida, ritonavir): diminuem os níveis de repotrectinib e devem ser evitados. A rifampicina reduziu a AUC em 92%.
• Substratos do CYP3A4: o repotrectinib reduziu a AUC de uma dose única de um substrato do CYP3A4 em 69%. Deve ter-se precaução com cisaprida, ciclosporina, fentanilo, tacrolímus, alfentanilo, sirolímus, everolímus, lovastatina e sinvastatina, devido ao risco de falência terapêutica.
• Substratos do CYP2B6 (por exemplo, bupropiona, efavirenz): a exposição pode diminuir.
• Substratos do CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 (por exemplo, repaglinida, varfarina, tolbutamida, omeprazol): a exposição pode alterar-se; o efeito líquido nos doentes não é conhecido.
• Substratos de transportadores: a exposição pode aumentar nos substratos da gp-P (etexilato de dabigatrano, digoxina, edoxabano, fexofenadina), nos substratos da BCRP (metotrexato, rosuvastatina, sulfassalazina), nos substratos do OATP1B1 (valsartan, estatinas) e nos substratos da MATE1 ou da MATE2-K (metformina). A relevância clínica é desconhecida.
• Contracetivos hormonais: o repotrectinib pode diminuir a exposição a progestagénio ou estrogénio o suficiente para reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais sistémicos, incluindo os contracetivos orais. Deve ser acrescentado um método de barreira.
• Toranja e laranjas de Sevilha: não tomar com repotrectinib.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O estado positivo para ROS1 no CPCNP, ou o estado positivo para NTRK nos tumores sólidos, tem de ser avaliado com um dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE e finalidade prevista correspondente ou, se não existir nenhum disponível, com outro teste validado. As cápsulas são engolidas inteiras à mesma hora todos os dias. Não devem ser abertas, esmagadas ou mastigadas, e o seu conteúdo não deve ser dissolvido. Podem ser tomadas com ou sem alimentos, mas não com toranja, sumo de toranja ou laranjas de Sevilha.

Dose recomendada

• CPCNP positivo para ROS1 (adultos): 160 mg uma vez por dia durante 14 dias, depois 160 mg duas vezes por dia até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Tumores sólidos com fusão do gene NTRK (adultos e doentes pediátricos com 12 anos de idade ou mais): o mesmo esquema, 160 mg uma vez por dia durante 14 dias, depois 160 mg duas vezes por dia até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Reduções da dose

• Uma dose prescrita de 160 mg uma vez por dia é reduzida para 120 mg uma vez por dia na primeira ocorrência e para 80 mg uma vez por dia na segunda.
• Uma dose prescrita de 160 mg duas vezes por dia é reduzida para 120 mg duas vezes por dia na primeira ocorrência e para 80 mg duas vezes por dia na segunda.

Modificações da dose para reações específicas

A gravidade é classificada segundo a versão 4.0 dos NCI CTCAE.

• Efeitos no sistema nervoso central: grau 2 intolerável, interromper até ao grau 1 ou ao valor inicial e depois retomar com a mesma dose ou com uma dose reduzida, conforme clinicamente apropriado. Grau 3, interromper até ao grau 1 ou ao valor inicial e depois retomar com uma dose reduzida. Grau 4, descontinuar definitivamente.
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite (qualquer grau): interromper se suspeita; descontinuar definitivamente se confirmada.
• Outras reações clinicamente relevantes: grau 2 intolerável, interromper até ao grau 1 ou ao valor inicial e depois retomar com a mesma dose ou com uma dose reduzida se a resolução ocorrer no prazo de 4 semanas. Grau 3 ou 4, interromper até a reação resolver ou melhorar para o grau 1 ou o valor inicial e depois retomar com a mesma dose ou com uma dose reduzida se a resolução ocorrer no prazo de 4 semanas. Descontinuar definitivamente se a reação não resolver no prazo de 4 semanas e em caso de acontecimentos de grau 4 recorrentes.

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; não estudado no compromisso grave.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina total superior a 1,0 até 1,5 vezes o limite superior do normal, ou AST superior ao limite superior). Não estudado no compromisso moderado (bilirrubina superior a 1,5 até 3 vezes) ou grave (superior a 3 vezes), e não deve ser utilizado nestes doentes.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos no CPCNP positivo para ROS1, e abaixo dos 12 anos nos tumores sólidos positivos para NTRK, não foram estabelecidas. Os dados disponíveis estão descritos no RCM, mas não é possível fazer nenhuma recomendação posológica.

Dose esquecida ou vomitada

Se uma dose for esquecida, ou se o doente vomitar em qualquer momento após tomar uma dose, deve continuar com a dose seguinte conforme prescrito. Não devem ser tomadas duas doses ao mesmo tempo.

Eficácia em diferentes tipos de tumor

Nos tumores com fusão do NTRK, o benefício foi estabelecido em estudos de braço único em adultos (88 doentes), com base na taxa de resposta global e na duração da resposta num número limitado de tipos de tumor. O efeito pode diferir consoante o tipo de tumor e as alterações genómicas concomitantes.

Efeitos no sistema nervoso central

Foi notificada uma vasta gama de reações do sistema nervoso, incluindo tonturas, ataxia e perturbações cognitivas. Os doentes devem ser informados destes riscos e não conduzir nem utilizar máquinas enquanto tiverem essas reações. Interromper o medicamento e depois retomar com a mesma dose ou com uma dose reduzida após melhoria, ou descontinuar definitivamente, consoante a gravidade.

Doença pulmonar intersticial e pneumonite

Os doentes devem comunicar falta de ar, tosse, pieira, dor ou aperto no peito e expetoração com sangue, e devem ser monitorizados quanto a sintomas pulmonares novos ou que se agravem. Interromper o repotrectinib se se suspeitar de doença pulmonar intersticial ou pneumonite e descontinuá-lo definitivamente se confirmada.

Fraturas esqueléticas

Foram notificadas fraturas em adultos e doentes pediátricos, algumas após uma queda ou outro traumatismo na zona; alguns doentes apresentavam anomalias radiológicas possivelmente devidas a envolvimento tumoral. A maioria ocorreu nos membros inferiores (perónio, tíbia ou pé). Os doentes com dor, alteração da mobilidade ou deformidade devem ser avaliados prontamente.

Função hepática

Foi notificada hepatotoxicidade induzida por fármacos. Monitorizar a ALT, a AST e a bilirrubina conforme clinicamente indicado. O repotrectinib não deve ser utilizado no compromisso hepático moderado ou grave, devido ao risco de sobre-exposição e de mais acontecimentos adversos.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez sob supervisão médica antes de começar e têm de utilizar contraceção altamente eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 2 meses após a última dose. Dado que o repotrectinib pode reduzir a eficácia dos contracetivos hormonais sistémicos, deve ser acrescentado um método de barreira se for utilizada contraceção hormonal. Os doentes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar têm de utilizar preservativos durante o tratamento e durante 4 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Os estudos em animais e o mecanismo de ação indicam que o repotrectinib pode causar danos ao feto; só deve ser utilizado se a situação clínica da mulher o exigir.
• Amamentação: desconhece-se se o repotrectinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante 10 dias após a última dose.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade; o efeito na fertilidade masculina e feminina é desconhecido.

Utilização pediátrica

Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo em doentes com 12 anos de idade ou mais.

Efeitos sobre a condução

O repotrectinib tem uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas devido a possíveis efeitos no sistema nervoso e a perturbações visuais. Os doentes não devem conduzir nem utilizar máquinas enquanto tiverem essas reações.

As cápsulas de Augtyro não requerem quaisquer condições especiais de conservação. As cápsulas de 40 mg são apresentadas em frascos de polietileno de alta densidade com fecho resistente à abertura por crianças (60 ou 120 cápsulas); as cápsulas de 160 mg são apresentadas em blisters de PVC/policlorotrifluoroetileno com folha de alumínio (embalagens de 20 ou 60). É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B). O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos, depois de confirmado um CPCNP positivo para ROS1 ou uma fusão do gene NTRK com um teste com marcação CE. As cápsulas são tomadas em casa, pelo que são fornecidas ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.