Repotrektynib

Repotrektynib hamuje kinazę ROS1, receptorowe kinazy tyrozynowe tropomiozyny (TRK) TRKA, TRKB i TRKC oraz kinazę chłoniaka anaplastycznego (ALK), z wartościami IC50 od 0,05 do 1,04 nM. Białka fuzyjne zawierające domeny ROS1 lub TRK mogą napędzać wzrost nowotworu poprzez nadmierną aktywację dalszych szlaków sygnałowych, co prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek.

Mechanizm działania

• Hamowanie celu: repotrektynib hamuje linie komórkowe, które wykazują ekspresję onkogenów fuzyjnych ROS1, TRKA, TRKB i TRKC, in vitro i in vivo.
• Mutacje oporności: hamuje także komórki z odpowiednimi mutacjami (ROS1 G2032R i D2033N, TRKA G595R, TRKB G639R, TRKC G623R). Wiąże się wewnątrz kieszeni wiążącej ATP i unika zakłóceń sterycznych zarówno ze strony mutacji solvent-front, jak i mutacji gatekeeper.
• Elektrofizjologia serca: u 334 pacjentów z badania TRIDENT-1 przy zalecanej dawce górna granica 90% przedziału ufności średniej zmiany QTcF względem wartości wyjściowej przekraczała w kilku punktach czasowych 10 ms, ale pozostawała poniżej 20 ms. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wydłużenia odstępu QTc nie włączano do badania.
• Badanie kliniczne: skuteczność oceniano w badaniu TRIDENT-1, wieloośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu fazy I/II z wieloma kohortami u dorosłych z guzami litymi z rearanżacjami ROS1 lub NTRK1-3.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie, ze stężeniami maksymalnymi 2–3 godziny po podaniu dawki na czczo. Bezwzględna biodostępność wynosi 45,7%. Ekspozycja rośnie nieco mniej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie od 40 do 240 mg. Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny zwiększył AUC o 42–56%, a stężenie maksymalne o 110–149% (posiłek niskotłuszczowy odpowiednio o 36% i 124%) oraz opóźnił szczyt do około 4–6 godzin. Mimo to SmPC dopuszcza przyjmowanie kapsułek z jedzeniem lub bez jedzenia. W stanie stacjonarnym przy dawce 160 mg dwa razy na dobę stężenie maksymalne wynosi około 572 ng/ml, stężenie minimalne około 158 ng/ml, a stężenie średnie około 347 ng/ml.
• Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vitro wynosi 95,4%; stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 0,56; pozorna objętość dystrybucji 432 l.
• Metabolizm: głównie przez CYP3A4 do metabolitów hydroksylowanych, następnie glukuronidacja. Żaden metabolit nie przekroczył 10% krążącej radioaktywności związanej z lekiem. Repotrektynib indukuje własny metabolizm (autoindukcja CYP3A4), dlatego jego eliminacja zależy od czasu.
• Eliminacja: pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi około 15,9 l/h po pojedynczej dawce 160 mg. Końcowy okres półtrwania wynosi około 68,6 godziny po pojedynczej dawce i około 44,5 godziny w stanie stacjonarnym. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie 88,8% odzyskano w kale (50,6% w postaci niezmienionej) i 4,84% w moczu (0,56% w postaci niezmienionej).
• Szczególne grupy pacjentów: łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek oraz łagodne zaburzenia czynności wątroby nie zmieniały klirensu. Nie badano go w ciężkich zaburzeniach czynności nerek ani w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Płeć, wiek (18–93 lata), masa ciała i rasa (azjatycka, biała) nie miały klinicznie istotnego wpływu. U młodzieży w wieku 12 lat i starszej ekspozycja po podaniu dawki dla dorosłych jest podobna jak u dorosłych.
• In vitro: indukuje CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 oraz hamuje CYP3A4/5 (jelito), CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 i MATE2-K. Jest substratem P-gp.

Repotrektynib stosuje się w monoterapii. Jest dopuszczony do obrotu w ramach warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

• Zaawansowany ROS1-dodatni NDRP: dorośli z zaawansowanym ROS1-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP).
• Zaawansowane guzy lite z fuzją genu NTRK: dorośli i pacjenci pediatryczni w wieku 12 lat i starsi z zaawansowanymi guzami litymi z fuzją genu NTRK, którzy:
  • wcześniej otrzymywali inhibitor NTRK lub
  • nie otrzymywali wcześniej inhibitora NTRK, a opcje leczenia niedotyczące NTRK zapewniają ograniczoną korzyść kliniczną lub zostały wyczerpane.

• Nadwrażliwość na repotrektynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

U dorosłych (TRIDENT-1, 565 pacjentów) najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zawroty głowy (65%), dysgeuzja (57%), zaparcia (39%), parestezje (39%), niedokrwistość (38%) i duszność (31%). Reakcje stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 43% pacjentów; najczęstsze to niedokrwistość (8,8%), duszność (6,7%), zapalenie płuc (5,7%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi (3,4%), zwiększenie masy ciała (3,2%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (2,7%), wysięk w opłucnej (2,3%) i zmniejszenie liczby neutrofilów (2,1%). Trwałe przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego wystąpiło u 6,2% pacjentów.

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie płuc, niedokrwistość, zawroty głowy, ataksja, zaburzenia poznawcze, parestezje, czuciowa neuropatia obwodowa, zaburzenia snu, ból głowy, dysgeuzja, zaburzenia widzenia, duszność, kaszel, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, osłabienie mięśni, ból kończyny, bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców, gorączka, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, obrzęk obwodowy, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie masy ciała, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej.

Częste (≥1/100 do <1/10): hiperurykemia, pneumonitis (w tym śródmiąższowa choroba płuc), wysięk w opłucnej, ból brzucha, złamania kości, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, upadek.

Najczęstszymi ciężkimi reakcjami były zapalenie płuc (6,2%), duszność (3,5%), wysięk w opłucnej (3,0%), gorączka (1,2%), osłabienie mięśni (1,1%), niedokrwistość (1,1%) i pneumonitis (1,1%).

Działania ze strony układu nerwowego są częste: ataksja wystąpiła u 29,0%, a zaburzenia poznawcze (głównie zaburzenia pamięci i zaburzenia uwagi) u 22,3% dorosłych, z podobną częstością z przerzutami do OUN lub bez nich. Śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis wystąpiły u 3,2% (stopnia 3. u 0,9%), a 0,9% przerwało z tego powodu leczenie. Złamania kości wystąpiły u 3,5% dorosłych. Zwiększona aktywność AlAT i AspAT wystąpiła u 22,1% i 20,9%. Osłabienie mięśni, ze zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej lub bez niej, wystąpiło u 21,6%.

U 38 pacjentów w pediatrycznym badaniu CARE (22 w wieku poniżej 12 lat, 14 w wieku 12–17 lat i 2 dorosłych) reakcje były porównywalne pod względem częstości i nasilenia z występującymi u dorosłych, z wyjątkiem złamań kości, które występowały częściej (18,4% wobec 3,5%). Najczęstszymi reakcjami u dzieci były zaparcia, zmęczenie i ból głowy. U dorosłych ciężkie reakcje występowały częściej u pacjentów w wieku 65–75 lat (48%) i 75 lat lub starszych (63%) niż u pacjentów w wieku 18–65 lat (37%), a przerwania leczenia również były częstsze.

Repotrektynib jest substratem CYP3A4 i P-gp oraz umiarkowanym induktorem CYP3A4. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

• Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 lub P-gp (rytonawir, sakwinawir, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, werapamil, nifedypina, felodypina, fluwoksamina, grejpfrut, pomarańcze sewilskie): zwiększają stężenia repotrektynibu i należy ich unikać. Itrakonazol zwiększył AUC 5,9-krotnie po pojedynczej dawce 80 mg.
• Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4 lub P-gp (karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca, apalutamid, rytonawir): zmniejszają stężenia repotrektynibu i należy ich unikać. Ryfampicyna zmniejszyła AUC o 92%.
• Substraty CYP3A4: repotrektynib zmniejszył AUC pojedynczej dawki substratu CYP3A4 o 69%. Należy zachować ostrożność w przypadku cyzaprydu, cyklosporyny, fentanylu, takrolimusu, alfentanylu, syrolimusu, ewerolimusu, lowastatyny i symwastatyny z powodu ryzyka niepowodzenia leczenia.
• Substraty CYP2B6 (na przykład bupropion, efawirenz): ekspozycja może się zmniejszyć.
• Substraty CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (na przykład repaglinid, warfaryna, tolbutamid, omeprazol): ekspozycja może się zmienić; efekt netto u pacjentów nie jest znany.
• Substraty transporterów: ekspozycja może zwiększyć się w przypadku substratów P-gp (eteksylan dabigatranu, digoksyna, edoksaban, feksofenadyna), substratów BCRP (metotreksat, rozuwastatyna, sulfasalazyna), substratów OATP1B1 (walsartan, statyny) oraz substratów MATE1 lub MATE2-K (metformina). Znaczenie kliniczne jest nieznane.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: repotrektynib może zmniejszać ekspozycję na progestagen lub estrogen w stopniu wystarczającym do zmniejszenia skuteczności ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy dodać metodę mechaniczną (barierową).
• Grejpfrut i pomarańcze sewilskie: nie przyjmować z repotrektynibem.

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status ROS1-dodatni w NDRP lub status NTRK-dodatni w guzach litych należy ocenić za pomocą wyrobu do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE o odpowiednim przeznaczeniu lub, jeśli taki nie jest dostępny, innym zwalidowanym testem. Kapsułki połyka się w całości o tej samej porze każdego dnia. Nie wolno ich otwierać, kruszyć ani żuć, a ich zawartości nie wolno rozpuszczać. Można je przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia, ale nie z grejpfrutem, sokiem grejpfrutowym ani pomarańczami sewilskimi.

Zalecana dawka

• ROS1-dodatni NDRP (dorośli): 160 mg raz na dobę przez 14 dni, następnie 160 mg dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
• Guzy lite z fuzją genu NTRK (dorośli i pacjenci pediatryczni w wieku 12 lat i starsi): ten sam schemat, 160 mg raz na dobę przez 14 dni, następnie 160 mg dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Zmniejszanie dawki

• Przepisana dawka 160 mg raz na dobę jest zmniejszana do 120 mg raz na dobę przy pierwszym wystąpieniu i do 80 mg raz na dobę przy drugim.
• Przepisana dawka 160 mg dwa razy na dobę jest zmniejszana do 120 mg dwa razy na dobę przy pierwszym wystąpieniu i do 80 mg dwa razy na dobę przy drugim.

Modyfikacje dawki w przypadku określonych reakcji

Nasilenie klasyfikuje się według NCI CTCAE w wersji 4.0.

• Działania ze strony ośrodkowego układu nerwowego: nietolerowany stopień 2.: przerwać do czasu ustąpienia do stopnia 1. lub do wartości wyjściowej, następnie wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce, zależnie od wskazań klinicznych. Stopień 3.: przerwać do czasu ustąpienia do stopnia 1. lub do wartości wyjściowej, następnie wznowić w zmniejszonej dawce. Stopień 4.: zakończyć leczenie na stałe.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub pneumonitis (dowolny stopień): przerwać w razie podejrzenia; zakończyć leczenie na stałe w razie potwierdzenia.
• Inne istotne klinicznie reakcje: nietolerowany stopień 2.: przerwać do czasu ustąpienia do stopnia 1. lub do wartości wyjściowej, następnie wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce, jeśli ustąpienie nastąpi w ciągu 4 tygodni. Stopień 3. lub 4.: przerwać do czasu ustąpienia reakcji lub poprawy do stopnia 1. lub do wartości wyjściowej, następnie wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce, jeśli ustąpienie nastąpi w ciągu 4 tygodni. Zakończyć leczenie na stałe, jeśli reakcja nie ustąpi w ciągu 4 tygodni, oraz w przypadku nawracających zdarzeń stopnia 4.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; nie badano w zaburzeniach ciężkich.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych (stężenie bilirubiny całkowitej powyżej 1,0 do 1,5 razy górna granica normy lub AspAT powyżej górnej granicy normy). Nie badano w zaburzeniach umiarkowanych (bilirubina powyżej 1,5 do 3 razy) ani ciężkich (powyżej 3 razy) i nie należy stosować u tych pacjentów.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z ROS1-dodatnim NDRP oraz poniżej 12 lat z NTRK-dodatnimi guzami litymi. Dostępne dane opisano w SmPC, ale nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

W przypadku pominięcia dawki lub wymiotów w dowolnym momencie po przyjęciu dawki należy kontynuować leczenie, przyjmując kolejną dawkę zgodnie z zaleceniami. Nie wolno przyjmować dwóch dawek jednocześnie.

Skuteczność w różnych typach nowotworów

W nowotworach z fuzją NTRK korzyść wykazano w badaniach jednoramiennych u dorosłych (88 pacjentów) na podstawie ogólnego odsetka odpowiedzi i czasu trwania odpowiedzi w ograniczonej liczbie typów nowotworów. Efekt może się różnić w zależności od typu nowotworu i współistniejących zmian genomowych.

Działania ze strony ośrodkowego układu nerwowego

Zgłaszano szeroki zakres reakcji ze strony układu nerwowego, w tym zawroty głowy, ataksję i zaburzenia poznawcze. Pacjentów należy poinformować o tych zagrożeniach i o tym, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki występują u nich takie reakcje. Zależnie od ciężkości należy przerwać podawanie leku, a następnie wznowić je w tej samej lub zmniejszonej dawce po poprawie albo zakończyć leczenie na stałe.

Śródmiąższowa choroba płuc i pneumonitis

Pacjenci powinni zgłaszać duszność, kaszel, świszczący oddech, ból lub ucisk w klatce piersiowej oraz odkrztuszanie krwi i powinni być monitorowani pod kątem nowych lub nasilających się objawów ze strony płuc. W razie podejrzenia ILD lub pneumonitis należy przerwać podawanie repotrektynibu, a w razie potwierdzenia zakończyć leczenie na stałe.

Złamania kości

Zgłaszano złamania u dorosłych i pacjentów pediatrycznych, niektóre po upadku lub innym urazie danej okolicy; u niektórych pacjentów stwierdzano zmiany radiologiczne prawdopodobnie związane z zajęciem przez nowotwór. Większość dotyczyła kończyn dolnych (kość strzałkowa, piszczelowa lub stopa). Pacjentów z bólem, zmianą ruchomości lub deformacją należy niezwłocznie zbadać.

Czynność wątroby

Zgłaszano polekowe uszkodzenie wątroby (hepatotoksyczność). Aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny należy monitorować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Repotrektynibu nie należy stosować w umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach czynności wątroby z powodu ryzyka nadmiernej ekspozycji i większej liczby zdarzeń niepożądanych.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy pod nadzorem lekarza przed rozpoczęciem leczenia i muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Ponieważ repotrektynib może zmniejszać skuteczność ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w przypadku stosowania antykoncepcji hormonalnej należy dodać metodę mechaniczną (barierową). Pacjenci płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą stosować prezerwatywy w trakcie leczenia oraz przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach i mechanizm działania wskazują, że repotrektynib może powodować uszkodzenie płodu; należy go stosować wyłącznie wtedy, gdy stan kliniczny kobiety tego wymaga.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy repotrektynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia oraz na 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: nie przeprowadzono badań płodności; wpływ na płodność mężczyzn i kobiet nie jest znany.

Stosowanie u dzieci

Brak danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku 12 lat i starszych.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Repotrektynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn z powodu możliwych działań ze strony układu nerwowego i zaburzeń widzenia. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki występują u nich takie reakcje.

Kapsułki Augtyro nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Kapsułki 40 mg dostarczane są w butelkach z polietylenu o dużej gęstości z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi (60 lub 120 kapsułek); kapsułki 160 mg dostarczane są w blistrach z PVC/polichlorotrifluoroetylenu z folią aluminiową (opakowania po 20 lub 60). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B). Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, po potwierdzeniu ROS1-dodatniego NDRP lub fuzji genu NTRK testem z oznakowaniem CE. Kapsułki przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.