Répotrectinib

Le répotrectinib inhibe la kinase ROS1, les tyrosine kinases du récepteur de la tropomyosine (TRK) TRKA, TRKB et TRKC, ainsi que la kinase du lymphome anaplasique (ALK), avec des valeurs de CI50 de 0,05 à 1,04 nM. Les protéines de fusion contenant des domaines ROS1 ou TRK peuvent favoriser la croissance tumorale en suractivant les voies de signalisation en aval, ce qui entraîne une prolifération cellulaire incontrôlée.

Mécanisme d’action

• Inhibition de la cible : le répotrectinib inhibe les lignées cellulaires qui expriment les oncogènes de fusion ROS1, TRKA, TRKB et TRKC, in vitro et in vivo.
• Mutations de résistance : il inhibe également les cellules porteuses des mutations correspondantes (ROS1 G2032R et D2033N, TRKA G595R, TRKB G639R, TRKC G623R). Il se lie à l’intérieur de la poche de liaison à l’ATP et évite l’interférence stérique due à la fois aux mutations solvent-front et aux mutations gatekeeper.
• Électrophysiologie cardiaque : chez 334 patients de l’étude TRIDENT-1 à la dose recommandée, la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % de la variation moyenne du QTcF par rapport à l’état initial a dépassé 10 ms à quelques moments mais est restée inférieure à 20 ms. Les patients présentant un risque accru d’allongement de l’intervalle QTc n’ont pas été inclus.
• Étude clinique : l’efficacité a été évaluée dans TRIDENT-1, une étude de phase I/II multicentrique, à un seul bras, ouverte et à cohortes multiples, menée chez des adultes atteints de tumeurs solides porteuses de réarrangements de ROS1 ou de NTRK1-3.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide, avec des concentrations maximales 2–3 heures après une dose à jeun. La biodisponibilité absolue est de 45,7 %. L’exposition augmente un peu moins que proportionnellement à la dose entre 40 et 240 mg. Un repas riche en graisses et hypercalorique a augmenté l’ASC de 42–56 % et la concentration maximale de 110–149 % (un repas pauvre en graisses de 36 % et 124 %), et a retardé le pic à environ 4–6 heures. Le RCP autorise néanmoins la prise des gélules pendant ou en dehors des repas. À l’état d’équilibre sous 160 mg deux fois par jour, la concentration maximale est d’environ 572 ng/ml, la concentration résiduelle d’environ 158 ng/ml et la concentration moyenne d’environ 347 ng/ml.
• Distribution : liaison aux protéines plasmatiques de 95,4 % in vitro ; rapport sang/plasma de 0,56 ; volume de distribution apparent de 432 l.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4 en métabolites hydroxylés, puis glucuronoconjugaison. Aucun métabolite n’a dépassé 10 % de la radioactivité circulante liée au médicament. Le répotrectinib induit son propre métabolisme (auto-induction du CYP3A4), de sorte que son élimination dépend du temps.
• Élimination : la clairance orale apparente est d’environ 15,9 l/h après une dose unique de 160 mg. La demi-vie terminale est d’environ 68,6 heures après une dose unique et d’environ 44,5 heures à l’état d’équilibre. Après une dose radiomarquée, 88,8 % ont été retrouvés dans les fèces (50,6 % sous forme inchangée) et 4,84 % dans l’urine (0,56 % sous forme inchangée).
• Populations particulières : une insuffisance rénale légère ou modérée et une insuffisance hépatique légère n’ont pas modifié la clairance. Il n’a pas été étudié en cas d’insuffisance rénale sévère ni d’insuffisance hépatique modérée ou sévère. Le sexe, l’âge (18–93 ans), le poids corporel et l’origine ethnique (asiatique, blanche) n’ont pas eu d’effet cliniquement pertinent. Les adolescents âgés de 12 ans et plus ont une exposition similaire à celle des adultes à la dose adulte.
• In vitro : il induit les CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, et inhibe les CYP3A4/5 (intestin), CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 et MATE2-K. Il est un substrat de la P-gp.

Le répotrectinib est utilisé en monothérapie. Il est autorisé dans le cadre d’une autorisation de mise sur le marché conditionnelle.

• CBNPC avancé ROS1-positif : adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé ROS1-positif.
• Tumeurs solides avancées avec fusion du gène NTRK : adultes et patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints de tumeurs solides avancées présentant une fusion du gène NTRK, qui, soit :
  • ont déjà reçu un inhibiteur de NTRK, soit
  • n’ont pas déjà reçu d’inhibiteur de NTRK, et pour lesquels les options thérapeutiques ne ciblant pas NTRK n’apportent qu’un bénéfice clinique limité ou ont été épuisées.

• Hypersensibilité au répotrectinib ou à l’un des excipients.

Chez l’adulte (TRIDENT-1, 565 patients), les effets indésirables les plus fréquents ont été les sensations vertigineuses (65 %), la dysgueusie (57 %), la constipation (39 %), la paresthésie (39 %), l’anémie (38 %) et la dyspnée (31 %). Des réactions de grade 3 ou supérieur sont survenues chez 43 % des patients ; les plus fréquentes étaient l’anémie (8,8 %), la dyspnée (6,7 %), la pneumonie (5,7 %), l’augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (3,4 %), la prise de poids (3,2 %), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (2,7 %), l’épanchement pleural (2,3 %) et la diminution du nombre de neutrophiles (2,1 %). Un arrêt définitif du traitement en raison d’un effet indésirable est survenu chez 6,2 % des patients.

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie, anémie, sensations vertigineuses, ataxie, troubles cognitifs, paresthésie, neuropathie périphérique sensitive, troubles du sommeil, céphalées, dysgueusie, troubles visuels, dyspnée, toux, nausées, vomissements, constipation, diarrhée, faiblesse musculaire, douleur dans un membre, arthralgie, myalgie, dorsalgie, fièvre, fatigue, diminution de l’appétit, œdème périphérique, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, prise de poids, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hyperuricémie, pneumonite (y compris pneumopathie interstitielle diffuse), épanchement pleural, douleur abdominale, fractures squelettiques, diminution du nombre de lymphocytes, diminution du nombre de globules blancs, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, chute.

Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été la pneumonie (6,2 %), la dyspnée (3,5 %), l’épanchement pleural (3,0 %), la fièvre (1,2 %), la faiblesse musculaire (1,1 %), l’anémie (1,1 %) et la pneumonite (1,1 %).

Les effets sur le système nerveux sont fréquents : une ataxie est survenue chez 29,0 % et des troubles cognitifs (principalement une altération de la mémoire et des troubles de l’attention) chez 22,3 % des adultes, à des fréquences similaires avec ou sans métastases du SNC. Une pneumopathie interstitielle diffuse ou une pneumonite est survenue chez 3,2 % (grade 3 chez 0,9 %), et 0,9 % ont arrêté le traitement pour cette raison. Des fractures squelettiques sont survenues chez 3,5 % des adultes. Une élévation des ALAT et des ASAT est survenue chez 22,1 % et 20,9 %. Une faiblesse musculaire, avec ou sans élévation de la créatine phosphokinase, est survenue chez 21,6 %.

Chez 38 patients de l’étude pédiatrique CARE (22 de moins de 12 ans, 14 âgés de 12–17 ans et 2 adultes), les réactions étaient comparables en fréquence et en intensité à celles observées chez l’adulte, à l’exception des fractures squelettiques, plus fréquentes (18,4 % contre 3,5 %). Les réactions les plus fréquentes chez l’enfant étaient la constipation, la fatigue et les céphalées. Chez l’adulte, les réactions graves étaient plus fréquentes chez les patients âgés de 65–75 ans (48 %) et de 75 ans ou plus (63 %) que chez ceux âgés de 18–65 ans (37 %), et les arrêts de traitement étaient également plus fréquents.

Le répotrectinib est un substrat du CYP3A4 et de la P-gp et un inducteur modéré du CYP3A4. Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

• Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou de la P-gp (ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, vérapamil, nifédipine, félodipine, fluvoxamine, pamplemousse, oranges de Séville) : augmentent les concentrations de répotrectinib et doivent être évités. L’itraconazole a multiplié l’ASC par 5,9 avec une dose unique de 80 mg.
• Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou de la P-gp (carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, millepertuis, apalutamide, ritonavir) : diminuent les concentrations de répotrectinib et doivent être évités. La rifampicine a réduit l’ASC de 92 %.
• Substrats du CYP3A4 : le répotrectinib a réduit de 69 % l’ASC d’une dose unique d’un substrat du CYP3A4. La prudence est de mise avec le cisapride, la ciclosporine, le fentanyl, le tacrolimus, l’alfentanil, le sirolimus, l’évérolimus, la lovastatine et la simvastatine, en raison du risque d’échec thérapeutique.
• Substrats du CYP2B6 (par exemple bupropion, éfavirenz) : l’exposition peut diminuer.
• Substrats des CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19 (par exemple répaglinide, warfarine, tolbutamide, oméprazole) : l’exposition peut varier ; l’effet net chez les patients n’est pas connu.
• Substrats de transporteurs : l’exposition peut augmenter pour les substrats de la P-gp (dabigatran étexilate, digoxine, édoxaban, fexofénadine), les substrats de la BCRP (méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine), les substrats de l’OATP1B1 (valsartan, statines) et les substrats de MATE1 ou MATE2-K (metformine). La pertinence clinique est inconnue.
• Contraceptifs hormonaux : le répotrectinib peut diminuer l’exposition aux progestatifs ou aux œstrogènes suffisamment pour réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques, y compris les contraceptifs oraux. Une méthode de barrière doit être ajoutée.
• Pamplemousse et oranges de Séville : ne pas les prendre avec le répotrectinib.

Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le statut ROS1-positif dans le CBNPC, ou le statut NTRK-positif dans les tumeurs solides, doit être évalué à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro portant le marquage CE et ayant la destination appropriée ou, à défaut, d’un autre test validé. Les gélules sont avalées entières à la même heure chaque jour. Elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ni mâchées, et leur contenu ne doit pas être dissous. Elles peuvent être prises pendant ou en dehors des repas, mais pas avec du pamplemousse, du jus de pamplemousse ni des oranges de Séville.

Dose recommandée

• CBNPC ROS1-positif (adultes) : 160 mg une fois par jour pendant 14 jours, puis 160 mg deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• Tumeurs solides avec fusion du gène NTRK (adultes et patients pédiatriques de 12 ans et plus) : le même schéma, 160 mg une fois par jour pendant 14 jours, puis 160 mg deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Réductions de dose

• Une dose prescrite de 160 mg une fois par jour est réduite à 120 mg une fois par jour à la première survenue et à 80 mg une fois par jour à la seconde.
• Une dose prescrite de 160 mg deux fois par jour est réduite à 120 mg deux fois par jour à la première survenue et à 80 mg deux fois par jour à la seconde.

Modifications de dose pour des réactions particulières

La sévérité est classée selon les NCI CTCAE version 4.0.

• Effets sur le système nerveux central : grade 2 intolérable, interrompre jusqu’au grade 1 ou à l’état initial, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite selon l’avis clinique. Grade 3, interrompre jusqu’au grade 1 ou à l’état initial, puis reprendre à une dose réduite. Grade 4, arrêter définitivement.
• Pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumonite (tout grade) : interrompre en cas de suspicion ; arrêter définitivement si elle est confirmée.
• Autres réactions cliniquement pertinentes : grade 2 intolérable, interrompre jusqu’au grade 1 ou à l’état initial, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite si la résolution survient dans un délai de 4 semaines. Grade 3 ou 4, interrompre jusqu’à la résolution de la réaction ou son amélioration au grade 1 ou à l’état initial, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite si la résolution survient dans un délai de 4 semaines. Arrêter définitivement si la réaction ne se résout pas dans un délai de 4 semaines, ainsi qu’en cas d’événements de grade 4 récurrents.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : pas d’ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; non étudié en cas d’insuffisance sévère.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère (bilirubine totale supérieure à 1,0 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale, ou ASAT supérieure à la limite supérieure). Non étudié en cas d’insuffisance modérée (bilirubine supérieure à 1,5 à 3 fois) ou sévère (supérieure à 3 fois), et il ne doit pas être utilisé chez ces patients.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les patients de moins de 18 ans atteints d’un CBNPC ROS1-positif, et de moins de 12 ans atteints de tumeurs solides NTRK-positives, n’ont pas été établies. Les données disponibles sont décrites dans le RCP, mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Dose oubliée ou vomie

Si une dose est oubliée, ou si le patient vomit à un moment quelconque après avoir pris une dose, il faut poursuivre avec la dose suivante comme prescrit. Il ne faut pas prendre deux doses en même temps.

Efficacité selon les types de tumeurs

Dans les tumeurs avec fusion de NTRK, le bénéfice a été établi dans des études à un seul bras chez l’adulte (88 patients), sur la base du taux de réponse global et de la durée de la réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. L’effet peut différer selon le type de tumeur et les altérations génomiques concomitantes.

Effets sur le système nerveux central

Un large éventail de réactions du système nerveux a été rapporté, notamment des sensations vertigineuses, une ataxie et des troubles cognitifs. Les patients doivent être informés de ces risques et ne pas conduire ni utiliser de machines tant qu’ils présentent de telles réactions. Il faut interrompre le médicament, puis le reprendre à la même dose ou à une dose réduite après amélioration, ou l’arrêter définitivement, selon la sévérité.

Pneumopathie interstitielle diffuse et pneumonite

Les patients doivent signaler un essoufflement, une toux, une respiration sifflante, une douleur ou une oppression thoracique et une toux avec expectoration de sang, et doivent être surveillés pour détecter des symptômes pulmonaires nouveaux ou qui s’aggravent. Le répotrectinib doit être interrompu en cas de suspicion de pneumopathie interstitielle diffuse ou de pneumonite et arrêté définitivement en cas de confirmation.

Fractures squelettiques

Des fractures ont été rapportées chez des adultes et des patients pédiatriques, certaines après une chute ou un autre traumatisme de la région concernée ; certains patients présentaient des anomalies radiologiques possiblement dues à une atteinte tumorale. La plupart touchaient les membres inférieurs (péroné, tibia ou pied). Les patients présentant une douleur, une modification de la mobilité ou une déformation doivent être évalués rapidement.

Fonction hépatique

Une hépatotoxicité d’origine médicamenteuse a été rapportée. Surveiller les ALAT, les ASAT et la bilirubine selon l’indication clinique. Le répotrectinib ne doit pas être utilisé en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, en raison du risque de surexposition et d’une augmentation des événements indésirables.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception : les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse sous contrôle médical avant le début du traitement et doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après la dernière dose. Le répotrectinib pouvant réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques, une méthode de barrière doit être ajoutée en cas de contraception hormonale. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs pendant le traitement et pendant 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Les études chez l’animal et le mécanisme d’action indiquent que le répotrectinib peut être nocif pour le fœtus ; il ne doit être utilisé que si l’état clinique de la femme l’exige.
• Allaitement : on ignore si le répotrectinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant 10 jours après la dernière dose.
• Fertilité : aucune étude de fertilité n’a été réalisée ; l’effet sur la fertilité masculine et féminine est inconnu.

Utilisation pédiatrique

Les données de sécurité à long terme ne sont pas disponibles chez les patients âgés de 12 ans et plus.

Effet sur la conduite

Le répotrectinib a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison d’éventuels effets sur le système nerveux et de troubles visuels. Les patients ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant qu’ils présentent de telles réactions.

Les gélules d’Augtyro ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Les gélules à 40 mg sont présentées en flacons en polyéthylène haute densité avec fermeture de sécurité enfant (60 ou 120 gélules) ; les gélules à 160 mg sont présentées en plaquettes PVC/polychlorotrifluoroéthylène avec feuille d’aluminium (boîtes de 20 ou 60). Toutes les présentations ne sont pas forcément commercialisées.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B). Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux, après confirmation d’un CBNPC ROS1-positif ou d’une fusion du gène NTRK à l’aide d’un test portant le marquage CE. Les gélules sont prises à domicile ; elles sont donc fournies au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.