Repotrectinib

Repotrectinib inhibe la quinasa ROS1, las tirosina quinasas del receptor de tropomiosina (TRK) TRKA, TRKB y TRKC, y la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), con valores de CI50 de 0,05 a 1,04 nM. Las proteínas de fusión que contienen dominios de ROS1 o de TRK pueden impulsar el crecimiento tumoral al sobreactivar las vías de señalización posteriores, lo que conduce a una proliferación celular descontrolada.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la diana: repotrectinib inhibe las líneas celulares que expresan los oncogenes de fusión ROS1, TRKA, TRKB y TRKC, in vitro e in vivo.
• Mutaciones de resistencia: también inhibe las células que portan las mutaciones correspondientes (ROS1 G2032R y D2033N, TRKA G595R, TRKB G639R, TRKC G623R). Se une dentro del bolsillo de unión al ATP y evita la interferencia estérica tanto de las mutaciones solvent-front como de las mutaciones gatekeeper.
• Electrofisiología cardíaca: en 334 pacientes del estudio TRIDENT-1 con la dosis recomendada, el límite superior del intervalo de confianza del 90 % del cambio medio del QTcF respecto al valor basal superó los 10 ms en algunos momentos, pero se mantuvo por debajo de 20 ms. No se incluyeron pacientes con mayor riesgo de prolongación del intervalo QTc.
• Estudio clínico: la eficacia se evaluó en TRIDENT-1, un estudio de fase I/II multicéntrico, de un solo grupo, abierto y con múltiples cohortes, en adultos con tumores sólidos que presentaban reordenamientos de ROS1 o de NTRK1-3.

Farmacocinética

• Absorción: rápida, con concentraciones máximas 2–3 horas después de una dosis en ayunas. La biodisponibilidad absoluta es del 45,7 %. La exposición aumenta ligeramente menos que de forma proporcional a la dosis entre 40 y 240 mg. Una comida rica en grasas y calorías aumentó el AUC un 42–56 % y la concentración máxima un 110–149 % (una comida baja en grasas, un 36 % y un 124 %), y retrasó el pico hasta aproximadamente 4–6 horas. No obstante, la ficha técnica permite tomar las cápsulas con o sin alimentos. En el estado estacionario con 160 mg dos veces al día, la concentración máxima es de unos 572 ng/ml, la concentración mínima de unos 158 ng/ml y la media de unos 347 ng/ml.
• Distribución: unión a proteínas plasmáticas del 95,4 % in vitro; cociente sangre/plasma de 0,56; volumen de distribución aparente de 432 l.
• Metabolismo: principalmente por CYP3A4 a metabolitos hidroxilados, y después glucuronidación. Ningún metabolito superó el 10 % de la radiactividad circulante relacionada con el fármaco. Repotrectinib induce su propio metabolismo (autoinducción de CYP3A4), por lo que su eliminación depende del tiempo.
• Eliminación: el aclaramiento oral aparente es de aproximadamente 15,9 l/h tras una dosis única de 160 mg. La semivida terminal es de aproximadamente 68,6 horas tras una dosis única y de aproximadamente 44,5 horas en el estado estacionario. Tras una dosis radiomarcada, el 88,8 % se recuperó en las heces (el 50,6 % sin modificar) y el 4,84 % en la orina (el 0,56 % sin modificar).
• Poblaciones especiales: la insuficiencia renal leve o moderada y la insuficiencia hepática leve no modificaron el aclaramiento. No se ha estudiado en la insuficiencia renal grave ni en la insuficiencia hepática moderada o grave. El sexo, la edad (18–93 años), el peso corporal y la raza (asiática, blanca) no tuvieron un efecto clínicamente relevante. Los adolescentes de 12 años de edad y mayores tienen una exposición similar a la de los adultos con la dosis de adultos.
• In vitro: induce CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, e inhibe CYP3A4/5 (intestino), CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, gp-P, BCRP, OATP1B1, MATE1 y MATE2-K. Es sustrato de la gp-P.

Repotrectinib se utiliza en monoterapia. Está autorizado con una autorización de comercialización condicional.

• CPCNP avanzado positivo para ROS1: adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado positivo para ROS1.
• Tumores sólidos avanzados con fusión del gen NTRK: adultos y pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores con tumores sólidos avanzados que expresan una fusión del gen NTRK y que, o bien:
  • han recibido previamente un inhibidor de NTRK, o
  • no han recibido previamente un inhibidor de NTRK y para quienes las opciones de tratamiento que no actúan sobre NTRK ofrecen un beneficio clínico limitado o se han agotado.

• Hipersensibilidad a repotrectinib o a alguno de los excipientes.

En adultos (TRIDENT-1, 565 pacientes), las reacciones adversas más frecuentes fueron mareo (65 %), disgeusia (57 %), estreñimiento (39 %), parestesia (39 %), anemia (38 %) y disnea (31 %). Las reacciones de grado 3 o superior se produjeron en el 43 % de los pacientes; las más frecuentes fueron anemia (8,8 %), disnea (6,7 %), neumonía (5,7 %), aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre (3,4 %), aumento de peso (3,2 %), aumento de la aspartato aminotransferasa (2,7 %), derrame pleural (2,3 %) y disminución del recuento de neutrófilos (2,1 %). La interrupción definitiva del tratamiento por una reacción adversa se produjo en el 6,2 % de los pacientes.

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía, anemia, mareo, ataxia, trastornos cognitivos, parestesia, neuropatía periférica sensitiva, trastornos del sueño, cefalea, disgeusia, trastornos visuales, disnea, tos, náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, debilidad muscular, dolor en una extremidad, artralgia, mialgia, dolor de espalda, pirexia, fatiga, disminución del apetito, edema periférico, aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre, aumento de peso, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hiperuricemia, neumonitis (incluida la enfermedad pulmonar intersticial), derrame pleural, dolor abdominal, fracturas esqueléticas, disminución del recuento de linfocitos, disminución del recuento de leucocitos, disminución del recuento de neutrófilos, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, caída.

Las reacciones graves más frecuentes fueron neumonía (6,2 %), disnea (3,5 %), derrame pleural (3,0 %), pirexia (1,2 %), debilidad muscular (1,1 %), anemia (1,1 %) y neumonitis (1,1 %).

Los efectos sobre el sistema nervioso son frecuentes: la ataxia se produjo en el 29,0 % y los trastornos cognitivos (sobre todo deterioro de la memoria y alteración de la atención) en el 22,3 % de los adultos, con frecuencias similares con o sin metástasis en el SNC. La enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis se produjo en el 3,2 % (grado 3 en el 0,9 %), y el 0,9 % suspendió el tratamiento por este motivo. Las fracturas esqueléticas se produjeron en el 3,5 % de los adultos. Se observó un aumento de ALT y AST en el 22,1 % y el 20,9 %. La debilidad muscular, con o sin aumento de la creatina fosfoquinasa, se produjo en el 21,6 %.

En 38 pacientes del estudio pediátrico CARE (22 menores de 12 años, 14 de 12–17 años y 2 adultos), las reacciones fueron comparables en frecuencia e intensidad a las de los adultos, excepto las fracturas esqueléticas, que fueron más frecuentes (18,4 % frente a 3,5 %). Las reacciones más frecuentes en los niños fueron estreñimiento, fatiga y cefalea. En los adultos, las reacciones graves fueron más frecuentes en los pacientes de 65–75 años (48 %) y de 75 años o más (63 %) que en los de 18–65 años (37 %), y las suspensiones del tratamiento también fueron más frecuentes.

Repotrectinib es sustrato de CYP3A4 y de la gp-P y es un inductor moderado de CYP3A4. Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

• Inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 o de la gp-P (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, verapamilo, nifedipino, felodipino, fluvoxamina, pomelo, naranjas de Sevilla): aumentan las concentraciones de repotrectinib y deben evitarse. Itraconazol aumentó el AUC 5,9 veces con una dosis única de 80 mg.
• Inductores potentes o moderados de CYP3A4 o de la gp-P (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan, apalutamida, ritonavir): reducen las concentraciones de repotrectinib y deben evitarse. Rifampicina redujo el AUC en un 92 %.
• Sustratos de CYP3A4: repotrectinib redujo el AUC de una dosis única de un sustrato de CYP3A4 en un 69 %. Se debe tener precaución con cisaprida, ciclosporina, fentanilo, tacrolimus, alfentanilo, sirolimus, everolimus, lovastatina y simvastatina, por el riesgo de fracaso terapéutico.
• Sustratos de CYP2B6 (por ejemplo, bupropión, efavirenz): la exposición puede disminuir.
• Sustratos de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 (por ejemplo, repaglinida, warfarina, tolbutamida, omeprazol): la exposición puede cambiar; se desconoce el efecto neto en los pacientes.
• Sustratos de transportadores: la exposición puede aumentar en el caso de los sustratos de la gp-P (dabigatrán etexilato, digoxina, edoxabán, fexofenadina), los sustratos de BCRP (metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina), los sustratos de OATP1B1 (valsartán, estatinas) y los sustratos de MATE1 o MATE2-K (metformina). Se desconoce la relevancia clínica.
• Anticonceptivos hormonales: repotrectinib puede reducir la exposición a progestágeno o estrógeno lo suficiente como para disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales sistémicos, incluidos los anticonceptivos orales. Debe añadirse un método de barrera.
• Pomelo y naranjas de Sevilla: no deben tomarse con repotrectinib.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. El estado positivo para ROS1 en el CPCNP, o el estado positivo para NTRK en los tumores sólidos, debe evaluarse con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE y con la finalidad prevista correspondiente o, si no hay ninguno disponible, con otra prueba validada. Las cápsulas se tragan enteras a la misma hora todos los días. No deben abrirse, triturarse ni masticarse, y su contenido no debe disolverse. Pueden tomarse con o sin alimentos, pero no con pomelo, zumo de pomelo ni naranjas de Sevilla.

Dosis recomendada

• CPCNP positivo para ROS1 (adultos): 160 mg una vez al día durante 14 días, y después 160 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Tumores sólidos con fusión del gen NTRK (adultos y pacientes pediátricos de 12 años de edad y mayores): la misma pauta, 160 mg una vez al día durante 14 días y después 160 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Reducciones de la dosis

• Una dosis prescrita de 160 mg una vez al día se reduce a 120 mg una vez al día la primera vez y a 80 mg una vez al día la segunda.
• Una dosis prescrita de 160 mg dos veces al día se reduce a 120 mg dos veces al día la primera vez y a 80 mg dos veces al día la segunda.

Modificaciones de la dosis por reacciones específicas

La gravedad se clasifica según los NCI CTCAE versión 4.0.

• Efectos sobre el sistema nervioso central: grado 2 intolerable, interrumpir hasta grado 1 o el valor basal y después reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida según corresponda clínicamente. Grado 3, interrumpir hasta grado 1 o el valor basal y después reanudar con una dosis reducida. Grado 4, suspender definitivamente.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis (cualquier grado): interrumpir si se sospecha; suspender definitivamente si se confirma.
• Otras reacciones clínicamente relevantes: grado 2 intolerable, interrumpir hasta grado 1 o el valor basal y después reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida si la resolución se produce en un plazo de 4 semanas. Grado 3 o 4, interrumpir hasta que la reacción se resuelva o mejore a grado 1 o al valor basal y después reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida si la resolución se produce en un plazo de 4 semanas. Suspender definitivamente si la reacción no se resuelve en 4 semanas, y en los casos de acontecimientos de grado 4 recurrentes.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores): no se requiere ajuste de la dosis.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve o moderada; no se ha estudiado en la insuficiencia grave.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve (bilirrubina total superior a 1,0 hasta 1,5 veces el límite superior de la normalidad, o AST superior al límite superior). No se ha estudiado en la insuficiencia moderada (bilirrubina superior a 1,5 hasta 3 veces) o grave (superior a 3 veces), y no debe utilizarse en estos pacientes.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años con CPCNP positivo para ROS1, ni en menores de 12 años con tumores sólidos positivos para NTRK. Los datos disponibles se describen en la ficha técnica, pero no se puede hacer ninguna recomendación posológica.

Dosis omitida o vomitada

Si se omite una dosis, o si el paciente vomita en cualquier momento después de tomar una dosis, se debe continuar con la siguiente dosis según lo prescrito. No deben tomarse dos dosis al mismo tiempo.

Eficacia en distintos tipos de tumor

En los tumores con fusión de NTRK, el beneficio se ha establecido en estudios de un solo grupo en adultos (88 pacientes), a partir de la tasa de respuesta global y la duración de la respuesta en un número limitado de tipos de tumor. El efecto puede diferir según el tipo de tumor y las alteraciones genómicas concomitantes.

Efectos sobre el sistema nervioso central

Se ha notificado una amplia gama de reacciones del sistema nervioso, entre ellas mareo, ataxia y trastornos cognitivos. Se debe informar a los pacientes de estos riesgos y de que no conduzcan ni utilicen máquinas mientras presenten dichas reacciones. Se debe interrumpir el medicamento y, según la gravedad, reanudarlo con la misma dosis o con una dosis reducida tras la mejoría, o suspenderlo definitivamente.

Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis

Los pacientes deben comunicar la falta de aire, la tos, las sibilancias, el dolor u opresión en el pecho y la expulsión de sangre con la tos, y deben ser vigilados por si aparecen síntomas pulmonares nuevos o que empeoran. Se debe interrumpir repotrectinib si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis y suspenderlo definitivamente si se confirma.

Fracturas esqueléticas

Se han notificado fracturas en adultos y pacientes pediátricos, algunas tras una caída u otro traumatismo en la zona; algunos pacientes presentaban anomalías radiológicas posiblemente debidas a afectación tumoral. La mayoría se produjeron en las extremidades inferiores (peroné, tibia o pie). Los pacientes con dolor, movilidad alterada o deformidad deben ser evaluados con prontitud.

Función hepática

Se ha notificado hepatotoxicidad inducida por fármacos. Se debe vigilar ALT, AST y bilirrubina según esté clínicamente indicado. Repotrectinib no debe utilizarse en la insuficiencia hepática moderada o grave, debido al riesgo de sobreexposición y de más acontecimientos adversos.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo y anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo bajo supervisión médica antes de comenzar y deben utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y durante al menos 2 meses después de la última dosis. Dado que repotrectinib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales sistémicos, debe añadirse un método de barrera si se utiliza anticoncepción hormonal. Los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar preservativos durante el tratamiento y durante 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales y el mecanismo de acción indican que repotrectinib puede causar daño fetal; solo debe utilizarse si el estado clínico de la mujer lo requiere.
• Lactancia: se desconoce si repotrectinib o sus metabolitos pasan a la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante 10 días después de la última dosis.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de fertilidad; se desconoce el efecto sobre la fertilidad masculina y femenina.

Uso pediátrico

No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en pacientes de 12 años de edad y mayores.

Efecto sobre la conducción

Repotrectinib tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a los posibles efectos sobre el sistema nervioso y a los trastornos visuales. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas mientras presenten dichas reacciones.

Las cápsulas de Augtyro no requieren ninguna condición especial de conservación. Las cápsulas de 40 mg se presentan en frascos de polietileno de alta densidad con cierre a prueba de niños (60 o 120 cápsulas); las cápsulas de 160 mg se presentan en blísteres de PVC/policlorotrifluoroetileno con lámina de aluminio (envases de 20 o 60). Es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), bajo prescripción médica restringida (Anexo II B). El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en medicamentos contra el cáncer, una vez confirmado un CPCNP positivo para ROS1 o una fusión del gen NTRK con una prueba con marcado CE. Las cápsulas se toman en el domicilio, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta.