Repotrectinib

Repotrectinib remt de kinase ROS1, de tropomyosinereceptor-tyrosinekinasen (TRK) TRKA, TRKB en TRKC en anaplastisch-lymfoomkinase (ALK), met IC50-waarden van 0,05 tot 1,04 nM. Fusie-eiwitten die ROS1- of TRK-domeinen bevatten, kunnen tumorgroei aandrijven door stroomafwaartse signaleringsroutes overmatig te activeren, wat leidt tot ongecontroleerde celproliferatie.

Werkingsmechanisme

• Remming van het doelwit: repotrectinib remt cellijnen die de ROS1-, TRKA-, TRKB- en TRKC-fusie-oncogenen tot expressie brengen, in vitro en in vivo.
• Resistentiemutaties: het remt ook cellen met overeenkomstige mutaties (ROS1 G2032R en D2033N, TRKA G595R, TRKB G639R, TRKC G623R). Het bindt binnen de ATP-bindingsholte en vermijdt sterische interferentie van zowel solvent-front- als gatekeepermutaties.
• Cardiale elektrofysiologie: bij 334 patiënten uit de TRIDENT-1-studie met de aanbevolen dosis overschreed de bovengrens van het 90%-betrouwbaarheidsinterval van de gemiddelde QTcF-verandering ten opzichte van de uitgangswaarde op enkele tijdstippen 10 ms, maar bleef onder 20 ms. Patiënten met een verhoogd risico op QTc-verlenging werden niet geïncludeerd.
• Klinische studie: de werkzaamheid werd beoordeeld in TRIDENT-1, een multicentrische, open-label fase I/II-studie met één arm en meerdere cohorten bij volwassenen met solide tumoren met ROS1- of NTRK1-3-herschikkingen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel, met piekconcentraties 2–3 uur na een dosis op een nuchtere maag. De absolute biologische beschikbaarheid is 45,7%. De blootstelling neemt tussen 40 en 240 mg iets minder dan evenredig met de dosis toe. Een vet- en calorierijke maaltijd verhoogde de AUC met 42–56% en de piekconcentratie met 110–149% (een vetarme maaltijd met 36% en 124%) en vertraagde de piek tot ongeveer 4–6 uur. De SmPC staat desondanks toe dat de capsules met of zonder voedsel worden ingenomen. Bij steady state met 160 mg tweemaal daags is de piekconcentratie ongeveer 572 ng/ml, de dalconcentratie ongeveer 158 ng/ml en de gemiddelde concentratie ongeveer 347 ng/ml.
• Distributie: in vitro 95,4% gebonden aan plasma-eiwitten; bloed-plasmaratio 0,56; schijnbaar distributievolume 432 l.
• Metabolisme: voornamelijk door CYP3A4 tot gehydroxyleerde metabolieten, daarna glucuronidering. Geen enkele metaboliet overschreed 10% van de circulerende geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit. Repotrectinib induceert zijn eigen metabolisme (CYP3A4-auto-inductie), waardoor de eliminatie tijdsafhankelijk is.
• Eliminatie: de schijnbare orale klaring is ongeveer 15,9 l/u na een enkele dosis van 160 mg. De terminale halfwaardetijd is ongeveer 68,6 uur na een enkele dosis en ongeveer 44,5 uur bij steady state. Na een radioactief gemerkte dosis werd 88,8% teruggevonden in de feces (50,6% onveranderd) en 4,84% in de urine (0,56% onveranderd).
• Speciale populaties: lichte of matige nierfunctiestoornis en lichte leverfunctiestoornis veranderden de klaring niet. Het is niet onderzocht bij ernstige nierfunctiestoornis of bij matige of ernstige leverfunctiestoornis. Geslacht, leeftijd (18–93 jaar), lichaamsgewicht en ras (Aziatisch, blank) hadden geen klinisch relevant effect. Adolescenten van 12 jaar en ouder hebben bij de dosis voor volwassenen een vergelijkbare blootstelling als volwassenen.
• In vitro: het induceert CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19 en remt CYP3A4/5 (darm), CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 en MATE2-K. Het is een substraat van P-gp.

Repotrectinib wordt gebruikt als monotherapie. Het is toegelaten met een voorwaardelijke handelsvergunning.

• ROS1-positieve gevorderde NSCLC: volwassenen met ROS1-positieve gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).
• Gevorderde solide tumoren met NTRK-genfusie: volwassenen en pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder met gevorderde solide tumoren die een NTRK-genfusie tot expressie brengen en die ofwel:
  • eerder een NTRK-remmer hebben gekregen, of
  • nog geen NTRK-remmer hebben gekregen en voor wie behandelopties die niet gericht zijn op NTRK een beperkt klinisch voordeel bieden of zijn uitgeput.

• Overgevoeligheid voor repotrectinib of voor een van de hulpstoffen.

Bij volwassenen (TRIDENT-1, 565 patiënten) waren de meest voorkomende bijwerkingen duizeligheid (65%), dysgeusie (57%), constipatie (39%), paresthesie (39%), anemie (38%) en dyspneu (31%). Reacties van graad 3 of hoger traden op bij 43% van de patiënten; de meest voorkomende waren anemie (8,8%), dyspneu (6,7%), pneumonie (5,7%), verhoogde creatinefosfokinase in het bloed (3,4%), gewichtstoename (3,2%), verhoogde aspartaataminotransferase (2,7%), pleurale effusie (2,3%) en verlaagd aantal neutrofielen (2,1%). Definitieve stopzetting vanwege een bijwerking trad op bij 6,2% van de patiënten.

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie, anemie, duizeligheid, ataxie, cognitieve stoornissen, paresthesie, perifere sensorische neuropathie, slaapstoornissen, hoofdpijn, dysgeusie, visusstoornissen, dyspneu, hoesten, misselijkheid, braken, constipatie, diarree, spierzwakte, pijn in extremiteit, artralgie, myalgie, rugpijn, koorts, vermoeidheid, verminderde eetlust, perifeer oedeem, verhoogde creatinefosfokinase in het bloed, gewichtstoename, verhoogde alanineaminotransferase, verhoogde aspartaataminotransferase.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hyperurikemie, pneumonitis (waaronder interstitiële longziekte), pleurale effusie, buikpijn, skeletfracturen, verlaagd aantal lymfocyten, verlaagd aantal witte bloedcellen, verlaagd aantal neutrofielen, verhoogde gamma-glutamyltransferase, verhoogde alkalische fosfatase in het bloed, val.

De meest voorkomende ernstige reacties waren pneumonie (6,2%), dyspneu (3,5%), pleurale effusie (3,0%), koorts (1,2%), spierzwakte (1,1%), anemie (1,1%) en pneumonitis (1,1%).

Effecten op het zenuwstelsel komen vaak voor: ataxie trad op bij 29,0% en cognitieve stoornissen (vooral geheugenstoornissen en aandachtsstoornissen) bij 22,3% van de volwassenen, met vergelijkbare percentages met of zonder CZS-metastasen. Interstitiële longziekte of pneumonitis trad op bij 3,2% (graad 3 bij 0,9%) en 0,9% stopte hierdoor met de behandeling. Skeletfracturen traden op bij 3,5% van de volwassenen. Verhoogde ALAT en ASAT traden op bij 22,1% en 20,9%. Spierzwakte, met of zonder verhoogde creatinefosfokinase, trad op bij 21,6%.

Bij 38 patiënten in de pediatrische CARE-studie (22 jonger dan 12 jaar, 14 van 12–17 jaar en 2 volwassenen) waren de reacties qua frequentie en intensiteit vergelijkbaar met die bij volwassenen, behalve skeletfracturen, die vaker voorkwamen (18,4% versus 3,5%). De meest voorkomende reacties bij kinderen waren constipatie, vermoeidheid en hoofdpijn. Bij volwassenen kwamen ernstige reacties vaker voor bij patiënten van 65–75 jaar (48%) en van 75 jaar of ouder (63%) dan bij patiënten van 18–65 jaar (37%), en ook stopzettingen kwamen vaker voor.

Repotrectinib is een substraat van CYP3A4 en P-gp en een matige CYP3A4-inductor. Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

• Sterke of matige CYP3A4- of P-gp-remmers (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, verapamil, nifedipine, felodipine, fluvoxamine, grapefruit, pomeransen): verhogen de repotrectinibspiegels en moeten worden vermeden. Itraconazol verhoogde de AUC 5,9 keer bij een enkele dosis van 80 mg.
• Sterke of matige CYP3A4- of P-gp-inductoren (carbamazepine, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid, apalutamide, ritonavir): verlagen de repotrectinibspiegels en moeten worden vermeden. Rifampicine verlaagde de AUC met 92%.
• CYP3A4-substraten: repotrectinib verlaagde de AUC van een enkele dosis van een CYP3A4-substraat met 69%. Wees voorzichtig met cisapride, ciclosporine, fentanyl, tacrolimus, alfentanil, sirolimus, everolimus, lovastatine en simvastatine vanwege het risico op therapiefalen.
• CYP2B6-substraten (bijvoorbeeld bupropion, efavirenz): de blootstelling kan afnemen.
• CYP2C8-, CYP2C9- en CYP2C19-substraten (bijvoorbeeld repaglinide, warfarine, tolbutamide, omeprazol): de blootstelling kan veranderen; het nettoeffect bij patiënten is niet bekend.
• Transportersubstraten: de blootstelling kan toenemen voor P-gp-substraten (dabigatranetexilaat, digoxine, edoxaban, fexofenadine), BCRP-substraten (methotrexaat, rosuvastatine, sulfasalazine), OATP1B1-substraten (valsartan, statines) en MATE1- of MATE2-K-substraten (metformine). De klinische relevantie is onbekend.
• Hormonale anticonceptiva: repotrectinib kan de blootstelling aan progestageen of oestrogeen voldoende verlagen om de werkzaamheid van systemische hormonale anticonceptiva, waaronder orale anticonceptiva, te verminderen. Er moet een barrièremethode worden toegevoegd.
• Grapefruit en pomeransen: niet innemen met repotrectinib.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door artsen met ervaring in het gebruik van kankergeneesmiddelen. De ROS1-positieve status bij NSCLC, of de NTRK-positieve status bij solide tumoren, moet worden vastgesteld met een CE-gemarkeerd in-vitrodiagnostisch hulpmiddel met het overeenkomstige beoogde doel of, als er geen beschikbaar is, met een andere gevalideerde test. De capsules worden elke dag op hetzelfde tijdstip heel doorgeslikt. Ze mogen niet worden geopend, fijngemaakt of gekauwd en de inhoud mag niet worden opgelost. Ze mogen met of zonder voedsel worden ingenomen, maar niet met grapefruit, grapefruitsap of pomeransen.

Aanbevolen dosis

• ROS1-positieve NSCLC (volwassenen): 160 mg eenmaal daags gedurende 14 dagen, daarna 160 mg tweemaal daags tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Solide tumoren met NTRK-genfusie (volwassenen en pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder): hetzelfde schema, 160 mg eenmaal daags gedurende 14 dagen, daarna 160 mg tweemaal daags tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisverlagingen

• Een voorgeschreven dosis van 160 mg eenmaal daags wordt bij de eerste keer verlaagd tot 120 mg eenmaal daags en bij de tweede keer tot 80 mg eenmaal daags.
• Een voorgeschreven dosis van 160 mg tweemaal daags wordt bij de eerste keer verlaagd tot 120 mg tweemaal daags en bij de tweede keer tot 80 mg tweemaal daags.

Dosisaanpassingen bij specifieke reacties

De ernst wordt gegradeerd volgens NCI CTCAE versie 4.0.

• Effecten op het centrale zenuwstelsel: onaanvaardbare graad 2: onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis, afhankelijk van wat klinisch passend is. Graad 3: onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna hervatten met een verlaagde dosis. Graad 4: definitief stoppen.
• Interstitiële longziekte of pneumonitis (elke graad): onderbreken bij vermoeden; definitief stoppen indien bevestigd.
• Andere klinisch relevante reacties: onaanvaardbare graad 2: onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis als herstel binnen 4 weken optreedt. Graad 3 of 4: onderbreken tot de reactie verdwijnt of verbetert tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna hervatten met dezelfde of een verlaagde dosis als herstel binnen 4 weken optreedt. Definitief stoppen als de reactie niet binnen 4 weken verdwijnt, en bij terugkerende gebeurtenissen van graad 4.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; niet onderzocht bij ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (totaal bilirubine boven 1,0 tot 1,5 maal de bovengrens van normaal, of ASAT boven de bovengrens). Niet onderzocht bij matige (bilirubine boven 1,5 tot 3 maal) of ernstige (boven 3 maal) stoornis, en het mag bij deze patiënten niet worden gebruikt.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar bij ROS1-positieve NSCLC, en beneden de 12 jaar bij NTRK-positieve solide tumoren, zijn niet vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de SmPC, maar er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Als een dosis wordt gemist, of de patiënt op enig moment na het innemen van een dosis braakt, ga dan door met de volgende dosis zoals voorgeschreven. Er mogen niet twee doses tegelijk worden ingenomen.

Werkzaamheid bij verschillende tumortypen

Bij tumoren met een NTRK-genfusie is het voordeel vastgesteld in studies met één arm bij volwassenen (88 patiënten), op basis van het algehele responspercentage en de responsduur bij een beperkt aantal tumortypen. Het effect kan verschillen afhankelijk van het tumortype en van gelijktijdige genomische afwijkingen.

Effecten op het centrale zenuwstelsel

Er is een breed scala aan reacties van het zenuwstelsel gemeld, waaronder duizeligheid, ataxie en cognitieve stoornissen. Patiënten moeten over deze risico’s worden geïnformeerd en mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen zolang zij dergelijke reacties hebben. Onderbreek het geneesmiddel en hervat het na verbetering, afhankelijk van de ernst, met dezelfde of een verlaagde dosis, of stop definitief.

Interstitiële longziekte en pneumonitis

Patiënten moeten kortademigheid, hoesten, piepende ademhaling, pijn op de borst of een beklemd gevoel op de borst en het ophoesten van bloed melden en moeten worden gecontroleerd op nieuwe of verergerende longsymptomen. Onderbreek repotrectinib bij vermoeden van ILD of pneumonitis en stop het definitief indien bevestigd.

Skeletfracturen

Er zijn fracturen gemeld bij volwassenen en pediatrische patiënten, sommige na een val of ander trauma van het betreffende gebied; sommige patiënten hadden radiologische afwijkingen die mogelijk te wijten waren aan tumorbetrokkenheid. De meeste betroffen de onderste ledematen (fibula, tibia of voet). Patiënten met pijn, veranderde mobiliteit of misvorming moeten snel worden beoordeeld.

Leverfunctie

Geneesmiddelgeïnduceerde hepatotoxiciteit is gemeld. Controleer ALAT, ASAT en bilirubine zoals klinisch geïndiceerd. Repotrectinib mag niet worden gebruikt bij matige of ernstige leverfunctiestoornis vanwege het risico op overmatige blootstelling en meer bijwerkingen.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vóór de start een medisch begeleide zwangerschapstest ondergaan en moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis zeer doeltreffende anticonceptie gebruiken. Omdat repotrectinib de werkzaamheid van systemische hormonale anticonceptiva kan verminderen, moet een barrièremethode worden toegevoegd als hormonale anticonceptie wordt gebruikt. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na de laatste dosis condooms gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Dierstudies en het werkingsmechanisme wijzen erop dat repotrectinib schade aan de foetus kan veroorzaken; het mag alleen worden gebruikt als de klinische toestand van de vrouw dit vereist.
• Borstvoeding: het is niet bekend of repotrectinib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen. De borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende 10 dagen na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd; het effect op de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid is onbekend.

Pediatrisch gebruik

Er zijn geen langetermijnveiligheidsgegevens beschikbaar voor patiënten van 12 jaar en ouder.

Effect op rijvaardigheid

Repotrectinib heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen vanwege mogelijke effecten op het zenuwstelsel en visusstoornissen. Patiënten mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen zolang zij dergelijke reacties hebben.

Augtyro-capsules vereisen geen speciale bewaarcondities. De capsules van 40 mg worden geleverd in flessen van polyethyleen met hoge dichtheid met een kindveilige sluiting (60 of 120 capsules); de capsules van 160 mg worden geleverd in blisters van PVC/polychloortrifluorethyleen met aluminiumfolie (verpakkingen van 20 of 60). Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B). De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van kankergeneesmiddelen, nadat een ROS1-positieve NSCLC of een NTRK-genfusie is bevestigd met een CE-gemarkeerde test. De capsules worden thuis ingenomen en daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.