Репотректиніб

Репотректиніб пригнічує кіназу ROS1, рецепторні тирозинкінази тропоміозину (TRK) TRKA, TRKB і TRKC та кіназу анапластичної лімфоми (ALK) зі значеннями IC50 від 0,05 до 1,04 нМ. Злиті білки, що містять домени ROS1 або TRK, можуть стимулювати ріст пухлини, надмірно активуючи низхідні сигнальні шляхи, що призводить до неконтрольованої проліферації клітин.

Механізм дії

• Пригнічення мішеней: репотректиніб пригнічує клітинні лінії, які експресують злиті онкогени ROS1, TRKA, TRKB і TRKC, in vitro та in vivo.
• Мутації резистентності: він також пригнічує клітини з відповідними мутаціями (ROS1 G2032R і D2033N, TRKA G595R, TRKB G639R, TRKC G623R). Він зв’язується всередині АТФ-зв’язувальної кишені та уникає стеричних перешкод як від мутацій solvent-front, так і від мутацій gatekeeper.
• Електрофізіологія серця: у 334 пацієнтів у дослідженні TRIDENT-1 при рекомендованій дозі верхня межа 90 % довірчого інтервалу середньої зміни QTcF відносно вихідного рівня в кількох часових точках перевищувала 10 мс, але залишалася нижчою за 20 мс. Пацієнтів із підвищеним ризиком подовження інтервалу QTc не включали.
• Клінічне дослідження: ефективність оцінювали в дослідженні TRIDENT-1 — багатоцентровому, одногруповому, відкритому дослідженні фази I/II з кількома когортами за участю дорослих із солідними пухлинами з перебудовами ROS1 або NTRK1-3.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке, максимальні концентрації досягаються через 2–3 години після прийому дози натще. Абсолютна біодоступність становить 45,7 %. Експозиція зростає дещо менш ніж пропорційно дозі в діапазоні від 40 до 240 мг. Висококалорійна їжа з високим вмістом жиру підвищувала AUC на 42–56 %, а максимальну концентрацію — на 110–149 % (їжа з низьким вмістом жиру — на 36 % і 124 %) та затримувала пік приблизно до 4–6 годин. Проте SmPC допускає прийом капсул незалежно від прийому їжі. У рівноважному стані при дозі 160 мг двічі на добу максимальна концентрація становить близько 572 нг/мл, мінімальна — близько 158 нг/мл, середня — близько 347 нг/мл.
• Розподіл: in vitro зв’язування з білками плазми становить 95,4 %; співвідношення концентрації в крові та плазмі — 0,56; уявний об’єм розподілу — 432 л.
• Метаболізм: переважно за участі CYP3A4 з утворенням гідроксильованих метаболітів, потім глюкуронування. Жоден метаболіт не перевищував 10 % циркулюючої радіоактивності, пов’язаної з препаратом. Репотректиніб індукує власний метаболізм (автоіндукція CYP3A4), тому його виведення залежить від часу.
• Виведення: уявний пероральний кліренс становить приблизно 15,9 л/год після одноразової дози 160 мг. Термінальний період напіввиведення становить приблизно 68,6 години після одноразової дози та приблизно 44,5 години в рівноважному стані. Після прийому радіоактивно міченої дози 88,8 % виявили в калі (50,6 % у незміненому вигляді) і 4,84 % — у сечі (0,56 % у незміненому вигляді).
• Особливі групи пацієнтів: легке або помірне порушення функції нирок і легке порушення функції печінки не змінювали кліренс. Препарат не вивчали при тяжкому порушенні функції нирок, а також при помірному чи тяжкому порушенні функції печінки. Стать, вік (18–93 роки), маса тіла та раса (азіатська, європеоїдна) не мали клінічно значущого впливу. У підлітків віком від 12 років експозиція при дозі для дорослих подібна до такої у дорослих.
• In vitro: він індукує CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C19 та пригнічує CYP3A4/5 (у кишечнику), CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 і MATE2-K. Він є субстратом P-gp.

Репотректиніб застосовують у монотерапії. Він дозволений за умовним реєстраційним посвідченням.

• ROS1-позитивний поширений НДРЛ: дорослі з ROS1-позитивним поширеним недрібноклітинним раком легені (НДРЛ).
• Поширені солідні пухлини зі злиттям гена NTRK: дорослі та педіатричні пацієнти віком від 12 років із поширеними солідними пухлинами, що експресують злиття гена NTRK, які:
  • раніше отримували інгібітор NTRK або
  • раніше не отримували інгібітор NTRK, а варіанти лікування, не спрямовані на NTRK, дають обмежену клінічну користь або вичерпані.

• Гіперчутливість до репотректинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

У дорослих (TRIDENT-1, 565 пацієнтів) найпоширенішими побічними реакціями були запаморочення (65 %), дисгевзія (57 %), запор (39 %), парестезія (39 %), анемія (38 %) та задишка (31 %). Реакції 3-го ступеня або вищі виникали у 43 % пацієнтів; найчастішими були анемія (8,8 %), задишка (6,7 %), пневмонія (5,7 %), підвищення креатинфосфокінази в крові (3,4 %), збільшення маси тіла (3,2 %), підвищення аспартатамінотрансферази (2,7 %), плевральний випіт (2,3 %) та зниження кількості нейтрофілів (2,1 %). Остаточне припинення лікування через побічну реакцію відбулося у 6,2 % пацієнтів.

Дуже часті (≥1/10): пневмонія, анемія, запаморочення, атаксія, когнітивні порушення, парестезія, периферична сенсорна нейропатія, порушення сну, головний біль, дисгевзія, порушення зору, задишка, кашель, нудота, блювання, запор, діарея, м’язова слабкість, біль у кінцівці, артралгія, міалгія, біль у спині, лихоманка, втома, зниження апетиту, периферичні набряки, підвищення креатинфосфокінази в крові, збільшення маси тіла, підвищення аланінамінотрансферази, підвищення аспартатамінотрансферази.

Часті (≥1/100 до <1/10): гіперурикемія, пневмоніт (включно з інтерстиціальним захворюванням легень), плевральний випіт, біль у животі, переломи кісток, зниження кількості лімфоцитів, зниження кількості лейкоцитів, зниження кількості нейтрофілів, підвищення гамма-глутамілтрансферази, підвищення лужної фосфатази в крові, падіння.

Найпоширенішими серйозними реакціями були пневмонія (6,2 %), задишка (3,5 %), плевральний випіт (3,0 %), лихоманка (1,2 %), м’язова слабкість (1,1 %), анемія (1,1 %) та пневмоніт (1,1 %).

Ефекти з боку нервової системи є частими: атаксія виникала у 29,0 %, а когнітивні порушення (переважно погіршення пам’яті та порушення уваги) — у 22,3 % дорослих, з подібною частотою за наявності метастазів у ЦНС і без них. Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт виникали у 3,2 % (3-го ступеня — у 0,9 %), і 0,9 % припинили лікування через це. Переломи кісток виникали у 3,5 % дорослих. Підвищення АЛТ і АСТ виникало у 22,1 % і 20,9 %. М’язова слабкість із підвищенням креатинфосфокінази або без нього виникала у 21,6 %.

У 38 пацієнтів у педіатричному дослідженні CARE (22 віком до 12 років, 14 віком 12–17 років і 2 дорослих) реакції були порівнянними за частотою та інтенсивністю з реакціями в дорослих, за винятком переломів кісток, які були частішими (18,4 % проти 3,5 %). Найчастішими реакціями в дітей були запор, втома та головний біль. У дорослих серйозні реакції були частішими в пацієнтів віком 65–75 років (48 %) та 75 років і старше (63 %), ніж у пацієнтів віком 18–65 років (37 %), а припинення лікування також були частішими.

Репотректиніб є субстратом CYP3A4 і P-gp та помірним індуктором CYP3A4. Дослідження взаємодій проводили лише за участю дорослих.

• Сильні або помірні інгібітори CYP3A4 чи P-gp (ритонавір, саквінавір, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, посаконазол, верапаміл, ніфедипін, фелодипін, флувоксамін, грейпфрут, севільські апельсини): підвищують рівні репотректинібу, їх слід уникати. Ітраконазол підвищував AUC у 5,9 раза при одноразовій дозі 80 мг.
• Сильні або помірні індуктори CYP3A4 чи P-gp (карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин, звіробій, апалутамід, ритонавір): знижують рівні репотректинібу, їх слід уникати. Рифампіцин знижував AUC на 92 %.
• Субстрати CYP3A4: репотректиніб знижував AUC одноразової дози субстрату CYP3A4 на 69 %. Слід бути обережними з цизапридом, циклоспорином, фентанілом, такролімусом, альфентанілом, сиролімусом, еверолімусом, ловастатином і симвастатином через ризик терапевтичної неефективності.
• Субстрати CYP2B6 (наприклад, бупропіон, ефавіренз): експозиція може зменшитися.
• Субстрати CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C19 (наприклад, репаглінід, варфарин, толбутамід, омепразол): експозиція може змінитися; сумарний ефект у пацієнтів невідомий.
• Субстрати транспортерів: експозиція може збільшуватися для субстратів P-gp (дабігатрану етексилат, дигоксин, едоксабан, фексофенадин), субстратів BCRP (метотрексат, розувастатин, сульфасалазин), субстратів OATP1B1 (валсартан, статини) та субстратів MATE1 чи MATE2-K (метформін). Клінічне значення невідоме.
• Гормональні контрацептиви: репотректиніб може знижувати експозицію прогестину чи естрогену настільки, що зменшується ефективність системних гормональних контрацептивів, зокрема пероральних контрацептивів. Слід додати бар’єрний метод.
• Грейпфрут і севільські апельсини: не приймати разом із репотректинібом.

Лікування мають розпочинати та контролювати лікарі, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів. ROS1-позитивний статус при НДРЛ або NTRK-позитивний статус при солідних пухлинах слід визначати за допомогою діагностичного медичного виробу in vitro з маркуванням CE та відповідним призначенням або, якщо такого виробу немає, іншого валідованого тесту. Капсули ковтають цілими щодня в один і той самий час. Їх не можна відкривати, подрібнювати чи жувати, а їхній вміст не можна розчиняти. Їх можна приймати незалежно від прийому їжі, але не разом із грейпфрутом, грейпфрутовим соком чи севільськими апельсинами.

Рекомендована доза

• ROS1-позитивний НДРЛ (дорослі): 160 мг один раз на добу протягом 14 днів, потім 160 мг двічі на добу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Солідні пухлини зі злиттям гена NTRK (дорослі та педіатричні пацієнти віком від 12 років): та сама схема — 160 мг один раз на добу протягом 14 днів, потім 160 мг двічі на добу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Зниження дози

• Призначену дозу 160 мг один раз на добу знижують до 120 мг один раз на добу при першому виникненні та до 80 мг один раз на добу при другому.
• Призначену дозу 160 мг двічі на добу знижують до 120 мг двічі на добу при першому виникненні та до 80 мг двічі на добу при другому.

Корекція дози при окремих реакціях

Тяжкість оцінюють за NCI CTCAE версії 4.0.

• Ефекти з боку центральної нервової системи: непереносимий 2-й ступінь — призупинити до 1-го ступеня або вихідного рівня, потім відновити в тій самій або зниженій дозі залежно від клінічної доцільності. 3-й ступінь — призупинити до 1-го ступеня або вихідного рівня, потім відновити в зниженій дозі. 4-й ступінь — остаточно припинити.
• Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт (будь-якого ступеня): призупинити у разі підозри; остаточно припинити у разі підтвердження.
• Інші клінічно значущі реакції: непереносимий 2-й ступінь — призупинити до 1-го ступеня або вихідного рівня, потім відновити в тій самій або зниженій дозі, якщо реакція минає протягом 4 тижнів. 3-й або 4-й ступінь — призупинити до зникнення реакції або її покращення до 1-го ступеня чи вихідного рівня, потім відновити в тій самій або зниженій дозі, якщо реакція минає протягом 4 тижнів. Остаточно припинити, якщо реакція не минає протягом 4 тижнів, а також у разі повторних подій 4-го ступеня.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні; при тяжкому порушенні не вивчали.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні (загальний білірубін вище 1,0–1,5 верхньої межі норми або АСТ вище верхньої межі). Не вивчали при помірному (білірубін вище 1,5–3 раза) чи тяжкому (вище 3 раза) порушенні, і препарат не слід застосовувати в цих пацієнтів.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці до 18 років при ROS1-позитивному НДРЛ і до 12 років при NTRK-позитивних солідних пухлинах не встановлені. Наявні дані описано в SmPC, але рекомендацій щодо дозування надати не можна.

Пропущена доза або блювання після прийому

Якщо дозу пропущено або в пацієнта виникло блювання в будь-який час після прийому дози, слід продовжити прийом наступної дози за призначенням. Дві дози не слід приймати одночасно.

Ефективність при різних типах пухлин

При пухлинах зі злиттям гена NTRK користь встановлено в одногрупових дослідженнях за участю дорослих (88 пацієнтів) на підставі загальної частоти відповіді та тривалості відповіді при обмеженій кількості типів пухлин. Ефект може відрізнятися залежно від типу пухлини та супутніх геномних змін.

Ефекти з боку центральної нервової системи

Повідомлялося про широкий спектр реакцій з боку нервової системи, зокрема запаморочення, атаксію та когнітивні порушення. Пацієнтів слід поінформувати про ці ризики та про те, що не можна керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами, поки такі реакції тривають. Залежно від тяжкості слід призупинити прийом препарату, потім відновити його в тій самій або зниженій дозі після покращення, або остаточно припинити.

Інтерстиціальне захворювання легень і пневмоніт

Пацієнти повинні повідомляти про задишку, кашель, свистяче дихання, біль або відчуття стиснення в грудях і кашель із кров’ю, а також перебувати під наглядом щодо нових або посилення наявних легеневих симптомів. У разі підозри на інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт репотректиніб слід призупинити, а у разі підтвердження — остаточно припинити.

Переломи кісток

Повідомлялося про переломи в дорослих і педіатричних пацієнтів, деякі — після падіння чи іншої травми цієї ділянки; у деяких пацієнтів були рентгенологічні зміни, ймовірно зумовлені залученням пухлини. Більшість стосувалися нижніх кінцівок (малогомілкова кістка, великогомілкова кістка або стопа). Пацієнтів із болем, зміненою рухливістю чи деформацією слід негайно обстежити.

Функція печінки

Повідомлялося про лікарсько-індуковану гепатотоксичність. Слід контролювати АЛТ, АСТ і білірубін відповідно до клінічних показань. Репотректиніб не слід застосовувати при помірному чи тяжкому порушенні функції печінки через ризик надмірної експозиції та більшої кількості небажаних явищ.

Вагітність, контрацепція, грудне вигодовування та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція: жінкам репродуктивного віку перед початком лікування слід пройти тест на вагітність під медичним наглядом, а під час лікування та щонайменше 2 місяці після останньої дози вони повинні використовувати високоефективну контрацепцію. Оскільки репотректиніб може знижувати ефективність системних гормональних контрацептивів, у разі гормональної контрацепції слід додати бар’єрний метод. Пацієнти чоловічої статі, партнерки яких можуть завагітніти, повинні використовувати презервативи під час лікування та 4 місяці після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування в період вагітності немає. Дослідження на тваринах і механізм дії вказують, що репотректиніб може завдати шкоди плоду; його слід застосовувати лише тоді, коли цього потребує клінічний стан жінки.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають репотректиніб або його метаболіти в грудне молоко. Грудне вигодовування слід припинити на час лікування та на 10 днів після останньої дози.
• Фертильність: дослідження фертильності не проводилися; вплив на чоловічу та жіночу фертильність невідомий.

Застосування в педіатрії

Дані щодо довгострокової безпеки в пацієнтів віком від 12 років відсутні.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Репотректиніб чинить помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через можливі ефекти з боку нервової системи та порушення зору. Пацієнтам не слід керувати транспортними засобами чи працювати з механізмами, поки такі реакції тривають.

Капсули Augtyro не потребують особливих умов зберігання. Капсули по 40 мг постачаються у флаконах із поліетилену високої щільності із захищеною від дітей кришкою (по 60 або 120 капсул); капсули по 160 мг постачаються в блістерах із ПВХ/поліхлортрифторетилену з алюмінієвою фольгою (упаковки по 20 або 60). Не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

3 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B). Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів, після підтвердження ROS1-позитивного НДРЛ або злиття гена NTRK за допомогою тесту з маркуванням CE. Капсули приймають удома, тому їх постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.