Repotrectinib

Repotrectinib inibisce la chinasi ROS1, le tirosin-chinasi del recettore della tropomiosina (TRK) TRKA, TRKB e TRKC e la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), con valori di IC50 da 0,05 a 1,04 nM. Le proteine di fusione che contengono domini ROS1 o TRK possono sostenere la crescita tumorale attivando in modo eccessivo le vie di segnalazione a valle, il che porta a una proliferazione cellulare incontrollata.

Meccanismo d’azione

• Inibizione del bersaglio: repotrectinib inibisce le linee cellulari che esprimono gli oncogeni di fusione ROS1, TRKA, TRKB e TRKC, in vitro e in vivo.
• Mutazioni di resistenza: inibisce anche le cellule portatrici delle mutazioni corrispondenti (ROS1 G2032R e D2033N, TRKA G595R, TRKB G639R, TRKC G623R). Si lega all’interno della tasca di legame dell’ATP ed evita l’interferenza sterica sia delle mutazioni solvent-front sia delle mutazioni gatekeeper.
• Elettrofisiologia cardiaca: in 334 pazienti dello studio TRIDENT-1 alla dose raccomandata, il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% della variazione media del QTcF rispetto al basale ha superato 10 ms in alcuni momenti ma è rimasto inferiore a 20 ms. I pazienti a maggior rischio di prolungamento del QTc non sono stati arruolati.
• Studio clinico: l’efficacia è stata valutata in TRIDENT-1, uno studio di fase I/II multicentrico, a braccio singolo, in aperto e multicoorte, condotto in adulti con tumori solidi portatori di riarrangiamenti di ROS1 o NTRK1-3.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido, con concentrazioni massime 2–3 ore dopo una dose a digiuno. La biodisponibilità assoluta è del 45,7%. L’esposizione aumenta in modo leggermente meno che proporzionale alla dose tra 40 e 240 mg. Un pasto ricco di grassi e ipercalorico ha aumentato l’AUC del 42–56% e la concentrazione massima del 110–149% (un pasto povero di grassi del 36% e del 124%) e ha ritardato il picco a circa 4–6 ore. Il RCP consente comunque di assumere le capsule con o senza cibo. Allo stato stazionario con 160 mg due volte al giorno, la concentrazione massima è di circa 572 ng/ml, la concentrazione minima di circa 158 ng/ml e la media di circa 347 ng/ml.
• Distribuzione: legato per il 95,4% alle proteine plasmatiche in vitro; rapporto sangue/plasma 0,56; volume di distribuzione apparente 432 l.
• Metabolismo: principalmente da parte del CYP3A4 a metaboliti idrossilati, seguito da glucuronidazione. Nessun metabolita ha superato il 10% della radioattività circolante correlata al farmaco. Repotrectinib induce il proprio metabolismo (autoinduzione del CYP3A4), per cui la sua eliminazione è tempo-dipendente.
• Eliminazione: la clearance orale apparente è di circa 15,9 l/h dopo una singola dose da 160 mg. L’emivita terminale è di circa 68,6 ore dopo una singola dose e di circa 44,5 ore allo stato stazionario. Dopo una dose radiomarcata, l’88,8% è stato recuperato nelle feci (50,6% immodificato) e il 4,84% nelle urine (0,56% immodificato).
• Popolazioni speciali: la compromissione renale lieve o moderata e la compromissione epatica lieve non hanno modificato la clearance. Non è stato studiato nella compromissione renale grave né nella compromissione epatica moderata o grave. Sesso, età (18–93 anni), peso corporeo ed etnia (asiatica, bianca) non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti. Gli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni hanno un’esposizione simile a quella degli adulti alla dose per adulti.
• In vitro: induce CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 e inibisce CYP3A4/5 (intestino), CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 e MATE2-K. È un substrato della P-gp.

Repotrectinib è usato in monoterapia. È autorizzato con un’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata.

• NSCLC avanzato ROS1-positivo: adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato ROS1-positivo.
• Tumori solidi avanzati con fusione del gene NTRK: adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con tumori solidi avanzati che presentano una fusione del gene NTRK, i quali:
  • hanno già ricevuto un inibitore di NTRK, oppure
  • non hanno ricevuto in precedenza un inibitore di NTRK e per i quali le opzioni terapeutiche che non hanno come bersaglio NTRK offrono un beneficio clinico limitato o sono state esaurite.

• Ipersensibilità a repotrectinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Negli adulti (TRIDENT-1, 565 pazienti), le reazioni avverse più comuni sono state capogiro (65%), disgeusia (57%), stipsi (39%), parestesia (39%), anemia (38%) e dispnea (31%). Reazioni di grado 3 o superiore si sono verificate nel 43% dei pazienti; le più frequenti sono state anemia (8,8%), dispnea (6,7%), polmonite (5,7%), aumento della creatina fosfochinasi ematica (3,4%), aumento di peso (3,2%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (2,7%), versamento pleurico (2,3%) e diminuzione della conta dei neutrofili (2,1%). La sospensione definitiva a causa di una reazione avversa si è verificata nel 6,2% dei pazienti.

Molto comuni (≥1/10): polmonite, anemia, capogiro, atassia, disturbi cognitivi, parestesia, neuropatia sensitiva periferica, disturbi del sonno, cefalea, disgeusia, disturbi della vista, dispnea, tosse, nausea, vomito, stipsi, diarrea, debolezza muscolare, dolore a un arto, artralgia, mialgia, dolore dorsale, piressia, affaticamento, diminuzione dell’appetito, edema periferico, aumento della creatina fosfochinasi ematica, aumento di peso, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi.

Comuni (≥1/100, <1/10): iperuricemia, pneumonite (compresa malattia polmonare interstiziale), versamento pleurico, dolore addominale, fratture scheletriche, diminuzione della conta dei linfociti, diminuzione della conta dei globuli bianchi, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, caduta.

Le reazioni gravi più comuni sono state polmonite (6,2%), dispnea (3,5%), versamento pleurico (3,0%), piressia (1,2%), debolezza muscolare (1,1%), anemia (1,1%) e pneumonite (1,1%).

Gli effetti sul sistema nervoso sono frequenti: l’atassia si è verificata nel 29,0% e i disturbi cognitivi (soprattutto compromissione della memoria e disturbo dell’attenzione) nel 22,3% degli adulti, con frequenze simili con o senza metastasi del SNC. La malattia polmonare interstiziale o la pneumonite si è verificata nel 3,2% (grado 3 nello 0,9%) e lo 0,9% ha interrotto il trattamento a causa di essa. Le fratture scheletriche si sono verificate nel 3,5% degli adulti. Aumenti di ALT e AST si sono verificati nel 22,1% e nel 20,9%. La debolezza muscolare, con o senza aumento della creatina fosfochinasi, si è verificata nel 21,6%.

In 38 pazienti dello studio pediatrico CARE (22 di età inferiore a 12 anni, 14 di età compresa tra 12 e 17 anni e 2 adulti), le reazioni erano comparabili per frequenza e intensità a quelle degli adulti, ad eccezione delle fratture scheletriche, più frequenti (18,4% contro 3,5%). Le reazioni più frequenti nei bambini sono state stipsi, affaticamento e cefalea. Negli adulti, le reazioni gravi sono state più frequenti nei pazienti di 65–75 anni (48%) e di 75 anni o più (63%) rispetto a quelli di 18–65 anni (37%), e anche le interruzioni del trattamento sono state più frequenti.

Repotrectinib è un substrato del CYP3A4 e della P-gp ed è un induttore moderato del CYP3A4. Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

• Inibitori forti o moderati del CYP3A4 o della P-gp (ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, verapamil, nifedipina, felodipina, fluvoxamina, pompelmo, arance di Siviglia): aumentano i livelli di repotrectinib e devono essere evitati. Itraconazolo ha aumentato l’AUC di 5,9 volte con una singola dose da 80 mg.
• Induttori forti o moderati del CYP3A4 o della P-gp (carbamazepina, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni, apalutamide, ritonavir): riducono i livelli di repotrectinib e devono essere evitati. Rifampicina ha ridotto l’AUC del 92%.
• Substrati del CYP3A4: repotrectinib ha ridotto del 69% l’AUC di una singola dose di un substrato del CYP3A4. Usare cautela con cisapride, ciclosporina, fentanil, tacrolimus, alfentanil, sirolimus, everolimus, lovastatina e simvastatina, a causa del rischio di fallimento terapeutico.
• Substrati del CYP2B6 (ad esempio bupropione, efavirenz): l’esposizione può diminuire.
• Substrati del CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19 (ad esempio repaglinide, warfarin, tolbutamide, omeprazolo): l’esposizione può cambiare; l’effetto netto nei pazienti non è noto.
• Substrati dei trasportatori: l’esposizione può aumentare per i substrati della P-gp (dabigatran etexilato, digossina, edoxaban, fexofenadina), i substrati della BCRP (metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina), i substrati dell’OATP1B1 (valsartan, statine) e i substrati di MATE1 o MATE2-K (metformina). La rilevanza clinica non è nota.
• Contraccettivi ormonali: repotrectinib può ridurre l’esposizione a progestinico o estrogeno in misura sufficiente a ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali sistemici, compresi i contraccettivi orali. Deve essere aggiunto un metodo di barriera.
• Pompelmo e arance di Siviglia: non assumere con repotrectinib.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti nell’uso di medicinali antitumorali. Lo stato ROS1-positivo nel NSCLC, o lo stato NTRK-positivo nei tumori solidi, deve essere valutato con un dispositivo diagnostico in vitro con marchio CE e destinazione d’uso corrispondente oppure, se non ne è disponibile uno, con un altro test validato. Le capsule vengono deglutite intere alla stessa ora ogni giorno. Non devono essere aperte, frantumate o masticate e il loro contenuto non deve essere sciolto. Possono essere assunte con o senza cibo, ma non con pompelmo, succo di pompelmo o arance di Siviglia.

Dose raccomandata

• NSCLC ROS1-positivo (adulti): 160 mg una volta al giorno per 14 giorni, poi 160 mg due volte al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Tumori solidi con fusione del gene NTRK (adulti e pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni): lo stesso schema, 160 mg una volta al giorno per 14 giorni, poi 160 mg due volte al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Riduzioni della dose

• Una dose prescritta di 160 mg una volta al giorno viene ridotta a 120 mg una volta al giorno alla prima occorrenza e a 80 mg una volta al giorno alla seconda.
• Una dose prescritta di 160 mg due volte al giorno viene ridotta a 120 mg due volte al giorno alla prima occorrenza e a 80 mg due volte al giorno alla seconda.

Modifiche della dose per reazioni specifiche

La gravità è classificata secondo la versione 4.0 dei NCI CTCAE.

• Effetti sul sistema nervoso centrale: grado 2 intollerabile, sospendere fino a grado 1 o al basale, quindi riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta in base alla valutazione clinica. Grado 3, sospendere fino a grado 1 o al basale, quindi riprendere a una dose ridotta. Grado 4, interrompere definitivamente.
• Malattia polmonare interstiziale o pneumonite (qualsiasi grado): sospendere in caso di sospetto; interrompere definitivamente se confermata.
• Altre reazioni clinicamente rilevanti: grado 2 intollerabile, sospendere fino a grado 1 o al basale, quindi riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta se la risoluzione avviene entro 4 settimane. Grado 3 o 4, sospendere fino alla risoluzione della reazione o al miglioramento a grado 1 o al basale, quindi riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta se la risoluzione avviene entro 4 settimane. Interrompere definitivamente se la reazione non si risolve entro 4 settimane e in caso di eventi di grado 4 ricorrenti.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; non studiato nella compromissione grave.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (bilirubina totale superiore a 1,0 fino a 1,5 volte il limite superiore della norma, oppure AST superiore al limite superiore). Non studiato nella compromissione moderata (bilirubina superiore a 1,5 fino a 3 volte) o grave (superiore a 3 volte) e non deve essere usato in questi pazienti.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni nel NSCLC ROS1-positivo e al di sotto dei 12 anni nei tumori solidi NTRK-positivi non sono state stabilite. I dati disponibili sono descritti nel RCP, ma non è possibile fornire alcuna raccomandazione posologica.

Dose dimenticata o vomitata

Se una dose viene dimenticata, o se il paziente vomita in qualsiasi momento dopo aver assunto una dose, continuare con la dose successiva come prescritto. Non devono essere assunte due dosi contemporaneamente.

Efficacia nei vari tipi di tumore

Nei tumori con fusione di NTRK, il beneficio è stato stabilito in studi a braccio singolo negli adulti (88 pazienti), sulla base del tasso di risposta globale e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L’effetto può differire in base al tipo di tumore e alle alterazioni genomiche concomitanti.

Effetti sul sistema nervoso centrale

È stata segnalata un’ampia gamma di reazioni del sistema nervoso, tra cui capogiro, atassia e disturbi cognitivi. I pazienti devono essere informati di questi rischi e non guidare né usare macchinari finché presentano tali reazioni. Sospendere il medicinale, quindi riprendere alla stessa dose o a una dose ridotta dopo il miglioramento, oppure interrompere definitivamente, a seconda della gravità.

Malattia polmonare interstiziale e pneumonite

I pazienti devono segnalare mancanza di respiro, tosse, respiro sibilante, dolore o oppressione toracica e tosse con sangue e devono essere monitorati per sintomi polmonari nuovi o in peggioramento. Sospendere repotrectinib se si sospetta ILD o pneumonite e interromperlo definitivamente se confermata.

Fratture scheletriche

Sono state segnalate fratture in adulti e pazienti pediatrici, alcune dopo una caduta o un altro trauma della zona; alcuni pazienti presentavano anomalie radiologiche possibilmente dovute a un coinvolgimento tumorale. La maggior parte interessava gli arti inferiori (perone, tibia o piede). I pazienti con dolore, alterazione della mobilità o deformità devono essere valutati tempestivamente.

Funzionalità epatica

È stata segnalata epatotossicità indotta da farmaci. Monitorare ALT, AST e bilirubina secondo indicazione clinica. Repotrectinib non deve essere usato nella compromissione epatica moderata o grave, a causa del rischio di sovraesposizione e di un maggior numero di eventi avversi.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione: le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza sotto controllo medico prima di iniziare e devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose. Poiché repotrectinib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali sistemici, se si usa la contraccezione ormonale deve essere aggiunto un metodo di barriera. I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali e il meccanismo d’azione indicano che repotrectinib può causare danni al feto; deve essere usato solo se le condizioni cliniche della donna lo richiedono.
• Allattamento: non è noto se repotrectinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per 10 giorni dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non sono stati effettuati studi di fertilità; l’effetto sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

Uso pediatrico

Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni.

Effetti sulla guida

Repotrectinib ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa dei possibili effetti sul sistema nervoso e dei disturbi della vista. I pazienti non devono guidare né usare macchinari finché presentano tali reazioni.

Le capsule di Augtyro non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Le capsule da 40 mg sono confezionate in flaconi di polietilene ad alta densità con chiusura a prova di bambino (60 o 120 capsule); le capsule da 160 mg sono confezionate in blister di PVC/policlorotrifluoroetilene con foglio di alluminio (confezioni da 20 o 60). Non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B). Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali, dopo la conferma di un NSCLC ROS1-positivo o di una fusione del gene NTRK con un test con marchio CE. Le capsule vengono assunte a domicilio, per cui vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.