Репотректиниб

Репотректиниб ингибирует киназу ROS1, рецепторные тирозинкиназы тропомиозина (TRK) TRKA, TRKB и TRKC, а также киназу анапластической лимфомы (ALK), со значениями IC50 от 0,05 до 1,04 нМ. Слитые белки, содержащие домены ROS1 или TRK, могут стимулировать рост опухоли, чрезмерно активируя нижележащие сигнальные пути, что приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации.

Механизм действия

• Ингибирование мишеней: репотректиниб ингибирует клеточные линии, экспрессирующие слитые онкогены ROS1, TRKA, TRKB и TRKC, in vitro и in vivo.
• Мутации резистентности: он также ингибирует клетки, несущие соответствующие мутации (ROS1 G2032R и D2033N, TRKA G595R, TRKB G639R, TRKC G623R). Он связывается внутри АТФ-связывающего кармана и избегает стерических затруднений как из-за мутаций solvent-front, так и из-за мутаций gatekeeper.
• Электрофизиология сердца: у 334 пациентов в исследовании TRIDENT-1 при рекомендуемой дозе верхняя граница 90 % доверительного интервала среднего изменения QTcF относительно исходного уровня в отдельные моменты времени превышала 10 мс, но оставалась ниже 20 мс. Пациенты с повышенным риском удлинения интервала QTc не включались.
• Клиническое исследование: эффективность оценивали в исследовании TRIDENT-1 — многоцентровом, одногрупповом, открытом исследовании фазы I/II с несколькими когортами у взрослых с солидными опухолями, несущими перестройки ROS1 или NTRK1-3.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое, максимальные концентрации достигаются через 2–3 часа после приёма дозы натощак. Абсолютная биодоступность составляет 45,7 %. Экспозиция растёт несколько менее чем пропорционально дозе в диапазоне от 40 до 240 мг. Высококалорийная пища с высоким содержанием жира повышала AUC на 42–56 %, а максимальную концентрацию — на 110–149 % (пища с низким содержанием жира — на 36 % и 124 %) и задерживала пик примерно до 4–6 часов. Тем не менее SmPC допускает приём капсул независимо от приёма пищи. В равновесном состоянии при дозе 160 мг два раза в сутки максимальная концентрация составляет около 572 нг/мл, минимальная — около 158 нг/мл, средняя — около 347 нг/мл.
• Распределение: in vitro связывание с белками плазмы составляет 95,4 %; отношение концентрации в крови к концентрации в плазме — 0,56; кажущийся объём распределения — 432 л.
• Метаболизм: в основном при участии CYP3A4 с образованием гидроксилированных метаболитов, затем глюкуронирование. Ни один метаболит не превышал 10 % циркулирующей радиоактивности, связанной с препаратом. Репотректиниб индуцирует собственный метаболизм (аутоиндукция CYP3A4), поэтому его выведение зависит от времени.
• Выведение: кажущийся пероральный клиренс составляет около 15,9 л/ч после однократной дозы 160 мг. Конечный период полувыведения составляет около 68,6 часа после однократной дозы и около 44,5 часа в равновесном состоянии. После приёма радиоактивно меченой дозы 88,8 % было обнаружено в кале (50,6 % в неизменённом виде) и 4,84 % — в моче (0,56 % в неизменённом виде).
• Особые группы пациентов: лёгкое или умеренное нарушение функции почек и лёгкое нарушение функции печени не изменяли клиренс. Препарат не изучался при тяжёлом нарушении функции почек, а также при умеренном или тяжёлом нарушении функции печени. Пол, возраст (18–93 года), масса тела и расовая принадлежность (азиатская, европеоидная) не оказывали клинически значимого влияния. У подростков в возрасте 12 лет и старше экспозиция при дозе для взрослых сходна с таковой у взрослых.
• In vitro: он индуцирует CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирует CYP3A4/5 (в кишечнике), CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 и MATE2-K. Он является субстратом P-gp.

Репотректиниб применяется в монотерапии. Он разрешён по условному регистрационному удостоверению.

• ROS1-положительный распространённый НМРЛ: взрослые с ROS1-положительным распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ).
• Распространённые солидные опухоли со слиянием гена NTRK: взрослые и педиатрические пациенты в возрасте 12 лет и старше с распространёнными солидными опухолями, экспрессирующими слияние гена NTRK, которые либо:
  • ранее получали ингибитор NTRK, либо
  • ранее не получали ингибитор NTRK, а варианты лечения, не направленные на NTRK, дают ограниченную клиническую пользу или исчерпаны.

• Гиперчувствительность к репотректинибу или к любому из вспомогательных веществ.

У взрослых (TRIDENT-1, 565 пациентов) наиболее частыми нежелательными реакциями были головокружение (65 %), дисгевзия (57 %), запор (39 %), парестезия (39 %), анемия (38 %) и одышка (31 %). Реакции 3-й степени или выше возникали у 43 % пациентов; наиболее частыми были анемия (8,8 %), одышка (6,7 %), пневмония (5,7 %), повышение креатинфосфокиназы в крови (3,4 %), увеличение массы тела (3,2 %), повышение аспартатаминотрансферазы (2,7 %), плевральный выпот (2,3 %) и снижение числа нейтрофилов (2,1 %). Полная отмена лечения из-за нежелательной реакции потребовалась у 6,2 % пациентов.

Очень частые (≥1/10): пневмония, анемия, головокружение, атаксия, когнитивные нарушения, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушения сна, головная боль, дисгевзия, нарушения зрения, одышка, кашель, тошнота, рвота, запор, диарея, мышечная слабость, боль в конечности, артралгия, миалгия, боль в спине, лихорадка, утомляемость, снижение аппетита, периферические отёки, повышение креатинфосфокиназы в крови, увеличение массы тела, повышение аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы.

Частые (≥1/100 до <1/10): гиперурикемия, пневмонит (включая интерстициальное заболевание лёгких), плевральный выпот, боль в животе, переломы костей, снижение числа лимфоцитов, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, повышение гамма-глутамилтрансферазы, повышение щелочной фосфатазы в крови, падение.

Наиболее частыми серьёзными реакциями были пневмония (6,2 %), одышка (3,5 %), плевральный выпот (3,0 %), лихорадка (1,2 %), мышечная слабость (1,1 %), анемия (1,1 %) и пневмонит (1,1 %).

Эффекты со стороны нервной системы встречаются часто: атаксия возникала у 29,0 %, а когнитивные нарушения (в основном нарушение памяти и нарушение внимания) — у 22,3 % взрослых, с одинаковой частотой при наличии метастазов в ЦНС и без них. Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит возникали у 3,2 % (3-й степени — у 0,9 %), и 0,9 % прекратили лечение из-за этого. Переломы костей возникали у 3,5 % взрослых. Повышение АЛТ и АСТ отмечалось у 22,1 % и 20,9 %. Мышечная слабость, с повышением креатинфосфокиназы или без него, возникала у 21,6 %.

У 38 пациентов в педиатрическом исследовании CARE (22 младше 12 лет, 14 в возрасте 12–17 лет и 2 взрослых) реакции были сопоставимы по частоте и тяжести с реакциями у взрослых, за исключением переломов костей, которые встречались чаще (18,4 % против 3,5 %). Наиболее частыми реакциями у детей были запор, утомляемость и головная боль. У взрослых серьёзные реакции встречались чаще у пациентов в возрасте 65–75 лет (48 %) и 75 лет и старше (63 %), чем у пациентов в возрасте 18–65 лет (37 %), и случаи прекращения лечения также были более частыми.

Репотректиниб является субстратом CYP3A4 и P-gp и умеренным индуктором CYP3A4. Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

• Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A4 или P-gp (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, верапамил, нифедипин, фелодипин, флувоксамин, грейпфрут, севильские апельсины): повышают уровни репотректиниба, их следует избегать. Итраконазол повышал AUC в 5,9 раза при однократной дозе 80 мг.
• Сильные или умеренные индукторы CYP3A4 или P-gp (карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой, апалутамид, ритонавир): снижают уровни репотректиниба, их следует избегать. Рифампицин снижал AUC на 92 %.
• Субстраты CYP3A4: репотректиниб снижал AUC однократной дозы субстрата CYP3A4 на 69 %. Следует соблюдать осторожность при применении цизаприда, циклоспорина, фентанила, такролимуса, альфентанила, сиролимуса, эверолимуса, ловастатина и симвастатина из-за риска терапевтической неэффективности.
• Субстраты CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз): экспозиция может снижаться.
• Субстраты CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 (например, репаглинид, варфарин, толбутамид, омепразол): экспозиция может изменяться; суммарный эффект у пациентов неизвестен.
• Субстраты транспортёров: экспозиция может повышаться для субстратов P-gp (дабигатрана этексилат, дигоксин, эдоксабан, фексофенадин), субстратов BCRP (метотрексат, розувастатин, сульфасалазин), субстратов OATP1B1 (валсартан, статины) и субстратов MATE1 или MATE2-K (метформин). Клиническое значение неизвестно.
• Гормональные контрацептивы: репотректиниб может снижать экспозицию прогестина или эстрогена настолько, что эффективность системных гормональных контрацептивов, включая пероральные контрацептивы, уменьшается. Следует добавить барьерный метод.
• Грейпфрут и севильские апельсины: не принимать вместе с репотректинибом.

Лечение должны начинать и контролировать врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов. ROS1-положительный статус при НМРЛ или NTRK-положительный статус при солидных опухолях необходимо определять с помощью диагностического медицинского изделия in vitro с маркировкой CE и соответствующим назначением либо, если такого изделия нет, другого валидированного теста. Капсулы проглатывают целиком каждый день в одно и то же время. Их нельзя вскрывать, измельчать или разжёвывать, а их содержимое нельзя растворять. Их можно принимать независимо от приёма пищи, но не вместе с грейпфрутом, грейпфрутовым соком или севильскими апельсинами.

Рекомендуемая доза

• ROS1-положительный НМРЛ (взрослые): 160 мг один раз в сутки в течение 14 дней, затем 160 мг два раза в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Солидные опухоли со слиянием гена NTRK (взрослые и педиатрические пациенты в возрасте 12 лет и старше): та же схема — 160 мг один раз в сутки в течение 14 дней, затем 160 мг два раза в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Снижение дозы

• Назначенную дозу 160 мг один раз в сутки снижают до 120 мг один раз в сутки при первом возникновении и до 80 мг один раз в сутки при втором.
• Назначенную дозу 160 мг два раза в сутки снижают до 120 мг два раза в сутки при первом возникновении и до 80 мг два раза в сутки при втором.

Коррекция дозы при отдельных реакциях

Тяжесть оценивают по NCI CTCAE версии 4.0.

• Эффекты со стороны центральной нервной системы: непереносимая реакция 2-й степени — приостановить лечение до 1-й степени или исходного уровня, затем возобновить в прежней или сниженной дозе в зависимости от клинической целесообразности. 3-я степень — приостановить до 1-й степени или исходного уровня, затем возобновить в сниженной дозе. 4-я степень — окончательно прекратить.
• Интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит (любой степени): приостановить при подозрении; окончательно прекратить при подтверждении.
• Другие клинически значимые реакции: непереносимая реакция 2-й степени — приостановить до 1-й степени или исходного уровня, затем возобновить в прежней или сниженной дозе, если разрешение наступает в течение 4 недель. 3-я или 4-я степень — приостановить до разрешения реакции или её улучшения до 1-й степени либо исходного уровня, затем возобновить в прежней или сниженной дозе, если разрешение наступает в течение 4 недель. Окончательно прекратить, если реакция не разрешается в течение 4 недель, а также при повторных явлениях 4-й степени.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; при тяжёлом нарушении не изучалось.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении (общий билирубин выше 1,0–1,5 верхней границы нормы или АСТ выше верхней границы). Не изучалось при умеренном (билирубин выше 1,5–3 раза) или тяжёлом (выше 3 раз) нарушении, и препарат не следует применять у этих пациентов.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет при ROS1-положительном НМРЛ и до 12 лет при NTRK-положительных солидных опухолях не установлены. Имеющиеся данные описаны в SmPC, но рекомендации по дозированию дать нельзя.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Если доза пропущена или у пациента возникла рвота в любое время после приёма дозы, следует продолжить приём со следующей дозы согласно назначению. Две дозы нельзя принимать одновременно.

Эффективность при разных типах опухолей

При опухолях со слиянием гена NTRK польза установлена в одногрупповых исследованиях с участием взрослых (88 пациентов) на основании общей частоты ответа и длительности ответа при ограниченном числе типов опухолей. Эффект может различаться в зависимости от типа опухоли и сопутствующих геномных изменений.

Эффекты со стороны центральной нервной системы

Сообщалось о широком спектре реакций со стороны нервной системы, включая головокружение, атаксию и когнитивные нарушения. Пациентов следует информировать об этих рисках и предупредить, что им нельзя управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока такие реакции сохраняются. В зависимости от тяжести препарат следует приостановить, затем возобновить в прежней или сниженной дозе после улучшения либо окончательно прекратить.

Интерстициальное заболевание лёгких и пневмонит

Пациенты должны сообщать об одышке, кашле, свистящем дыхании, боли или стеснении в груди и кашле с кровью и должны находиться под наблюдением на предмет новых или усиливающихся лёгочных симптомов. При подозрении на интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит репотректиниб следует приостановить, а при подтверждении — окончательно прекратить.

Переломы костей

Сообщалось о переломах у взрослых и педиатрических пациентов, некоторые — после падения или другой травмы этой области; у некоторых пациентов были рентгенологические изменения, возможно связанные с вовлечением опухоли. Большинство приходилось на нижние конечности (малоберцовая кость, большеберцовая кость или стопа). Пациентов с болью, изменением подвижности или деформацией следует незамедлительно обследовать.

Функция печени

Сообщалось о лекарственной гепатотоксичности. Следует контролировать АЛТ, АСТ и билирубин по клиническим показаниям. Репотректиниб не следует применять при умеренном или тяжёлом нарушении функции печени из-за риска избыточной экспозиции и увеличения числа нежелательных явлений.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом перед началом лечения следует пройти тест на беременность под медицинским наблюдением, а во время лечения и в течение не менее 2 месяцев после последней дозы они должны использовать высокоэффективную контрацепцию. Поскольку репотректиниб может снижать эффективность системных гормональных контрацептивов, при использовании гормональной контрацепции следует добавить барьерный метод. Пациенты мужского пола, партнёрши которых могут забеременеть, должны использовать презервативы во время лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет. Исследования на животных и механизм действия указывают, что репотректиниб может причинить вред плоду; его следует применять только в том случае, если этого требует клиническое состояние женщины.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли репотректиниб или его метаболиты в грудное молоко. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и на 10 дней после последней дозы.
• Фертильность: исследования фертильности не проводились; влияние на мужскую и женскую фертильность неизвестно.

Применение у детей

Данные о долгосрочной безопасности у пациентов в возрасте 12 лет и старше отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Репотректиниб оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за возможных эффектов со стороны нервной системы и нарушений зрения. Пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока такие реакции сохраняются.

Капсулы Augtyro не требуют особых условий хранения. Капсулы по 40 мг поставляются во флаконах из полиэтилена высокой плотности с защищённой от детей крышкой (по 60 или 120 капсул); капсулы по 160 мг поставляются в блистерах из ПВХ/полихлортрифторэтилена с алюминиевой фольгой (упаковки по 20 или 60). Возможно, в продаже имеются не все размеры упаковок.

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B). Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов, после подтверждения ROS1-положительного НМРЛ или слияния гена NTRK с помощью теста с маркировкой CE. Капсулы принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.