Repotrectinib

Repotrectinib hemmt die Kinase ROS1, die Tropomyosin-Rezeptor-Tyrosinkinasen (TRK) TRKA, TRKB und TRKC sowie die anaplastische Lymphomkinase (ALK) mit IC50-Werten von 0,05 bis 1,04 nM. Fusionsproteine, die ROS1- oder TRK-Domänen enthalten, können das Tumorwachstum antreiben, indem sie nachgeschaltete Signalwege übermäßig aktivieren, was zu unkontrollierter Zellproliferation führt.

Wirkmechanismus

• Hemmung der Zielstrukturen: Repotrectinib hemmt Zelllinien, die die Fusionsonkogene ROS1, TRKA, TRKB und TRKC exprimieren, in vitro und in vivo.
• Resistenzmutationen: Es hemmt auch Zellen mit entsprechenden Mutationen (ROS1 G2032R und D2033N, TRKA G595R, TRKB G639R, TRKC G623R). Es bindet innerhalb der ATP-Bindungstasche und vermeidet sterische Behinderungen sowohl durch Solvent-Front- als auch durch Gatekeeper-Mutationen.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei 334 Patienten aus der Studie TRIDENT-1 überschritt unter der empfohlenen Dosis die Obergrenze des 90-%-Konfidenzintervalls der mittleren QTcF-Änderung gegenüber dem Ausgangswert zu einigen Zeitpunkten 10 ms, blieb aber unter 20 ms. Patienten mit erhöhtem Risiko für eine QTc-Verlängerung wurden nicht aufgenommen.
• Klinische Studie: Die Wirksamkeit wurde in TRIDENT-1 untersucht, einer multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-I/II-Studie mit mehreren Kohorten bei Erwachsenen mit soliden Tumoren, die ROS1- oder NTRK1-3-Rearrangements aufweisen.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell, mit Spitzenkonzentrationen 2–3 Stunden nach einer Dosis im nüchternen Zustand. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 45,7 %. Die Exposition steigt zwischen 40 und 240 mg etwas weniger als dosisproportional an. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit erhöhte die AUC um 42–56 % und die Spitzenkonzentration um 110–149 % (eine fettarme Mahlzeit um 36 % bzw. 124 %) und verzögerte die Spitze auf etwa 4–6 Stunden. Die Fachinformation erlaubt dennoch die Einnahme der Kapseln mit oder ohne Nahrung. Im Steady State unter 160 mg zweimal täglich beträgt die Spitzenkonzentration etwa 572 ng/ml, die Talkonzentration etwa 158 ng/ml und die mittlere Konzentration etwa 347 ng/ml.
• Verteilung: In vitro zu 95,4 % an Plasmaproteine gebunden; Verhältnis Blut zu Plasma 0,56; scheinbares Verteilungsvolumen 432 l.
• Metabolismus: hauptsächlich durch CYP3A4 zu hydroxylierten Metaboliten, anschließend Glucuronidierung. Kein Metabolit überstieg 10 % der zirkulierenden arzneimittelbezogenen Radioaktivität. Repotrectinib induziert seinen eigenen Metabolismus (CYP3A4-Autoinduktion), sodass seine Elimination zeitabhängig ist.
• Elimination: Die scheinbare orale Clearance beträgt nach einer Einzeldosis von 160 mg etwa 15,9 l/h. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 68,6 Stunden nach einer Einzeldosis und etwa 44,5 Stunden im Steady State. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden 88,8 % in den Fäzes (50,6 % unverändert) und 4,84 % im Urin (0,56 % unverändert) wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Eine leichte oder mäßige Nierenfunktionsstörung und eine leichte Leberfunktionsstörung veränderten die Clearance nicht. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung sowie bei mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde es nicht untersucht. Geschlecht, Alter (18–93 Jahre), Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit (asiatisch, weiß) hatten keinen klinisch relevanten Einfluss. Jugendliche im Alter von 12 Jahren und älter haben bei der Dosis für Erwachsene eine ähnliche Exposition wie Erwachsene.
• In vitro: Es induziert CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 und hemmt CYP3A4/5 (Darm), CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 und MATE2-K. Es ist ein Substrat von P-gp.

Repotrectinib wird als Monotherapie angewendet. Es ist im Rahmen einer bedingten Zulassung zugelassen.

• ROS1-positives fortgeschrittenes NSCLC: Erwachsene mit ROS1-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).
• Fortgeschrittene solide Tumoren mit NTRK-Genfusion: Erwachsene und pädiatrische Patienten im Alter von 12 Jahren und älter mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die eine NTRK-Genfusion aufweisen und die entweder:
  • bereits einen NTRK-Inhibitor erhalten haben oder
  • noch keinen NTRK-Inhibitor erhalten haben und für die Behandlungsoptionen, die nicht auf NTRK abzielen, nur einen begrenzten klinischen Nutzen bieten oder ausgeschöpft sind.

• Überempfindlichkeit gegen Repotrectinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Bei Erwachsenen (TRIDENT-1, 565 Patienten) waren die häufigsten Nebenwirkungen Schwindel (65 %), Dysgeusie (57 %), Verstopfung (39 %), Parästhesie (39 %), Anämie (38 %) und Dyspnoe (31 %). Reaktionen vom Grad 3 oder höher traten bei 43 % der Patienten auf; am häufigsten waren Anämie (8,8 %), Dyspnoe (6,7 %), Pneumonie (5,7 %), erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (3,4 %), Gewichtszunahme (3,2 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (2,7 %), Pleuraerguss (2,3 %) und verminderte Neutrophilenzahl (2,1 %). Ein dauerhafter Abbruch der Behandlung wegen einer Nebenwirkung erfolgte bei 6,2 % der Patienten.

Sehr häufig (≥1/10): Pneumonie, Anämie, Schwindel, Ataxie, kognitive Störungen, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Sehstörungen, Dyspnoe, Husten, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Fieber, Müdigkeit, verminderter Appetit, periphere Ödeme, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, Gewichtszunahme, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hyperurikämie, Pneumonitis (einschließlich interstitieller Lungenerkrankung), Pleuraerguss, Bauchschmerzen, Skelettfrakturen, verminderte Lymphozytenzahl, verminderte Leukozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Sturz.

Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen waren Pneumonie (6,2 %), Dyspnoe (3,5 %), Pleuraerguss (3,0 %), Fieber (1,2 %), Muskelschwäche (1,1 %), Anämie (1,1 %) und Pneumonitis (1,1 %).

Wirkungen auf das Nervensystem sind häufig: Ataxie trat bei 29,0 % und kognitive Störungen (überwiegend Gedächtnisstörungen und Aufmerksamkeitsstörungen) bei 22,3 % der Erwachsenen auf, mit ähnlichen Häufigkeiten mit oder ohne ZNS-Metastasen. Eine interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis trat bei 3,2 % auf (Grad 3 bei 0,9 %), und 0,9 % brachen die Behandlung deswegen ab. Skelettfrakturen traten bei 3,5 % der Erwachsenen auf. Erhöhte ALT- und AST-Werte traten bei 22,1 % bzw. 20,9 % auf. Muskelschwäche, mit oder ohne erhöhte Kreatinphosphokinase, trat bei 21,6 % auf.

Bei 38 Patienten in der pädiatrischen CARE-Studie (22 unter 12 Jahren, 14 im Alter von 12–17 Jahren und 2 Erwachsene) waren die Reaktionen in Häufigkeit und Schweregrad mit denen bei Erwachsenen vergleichbar, mit Ausnahme der Skelettfrakturen, die häufiger auftraten (18,4 % gegenüber 3,5 %). Die häufigsten Reaktionen bei Kindern waren Verstopfung, Müdigkeit und Kopfschmerzen. Bei Erwachsenen traten schwerwiegende Reaktionen bei Patienten im Alter von 65–75 Jahren (48 %) und von 75 Jahren oder älter (63 %) häufiger auf als bei Patienten im Alter von 18–65 Jahren (37 %), und auch Behandlungsabbrüche waren häufiger.

Repotrectinib ist ein Substrat von CYP3A4 und P-gp und ein mäßiger CYP3A4-Induktor. Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

• Starke oder mäßige CYP3A4- oder P-gp-Inhibitoren (Ritonavir, Saquinavir, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fluvoxamin, Grapefruit, Bitterorangen): erhöhen die Repotrectinib-Spiegel und sollten vermieden werden. Itraconazol erhöhte die AUC bei einer Einzeldosis von 80 mg um das 5,9-Fache.
• Starke oder mäßige CYP3A4- oder P-gp-Induktoren (Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut, Apalutamid, Ritonavir): senken die Repotrectinib-Spiegel und sollten vermieden werden. Rifampicin senkte die AUC um 92 %.
• CYP3A4-Substrate: Repotrectinib senkte die AUC einer Einzeldosis eines CYP3A4-Substrats um 69 %. Vorsicht ist geboten bei Cisaprid, Ciclosporin, Fentanyl, Tacrolimus, Alfentanil, Sirolimus, Everolimus, Lovastatin und Simvastatin wegen des Risikos eines Therapieversagens.
• CYP2B6-Substrate (zum Beispiel Bupropion, Efavirenz): Die Exposition kann sinken.
• CYP2C8-, CYP2C9- und CYP2C19-Substrate (zum Beispiel Repaglinid, Warfarin, Tolbutamid, Omeprazol): Die Exposition kann sich ändern; die Nettowirkung bei Patienten ist nicht bekannt.
• Transportersubstrate: Die Exposition kann zunehmen bei P-gp-Substraten (Dabigatranetexilat, Digoxin, Edoxaban, Fexofenadin), BCRP-Substraten (Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin), OATP1B1-Substraten (Valsartan, Statine) und MATE1- oder MATE2-K-Substraten (Metformin). Die klinische Relevanz ist unbekannt.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Repotrectinib kann die Exposition gegenüber Gestagen oder Östrogen so weit senken, dass die Wirksamkeit systemischer hormoneller Kontrazeptiva, einschließlich oraler Kontrazeptiva, verringert wird. Eine Barrieremethode sollte zusätzlich angewendet werden.
• Grapefruit und Bitterorangen: nicht zusammen mit Repotrectinib einnehmen.

Die Behandlung muss von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahren sind. Der ROS1-positive Status bei NSCLC oder der NTRK-positive Status bei soliden Tumoren muss mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum mit entsprechender Zweckbestimmung oder, falls keines verfügbar ist, mit einem anderen validierten Test festgestellt werden. Die Kapseln werden täglich zur gleichen Zeit im Ganzen geschluckt. Sie dürfen nicht geöffnet, zerdrückt oder gekaut werden, und ihr Inhalt darf nicht aufgelöst werden. Sie können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, aber nicht mit Grapefruit, Grapefruitsaft oder Bitterorangen.

Empfohlene Dosis

• ROS1-positives NSCLC (Erwachsene): 14 Tage lang 160 mg einmal täglich, danach 160 mg zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität.
• Solide Tumoren mit NTRK-Genfusion (Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Jahren): das gleiche Schema, 14 Tage lang 160 mg einmal täglich, danach 160 mg zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität.

Dosisreduktionen

• Eine verordnete Dosis von 160 mg einmal täglich wird beim ersten Auftreten auf 120 mg einmal täglich und beim zweiten Auftreten auf 80 mg einmal täglich reduziert.
• Eine verordnete Dosis von 160 mg zweimal täglich wird beim ersten Auftreten auf 120 mg zweimal täglich und beim zweiten Auftreten auf 80 mg zweimal täglich reduziert.

Dosisanpassungen bei bestimmten Reaktionen

Der Schweregrad wird nach NCI CTCAE Version 4.0 eingestuft.

• Wirkungen auf das Zentralnervensystem: Nicht tolerierbarer Grad 2: bis Grad 1 oder zum Ausgangswert unterbrechen, dann je nach klinischer Angemessenheit mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis fortsetzen. Grad 3: bis Grad 1 oder zum Ausgangswert unterbrechen, dann mit einer reduzierten Dosis fortsetzen. Grad 4: dauerhaft absetzen.
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis (jeder Grad): bei Verdacht unterbrechen; bei Bestätigung dauerhaft absetzen.
• Andere klinisch relevante Reaktionen: Nicht tolerierbarer Grad 2: bis Grad 1 oder zum Ausgangswert unterbrechen, dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis fortsetzen, wenn sich die Reaktion innerhalb von 4 Wochen zurückbildet. Grad 3 oder 4: unterbrechen, bis sich die Reaktion zurückgebildet hat oder auf Grad 1 oder den Ausgangswert gebessert hat, dann mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis fortsetzen, wenn sich die Reaktion innerhalb von 4 Wochen zurückbildet. Dauerhaft absetzen, wenn sich die Reaktion nicht innerhalb von 4 Wochen zurückbildet, sowie bei wiederholt auftretenden Ereignissen vom Grad 4.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; bei schwerer Funktionsstörung nicht untersucht.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Gesamtbilirubin über dem 1,0- bis 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs oder AST über der Obergrenze). Bei mäßiger (Bilirubin über dem 1,5- bis 3-Fachen) oder schwerer (über dem 3-Fachen) Funktionsstörung nicht untersucht, und es sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren mit ROS1-positivem NSCLC und unter 12 Jahren mit NTRK-positiven soliden Tumoren sind nicht erwiesen. Die verfügbaren Daten sind in der Fachinformation beschrieben, es kann jedoch keine Dosisempfehlung gegeben werden.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Wird eine Dosis vergessen oder erbricht der Patient zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Einnahme einer Dosis, ist mit der nächsten Dosis wie verordnet fortzufahren. Zwei Dosen dürfen nicht gleichzeitig eingenommen werden.

Wirksamkeit bei verschiedenen Tumorarten

Bei Tumoren mit NTRK-Genfusion wurde der Nutzen in einarmigen Studien bei Erwachsenen (88 Patienten) nachgewiesen, auf Grundlage der Gesamtansprechrate und der Dauer des Ansprechens bei einer begrenzten Anzahl von Tumorarten. Die Wirkung kann je nach Tumorart und begleitenden genomischen Veränderungen unterschiedlich sein.

Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Es wurde über ein breites Spektrum von Reaktionen des Nervensystems berichtet, darunter Schwindel, Ataxie und kognitive Störungen. Die Patienten sollten über diese Risiken informiert werden und kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, solange solche Reaktionen bei ihnen auftreten. Je nach Schweregrad ist das Arzneimittel zu unterbrechen und nach Besserung mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis fortzusetzen oder dauerhaft abzusetzen.

Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis

Die Patienten sollten Kurzatmigkeit, Husten, Giemen, Brustschmerzen oder Engegefühl in der Brust sowie Bluthusten melden und auf neue oder sich verschlechternde Lungensymptome überwacht werden. Repotrectinib ist bei Verdacht auf ILD oder Pneumonitis zu unterbrechen und bei Bestätigung dauerhaft abzusetzen.

Skelettfrakturen

Es wurde über Frakturen bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet, einige nach einem Sturz oder einem anderen Trauma im betroffenen Bereich; bei einigen Patienten bestanden radiologische Auffälligkeiten, die möglicherweise auf eine Tumorbeteiligung zurückzuführen waren. Die meisten betrafen die unteren Extremitäten (Fibula, Tibia oder Fuß). Patienten mit Schmerzen, veränderter Beweglichkeit oder Deformität sollten umgehend untersucht werden.

Leberfunktion

Es wurde über arzneimittelbedingte Hepatotoxizität berichtet. ALT, AST und Bilirubin sind nach klinischer Indikation zu überwachen. Repotrectinib sollte bei mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung wegen des Risikos einer Überexposition und vermehrter unerwünschter Ereignisse nicht angewendet werden.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest und Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Behandlungsbeginn einen ärztlich überwachten Schwangerschaftstest durchführen lassen und müssen während der Behandlung und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Da Repotrectinib die Wirksamkeit systemischer hormoneller Kontrazeptiva verringern kann, sollte bei Anwendung einer hormonellen Empfängnisverhütung zusätzlich eine Barrieremethode angewendet werden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 4 Monate nach der letzten Dosis Kondome verwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor. Tierstudien und der Wirkmechanismus weisen darauf hin, dass Repotrectinib den Fetus schädigen kann; es sollte nur angewendet werden, wenn der klinische Zustand der Frau dies erfordert.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Repotrectinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Während der Behandlung und für 10 Tage nach der letzten Dosis sollte nicht gestillt werden.
• Fertilität: Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt; die Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität ist nicht bekannt.

Pädiatrische Anwendung

Langzeit-Sicherheitsdaten liegen für Patienten im Alter von 12 Jahren und älter nicht vor.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Repotrectinib hat aufgrund möglicher Wirkungen auf das Nervensystem und Sehstörungen einen mäßigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, solange solche Reaktionen bei ihnen auftreten.

Augtyro Kapseln erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Die 40-mg-Kapseln werden in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte mit kindergesichertem Verschluss geliefert (60 oder 120 Kapseln); die 160-mg-Kapseln werden in PVC/Polychlortrifluorethylen-Blisterpackungen mit Aluminiumfolie geliefert (Packungen mit 20 oder 60 Stück). Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B). Die Behandlung muss von einem in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden, nachdem ein ROS1-positives NSCLC oder eine NTRK-Genfusion mit einem CE-gekennzeichneten Test bestätigt wurde. Die Kapseln werden zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.