Relugolix

O relugolix é um antagonista não peptídico, ativo por via oral, do recetor da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH). O crescimento do cancro da próstata depende em grande parte da testosterona, que os testículos produzem sob o controlo da hormona luteinizante (LH) da hipófise, e a hipófise liberta LH em resposta à GnRH. O relugolix bloqueia o próprio recetor da GnRH, pelo que a testosterona desce abaixo dos níveis fisiológicos sem o aumento transitório, ou «flare», que os agonistas da GnRH podem causar.

Mecanismo de ação

• Bloqueio do recetor: o relugolix liga-se de forma competitiva aos recetores da GnRH na hipófise anterior e impede que a GnRH nativa se ligue e desencadeie a libertação da hormona luteinizante (LH) e da hormona folículo-estimulante (FSH).
• Supressão da testosterona: com menos LH, os testículos produzem menos testosterona. Nos doentes, a FSH e a LH diminuem rapidamente após o início do tratamento e a testosterona é suprimida para concentrações abaixo das fisiológicas. Nos dados clínicos, cerca de 56% dos doentes atingiram níveis de testosterona de castração (abaixo de 50 ng/dl) até ao dia 4, e cerca de 97% mantiveram os níveis de castração durante 48 semanas de tratamento.
• Sem flare: o tratamento não está associado ao aumento inicial da FSH, da LH e da testosterona observado quando se inicia um agonista da GnRH, pelo que não é necessário um antiandrogénio como proteção contra o aumento súbito no início.
• Efeito reversível: após a interrupção do tratamento, as concentrações das hormonas hipofisárias e gonadais regressam aos níveis fisiológicos. É necessária a administração uma vez por dia para manter a testosterona suprimida.
• Intervalo QT: a terapêutica de privação androgénica, enquanto classe, pode prolongar o intervalo QT, mas um estudo exaustivo do QT/QTc não encontrou nenhum efeito intrínseco do relugolix no intervalo QTc.

Farmacocinética

• Absorção: a absorção é mediada principalmente pela glicoproteína P (P-gp) intestinal, da qual o relugolix é um substrato. Os níveis quantificáveis surgem em 0,5 horas, seguidos de um ou mais picos de absorção adicionais; o tempo mediano até à concentração máxima é de 2,25 horas (intervalo de 0,5 a 5,0 horas). A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 11,6%. Uma refeição hipercalórica e rica em gorduras diminuiu a AUC em 19% e a concentração máxima em 21%, o que não é clinicamente relevante, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.
• Acumulação e estado estacionário: a exposição duplica aproximadamente com a dose de 120 mg uma vez por dia, e o estado estacionário é atingido no dia 7 quando o tratamento começa com a dose de carga de 360 mg.
• Linearidade: a exposição aumenta mais do que proporcionalmente à dose abaixo de cerca de 80 mg, porque a P-gp intestinal fica saturada à medida que a dose aumenta. Entre 80 e 360 mg, a exposição aumenta proporcionalmente à dose.
• Distribuição: 68–71% ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina e, em menor medida, à glicoproteína ácida alfa-1. O volume de distribuição no estado estacionário é de cerca de 3900 l, o que indica uma ampla distribuição pelos tecidos.
• Metabolismo: in vitro, o metabolismo oxidativo no fígado faz-se principalmente através do CYP3A4/5 (cerca de 45%) e do CYP2C8 (cerca de 37%), com o CYP2C19 a contribuir com menos de 1%.
• Eliminação: cerca de 19% do fármaco absorvido é excretado inalterado na urina e cerca de 80% é eliminado através de múltiplas vias metabólicas, com uma contribuição menor da secreção biliar. O principal metabolito nas fezes (cerca de 51%) é formado pelas bactérias intestinais e reflete o fármaco que não foi absorvido. A semivida efetiva é de cerca de 25 horas e a semivida terminal de cerca de 61 horas.
• Populações especiais: a idade, a raça ou etnia, o tamanho corporal e o estadio do cancro não têm um efeito clinicamente relevante na exposição. No compromisso renal moderado e grave, a exposição foi cerca de 1,5 vezes e até 2 vezes superior, respetivamente (estudos com uma dose de 40 mg); no compromisso hepático ligeiro a exposição foi 31% inferior, e no compromisso moderado foi comparável à normal. O compromisso hepático grave e a doença renal terminal não foram avaliados.

• Cancro da próstata avançado sensível às hormonas: tratamento de doentes adultos.

Esta página abrange apenas o comprimido de 120 mg com uma única substância ativa. O relugolix é também um componente de um comprimido de associação distinto, autorizado para doenças ginecológicas como os miomas uterinos; trata-se de um medicamento diferente, com as suas próprias indicações e posologia, que não é descrito aqui.

• Hipersensibilidade ao relugolix ou a qualquer um dos excipientes.

Os efeitos indesejáveis mais frequentes refletem a diminuição da testosterona: afrontamentos (54%), dor musculosquelética (30%) e fadiga (26%). A diarreia e a obstipação ocorrem, cada uma, em cerca de 12% dos doentes.

Muito frequentes (≥1/10): afrontamentos, diarreia (inclui colite), obstipação, dor musculosquelética, fadiga (inclui astenia).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): anemia, ginecomastia, insónia, depressão, tonturas, cefaleias, hipertensão, náuseas, hiperidrose, erupção cutânea, diminuição da libido, aumento de peso, aumento da glicose, aumento dos triglicéridos, aumento do colesterol no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): enfarte do miocárdio, urticária, angioedema, osteoporose ou osteopenia, aumento da aspartato aminotransferase, aumento da alanina aminotransferase.

Desconhecido: prolongamento do intervalo QT.

A dor musculosquelética abrange dor nas articulações, nas costas, nos membros, nos ossos, no pescoço e na coluna vertebral, mialgia, artrite, rigidez, dor torácica não cardíaca e desconforto musculosquelético. A monitorização laboratorial detetou aumentos de grau 3 ou 4 da glicose, dos triglicéridos e da alanina aminotransferase; não foi notificado nenhum aumento do colesterol acima do grau 2. O enfarte do miocárdio, o angioedema e o prolongamento do intervalo QT são as reações graves a vigiar, e a supressão prolongada da testosterona também diminui a densidade óssea (ver Advertências e precauções especiais).

O relugolix é um substrato da P-gp e é depurado em parte pelo CYP3A e pelo CYP2C8, pelo que os inibidores da P-gp e os indutores combinados da P-gp e fortes do CYP3A são os mais relevantes.

• Inibidores orais da P-gp: a associação não é recomendada. A eritromicina (um inibidor da P-gp e inibidor moderado do CYP3A4) aumentou a exposição ao relugolix (AUC) 3,5 vezes e a concentração máxima 2,9 vezes após uma dose única; a azitromicina aumentou-as 1,5 e 1,6 vezes. Outros inibidores orais da P-gp incluem a claritromicina, o cetoconazol, o itraconazol, o verapamilo, o carvedilol, a amiodarona, a ciclosporina e o ritonavir. Se a associação for necessária, Orgovyx é tomado primeiro e o inibidor da P-gp pelo menos 6 horas depois, e os doentes são monitorizados com mais frequência quanto a efeitos indesejáveis; em alternativa, Orgovyx pode ser interrompido durante até 2 semanas durante um tratamento curto (por exemplo, com certos antibióticos macrólidos).
• Indutores combinados da P-gp e fortes do CYP3A (rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, apalutamida, efavirenz, hipericão): não recomendados, porque a exposição diminui (a rifampicina reduziu a AUC em 55% e a concentração máxima em 23%). Se a associação for necessária, a dose de Orgovyx é aumentada para 240 mg uma vez por dia e reposta em 120 mg uma vez por dia após a suspensão do indutor.
• Inibidores do CYP3A4 que não inibem a P-gp: não se recomenda qualquer alteração da dose (estudados com voriconazol, fluconazol e atorvastatina).
• Agentes redutores da acidez: sem diferença clinicamente significativa na farmacocinética do relugolix.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: uma vez que a terapêutica de privação androgénica pode prolongar o intervalo QT, a associação com medicamentos conhecidos por o prolongarem ou por causarem torsade de pointes deve ser avaliada cuidadosamente. O RCM refere os antiarrítmicos da classe IA (quinidina, disopiramida), os antiarrítmicos da classe III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), a metadona, a moxifloxacina e os antipsicóticos.
• Efeito do relugolix noutros medicamentos: o relugolix é um indutor fraco do CYP3A e, in vitro, um inibidor da BCRP e da P-gp. A AUC de um substrato sonda sensível do CYP3A diminuiu 22%, sem necessidade de ajuste da dose. A AUC da rosuvastatina (um substrato da BCRP e da OATP1B1) diminuiu 27% e a concentração máxima 34%, o que não é considerado relevante, embora a dose da estatina possa ser titulada em função do efeito. A AUC do dabigatrano etexilato (um substrato da P-gp) aumentou 17% e a concentração máxima 18%, o que não é considerado relevante. Uma vez que a dose de carga de 360 mg não foi testada, deve ser tomada separadamente de outros substratos da P-gp.
• Outros medicamentos para o cancro da próstata: não se prevê nenhuma interação clinicamente relevante e não é necessário ajuste da dose com a abiraterona, o docetaxel, a darolutamida ou a enzalutamida (em dados limitados de 20 homens, as concentrações mínimas de relugolix não se alteraram de forma relevante quando se acrescentou a enzalutamida). A apalutamida é um indutor da P-gp e um indutor forte do CYP3A4, pelo que a dose de Orgovyx é aumentada para 240 mg uma vez por dia; num estudo clínico, isto deu concentrações mínimas semelhantes às de 120 mg isolados.
• Alimentos: sem efeito clinicamente relevante; Orgovyx pode ser tomado com ou sem alimentos.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico especialista com experiência no tratamento médico do cancro da próstata. Os comprimidos são tomados por via oral, engolidos inteiros com um pouco de líquido, se necessário, com ou sem alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias.

Dose recomendada

• Dose de carga: 360 mg (três comprimidos de 120 mg) no primeiro dia.
• Dose de manutenção: 120 mg (um comprimido) uma vez por dia, tomada aproximadamente à mesma hora todos os dias.
• Não é necessário nenhum antiandrogénio como proteção contra o aumento súbito ao iniciar o tratamento, porque o relugolix não aumenta a testosterona.
• O efeito do tratamento é acompanhado com a avaliação clínica e os níveis séricos do antigénio específico da próstata (PSA).

Ajustes da dose

• Inibidores orais da P-gp: não recomendados. Se inevitável, tomar Orgovyx primeiro e administrar o inibidor da P-gp pelo menos 6 horas depois, ou interromper Orgovyx durante até 2 semanas durante um tratamento curto com o inibidor.
• Indutores combinados da P-gp e fortes do CYP3A: não recomendados. Se inevitável, aumentar a dose para 240 mg uma vez por dia e repor 120 mg uma vez por dia após a suspensão do indutor.

Doses omitidas e interrupções

• Uma dose omitida é tomada logo que o doente se lembre. Se o atraso for superior a 12 horas, é ignorada e o esquema habitual é retomado no dia seguinte.
• Se o tratamento for interrompido durante mais de 7 dias, reiniciar com a dose de carga de 360 mg no primeiro dia e depois 120 mg uma vez por dia.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; precaução no compromisso grave.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; o compromisso grave não foi avaliado.
• Crianças e adolescentes: sem utilização relevante em idade inferior a 18 anos no cancro da próstata avançado sensível às hormonas.

Intervalo QT

A terapêutica de privação androgénica pode prolongar o intervalo QT. Em doentes com antecedentes de prolongamento do intervalo QT ou com fatores de risco para o mesmo, e nos que tomam medicamentos que o possam prolongar, o médico deve ponderar o benefício em relação ao risco, incluindo a possibilidade de torsade de pointes, antes de iniciar Orgovyx. Um estudo exaustivo do QT/QTc não mostrou nenhum efeito intrínseco do próprio relugolix no intervalo QTc.

Doença cardiovascular

Na literatura médica foram notificados enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral em homens sob terapêutica de privação androgénica. Devem ser tidos em conta todos os fatores de risco cardiovascular.

Densidade óssea

A supressão prolongada da testosterona, seja por orquidectomia, por um agonista da GnRH ou por um antagonista da GnRH, está associada a uma diminuição da densidade óssea. Em doentes com fatores de risco adicionais, isto pode levar a osteoporose e a um maior risco de fratura.

Função hepática

Os doentes com doença hepática conhecida ou suspeita não foram incluídos nos ensaios clínicos de longa duração. Foram observados aumentos ligeiros e transitórios da alanina e da aspartato aminotransferase sem aumento da bilirrubina nem sintomas. A função hepática deve ser monitorizada em doentes com doença hepática conhecida ou suspeita, e a farmacocinética no compromisso hepático grave não foi avaliada.

Compromisso renal grave

A exposição pode ser até 2 vezes superior no compromisso renal grave. Uma vez que não está disponível uma dose inferior, é necessária precaução com a dose diária de 120 mg. A quantidade de relugolix removida por hemodiálise é desconhecida.

Monitorização do tratamento

O efeito de Orgovyx deve ser monitorizado através de parâmetros clínicos e dos níveis séricos de PSA.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Mulheres: Orgovyx não está indicado em mulheres com potencial para engravidar e não deve ser utilizado por mulheres que estejam ou possam estar grávidas ou a amamentar.
• Contraceção: desconhece-se se o relugolix ou os seus metabolitos estão presentes no sémen. Se um doente tiver relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar, tem de ser utilizada contraceção eficaz durante o tratamento e durante 2 semanas após a última dose.
• Gravidez: os dados são limitados; os estudos em animais mostraram que a exposição no início da gravidez pode aumentar o risco de perda precoce da gravidez, e não se pode excluir um efeito adverso na gravidez.
• Amamentação: o relugolix passa para o leite de ratos em lactação; não existem dados em seres humanos e não se pode excluir um efeito num lactente amamentado.
• Fertilidade: Orgovyx pode afetar a fertilidade em homens com potencial reprodutivo.

Sódio

Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, pelo que é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

Orgovyx não tem influência ou tem influência insignificante sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A fadiga (muito frequente) e as tonturas (frequentes) podem afetá-la.

Os comprimidos de Orgovyx não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em frascos de plástico (30, 33, 90 ou 95 comprimidos, com um exsicante e uma tampa de segurança para crianças) ou em blisters de alumínio (30 e 90 comprimidos); é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Conservar na embalagem de origem, fora da vista e do alcance das crianças.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM), em regime de receita médica restrita (Anexo II B), por prescrição de um médico especialista com experiência no tratamento médico do cancro da próstata. Orgovyx é um comprimido tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.