Relugolix

Relugolix è un antagonista non peptidico, attivo per via orale, del recettore dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). La crescita del carcinoma della prostata dipende in gran parte dal testosterone, che i testicoli producono sotto il controllo dell’ormone luteinizzante (LH) dell’ipofisi, e l’ipofisi rilascia LH in risposta al GnRH. Relugolix blocca il recettore del GnRH stesso, per cui il testosterone scende al di sotto dei livelli fisiologici senza l’aumento temporaneo, o «flare», che gli agonisti del GnRH possono causare.

Meccanismo d’azione

• Blocco del recettore: relugolix si lega in modo competitivo ai recettori del GnRH nell’ipofisi anteriore e impedisce al GnRH nativo di legarsi e di innescare il rilascio dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH).
• Soppressione del testosterone: con meno LH, i testicoli producono meno testosterone. Nei pazienti, FSH e LH diminuiscono rapidamente dopo l’inizio del trattamento e il testosterone viene soppresso a concentrazioni inferiori a quelle fisiologiche. Nei dati clinici, circa il 56% dei pazienti ha raggiunto livelli di testosterone da castrazione (inferiori a 50 ng/dl) entro il giorno 4, e circa il 97% ha mantenuto i livelli da castrazione per 48 settimane di trattamento.
• Nessun flare: il trattamento non è associato all’aumento iniziale di FSH, LH e testosterone osservato quando si inizia un agonista del GnRH, per cui all’inizio non è necessario un antiandrogeno come protezione dal picco.
• Effetto reversibile: dopo la sospensione del trattamento, le concentrazioni degli ormoni ipofisari e gonadici tornano ai livelli fisiologici. È necessaria la somministrazione una volta al giorno per mantenere soppresso il testosterone.
• Intervallo QT: la terapia di deprivazione androgenica, come classe, può prolungare l’intervallo QT, ma uno studio approfondito del QT/QTc non ha rilevato alcun effetto intrinseco di relugolix sull’intervallo QTc.

Farmacocinetica

• Assorbimento: l’assorbimento è mediato principalmente dalla glicoproteina P (P-gp) intestinale, di cui relugolix è un substrato. Livelli quantificabili compaiono entro 0,5 ore, seguiti da uno o più ulteriori picchi di assorbimento; il tempo mediano al raggiungimento della concentrazione massima è di 2,25 ore (intervallo da 0,5 a 5,0 ore). La biodisponibilità assoluta è di circa l’11,6%. Un pasto ipercalorico e ricco di grassi ha ridotto l’AUC del 19% e la concentrazione massima del 21%, il che non è clinicamente significativo, per cui le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
• Accumulo e stato stazionario: l’esposizione circa raddoppia con la somministrazione di 120 mg una volta al giorno e lo stato stazionario viene raggiunto entro il giorno 7 quando il trattamento inizia con la dose di carico di 360 mg.
• Linearità: l’esposizione aumenta più che proporzionalmente alla dose al di sotto di circa 80 mg, perché la P-gp intestinale si satura all’aumentare della dose. Tra 80 e 360 mg, l’esposizione aumenta in proporzione alla dose.
• Distribuzione: legame alle proteine plasmatiche del 68–71%, principalmente all’albumina e, in misura minore, alla glicoproteina acida alfa-1. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 3.900 l, il che indica un’ampia distribuzione nei tessuti.
• Metabolismo: in vitro, il metabolismo ossidativo nel fegato avviene principalmente attraverso CYP3A4/5 (circa il 45%) e CYP2C8 (circa il 37%), con CYP2C19 che contribuisce per meno dell’1%.
• Eliminazione: circa il 19% del farmaco assorbito viene escreto immodificato nelle urine e circa l’80% viene eliminato attraverso molteplici vie metaboliche, con un contributo minore della secrezione biliare. Il principale metabolita nelle feci (circa il 51%) è formato dai batteri intestinali e riflette il farmaco non assorbito. L’emivita effettiva è di circa 25 ore e l’emivita terminale di circa 61 ore.
• Popolazioni speciali: età, razza o etnia, dimensioni corporee e stadio del tumore non hanno un effetto clinicamente significativo sull’esposizione. Nella compromissione renale moderata e grave, l’esposizione è risultata rispettivamente circa 1,5 volte e fino a 2 volte più alta (studi con una dose da 40 mg); nella compromissione epatica lieve l’esposizione era inferiore del 31%, e nella compromissione moderata era paragonabile alla norma. La compromissione epatica grave e la malattia renale allo stadio terminale non sono state valutate.

• Carcinoma della prostata avanzato ormonosensibile: trattamento di pazienti adulti.

Questa pagina riguarda solo la compressa da 120 mg con un unico principio attivo. Relugolix è anche un componente di una distinta compressa di associazione autorizzata per condizioni ginecologiche come i fibromi uterini; si tratta di un medicinale diverso, con indicazioni e posologia proprie, e non è descritto qui.

• Ipersensibilità a relugolix o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Gli effetti indesiderati più comuni riflettono la riduzione del testosterone: vampate di calore (54%), dolore muscoloscheletrico (30%) e affaticamento (26%). Diarrea e stipsi si verificano ciascuna in circa il 12% dei pazienti.

Molto comuni (≥1/10): vampata di calore, diarrea (inclusa colite), stipsi, dolore muscoloscheletrico, affaticamento (inclusa astenia).

Comuni (≥1/100, <1/10): anemia, ginecomastia, insonnia, depressione, capogiri, cefalea, ipertensione, nausea, iperidrosi, eruzione cutanea, diminuzione della libido, aumento di peso, aumento del glucosio, aumento dei trigliceridi, aumento del colesterolo nel sangue.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): infarto del miocardio, orticaria, angioedema, osteoporosi o osteopenia, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento dell’alanina aminotransferasi.

Non nota: prolungamento dell’intervallo QT.

Il dolore muscoloscheletrico comprende dolore articolare, dorsale, agli arti, osseo, cervicale e alla colonna vertebrale, mialgia, artrite, rigidità, dolore toracico non cardiaco e fastidio muscoloscheletrico. Il monitoraggio di laboratorio ha rilevato aumenti di grado 3 o 4 di glucosio, trigliceridi e alanina aminotransferasi; non è stato segnalato alcun aumento del colesterolo superiore al grado 2. Infarto del miocardio, angioedema e prolungamento dell’intervallo QT sono le reazioni gravi da tenere sotto controllo, e la soppressione prolungata del testosterone riduce anche la densità ossea (vedere Avvertenze speciali).

Relugolix è un substrato della P-gp e viene eliminato in parte dal CYP3A e dal CYP2C8, per cui gli inibitori della P-gp e gli induttori combinati della P-gp e forti del CYP3A sono i più rilevanti.

• Inibitori orali della P-gp: l’associazione non è raccomandata. L’eritromicina (inibitore della P-gp e inibitore moderato del CYP3A4) ha aumentato l’esposizione a relugolix (AUC) di 3,5 volte e la concentrazione massima di 2,9 volte dopo una singola dose; l’azitromicina le ha aumentate di 1,5 e 1,6 volte. Altri inibitori orali della P-gp comprendono claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, verapamil, carvedilolo, amiodarone, ciclosporina e ritonavir. Se l’associazione è necessaria, Orgovyx viene assunto per primo e l’inibitore della P-gp almeno 6 ore dopo, e i pazienti sono monitorati più spesso per gli effetti indesiderati; in alternativa, Orgovyx può essere interrotto per un massimo di 2 settimane durante un ciclo breve (ad esempio di alcuni antibiotici macrolidi).
• Induttori combinati della P-gp e forti del CYP3A (rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, apalutamide, efavirenz, erba di San Giovanni): non raccomandati, perché l’esposizione diminuisce (la rifampicina ha ridotto l’AUC del 55% e la concentrazione massima del 23%). Se l’associazione è necessaria, la dose di Orgovyx viene aumentata a 240 mg una volta al giorno e riportata a 120 mg una volta al giorno dopo l’interruzione dell’induttore.
• Inibitori del CYP3A4 che non inibiscono la P-gp: non è raccomandata alcuna modifica della dose (studiati con voriconazolo, fluconazolo e atorvastatina).
• Agenti che riducono l’acidità: nessuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica di relugolix.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: poiché la terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, l’associazione con medicinali noti per prolungarlo o per causare torsione di punta deve essere valutata con attenzione. Il RCP cita gli antiaritmici di classe IA (chinidina, disopiramide), gli antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), il metadone, la moxifloxacina e gli antipsicotici.
• Effetto di relugolix su altri medicinali: relugolix è un debole induttore del CYP3A e, in vitro, un inibitore di BCRP e P-gp. L’AUC di un substrato sonda sensibile del CYP3A è diminuita del 22%, senza necessità di aggiustare la dose. La rosuvastatina (substrato di BCRP e OATP1B1) è diminuita del 27% in AUC e del 34% in concentrazione massima, il che non è considerato significativo, sebbene la dose della statina possa essere titolata in base all’effetto. Il dabigatran etexilato (substrato della P-gp) è aumentato del 17% in AUC e del 18% in concentrazione massima, il che non è considerato significativo. Poiché la dose di carico di 360 mg non è stata testata, deve essere assunta separatamente da altri substrati della P-gp.
• Altri medicinali per il carcinoma della prostata: non si prevede alcuna interazione clinicamente significativa e non è necessario alcun aggiustamento della dose con abiraterone, docetaxel, darolutamide o enzalutamide (in dati limitati su 20 uomini, le concentrazioni minime di relugolix non sono cambiate in modo significativo con l’aggiunta di enzalutamide). L’apalutamide è un induttore della P-gp e un forte induttore del CYP3A4, per cui la dose di Orgovyx viene aumentata a 240 mg una volta al giorno; in uno studio clinico ciò ha dato concentrazioni minime simili a quelle di 120 mg da soli.
• Cibo: nessun effetto clinicamente significativo; Orgovyx può essere assunto con o senza cibo.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico specialista esperto nel trattamento medico del carcinoma della prostata. Le compresse si assumono per via orale, ingerite intere con un po’ di liquido se necessario, con o senza cibo, circa alla stessa ora ogni giorno.

Dose raccomandata

• Dose di carico: 360 mg (tre compresse da 120 mg) il primo giorno.
• Dose di mantenimento: 120 mg (una compressa) una volta al giorno, assunta circa alla stessa ora ogni giorno.
• All’inizio non è necessario alcun antiandrogeno come protezione dal picco, perché relugolix non aumenta il testosterone.
• L’effetto del trattamento viene seguito con la valutazione clinica e i livelli sierici dell’antigene prostatico specifico (PSA).

Aggiustamenti della dose

• Inibitori orali della P-gp: non raccomandati. Se inevitabile, assumere Orgovyx per primo e somministrare l’inibitore della P-gp almeno 6 ore dopo, oppure interrompere Orgovyx per un massimo di 2 settimane durante un ciclo breve dell’inibitore.
• Induttori combinati della P-gp e forti del CYP3A: non raccomandati. Se inevitabile, aumentare la dose a 240 mg una volta al giorno e tornare a 120 mg una volta al giorno dopo l’interruzione dell’induttore.

Dosi dimenticate e interruzioni

• Una dose dimenticata viene assunta non appena il paziente se ne ricorda. Se il ritardo supera le 12 ore, viene saltata e il programma abituale riprende il giorno successivo.
• Se il trattamento viene interrotto per più di 7 giorni, riprendere con la dose di carico di 360 mg il primo giorno, poi 120 mg una volta al giorno.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; cautela nella compromissione grave.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; la compromissione grave non è stata valutata.
• Bambini e adolescenti: nessun uso rilevante al di sotto dei 18 anni di età nel carcinoma della prostata avanzato ormonosensibile.

Intervallo QT

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT. Nei pazienti con anamnesi di prolungamento del QT o con fattori di rischio per esso, e in quelli che assumono medicinali che potrebbero prolungarlo, il medico deve valutare il beneficio rispetto al rischio, compresa la possibilità di torsione di punta, prima di iniziare Orgovyx. Uno studio approfondito del QT/QTc non ha mostrato alcun effetto intrinseco di relugolix stesso sull’intervallo QTc.

Malattia cardiovascolare

Infarto del miocardio e ictus sono stati segnalati nella letteratura medica in uomini in terapia di deprivazione androgenica. Tutti i fattori di rischio cardiovascolare devono essere presi in considerazione.

Densità ossea

La soppressione prolungata del testosterone, sia mediante orchiectomia, sia con un agonista del GnRH o con un antagonista del GnRH, è associata a una diminuzione della densità ossea. Nei pazienti con ulteriori fattori di rischio ciò può portare a osteoporosi e a un maggior rischio di fratture.

Funzionalità epatica

I pazienti con malattia epatica nota o sospetta non sono stati inclusi negli studi clinici a lungo termine. Sono stati osservati lievi aumenti transitori dell’alanina e dell’aspartato aminotransferasi senza aumento della bilirubina né sintomi. La funzionalità epatica deve essere monitorata nei pazienti con disturbo epatico noto o sospetto, e la farmacocinetica nella compromissione epatica grave non è stata valutata.

Compromissione renale grave

L’esposizione può essere fino a 2 volte più alta nella compromissione renale grave. Poiché non è disponibile una dose inferiore, è necessaria cautela con la dose giornaliera di 120 mg. La quantità di relugolix rimossa dall’emodialisi non è nota.

Monitoraggio del trattamento

L’effetto di Orgovyx deve essere monitorato mediante parametri clinici e livelli sierici di PSA.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Donne: Orgovyx non è indicato nelle donne in età fertile e non deve essere usato da donne che sono o potrebbero essere in gravidanza o che allattano.
• Contraccezione: non è noto se relugolix o i suoi metaboliti siano presenti nello sperma. Se un paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, deve essere usata una contraccezione efficace durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: i dati sono limitati; gli studi sugli animali hanno mostrato che l’esposizione nelle prime fasi della gravidanza può aumentare il rischio di perdita precoce della gravidanza, e non si può escludere un effetto avverso sulla gravidanza.
• Allattamento: relugolix passa nel latte dei ratti in allattamento; non esistono dati nell’uomo e non si può escludere un effetto sul lattante allattato al seno.
• Fertilità: Orgovyx può compromettere la fertilità negli uomini in età riproduttiva.

Sodio

Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, quindi è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla guida

Orgovyx non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. L’affaticamento (molto comune) e i capogiri (comuni) possono comprometterla.

Le compresse di Orgovyx non richiedono particolari condizioni di conservazione. Sono fornite in flaconi di plastica (30, 33, 90 o 95 compresse, con un essiccante e un tappo a prova di bambino) o in blister di alluminio (30 e 90 compresse); non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate. Conservare nel contenitore originale, fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B), su prescrizione di un medico specialista esperto nel trattamento medico del carcinoma della prostata. Orgovyx è una compressa che si assume a domicilio, quindi viene fornito su prescrizione al paziente o alla clinica che lo ha in cura.