Релуголікс

Релуголікс — непептидний антагоніст рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), активний при пероральному застосуванні. Ріст раку передміхурової залози значною мірою залежить від тестостерону, який яєчка виробляють під контролем лютеїнізуючого гормону (ЛГ) гіпофіза, а гіпофіз вивільняє ЛГ у відповідь на ГнРГ. Релуголікс блокує сам рецептор ГнРГ, тому рівень тестостерону падає нижче фізіологічного без тимчасового сплеску, або «спалаху», який можуть спричиняти агоністи ГнРГ.

Механізм дії

• Блокада рецепторів: релуголікс конкурентно зв’язується з рецепторами ГнРГ у передній частці гіпофіза та перешкоджає зв’язуванню нативного ГнРГ і запуску вивільнення лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і фолікулостимулюючого гормону (ФСГ).
• Пригнічення тестостерону: за зниження рівня ЛГ яєчка виробляють менше тестостерону. У пацієнтів ФСГ і ЛГ швидко знижуються після початку лікування, а тестостерон пригнічується до рівня нижче фізіологічних концентрацій. За клінічними даними, близько 56 % пацієнтів досягли кастраційного рівня тестостерону (нижче 50 нг/дл) до 4-го дня, а близько 97 % зберігали кастраційний рівень протягом 48 тижнів лікування.
• Відсутність спалаху: лікування не пов’язане з початковим підвищенням ФСГ, ЛГ і тестостерону, яке спостерігається на початку терапії агоністом ГнРГ, тому на початку лікування антиандроген як захист від сплеску не потрібен.
• Оборотний ефект: після припинення лікування концентрації гормонів гіпофіза та статевих залоз повертаються до фізіологічних рівнів. Для підтримання пригніченого рівня тестостерону необхідний прийом один раз на добу.
• Інтервал QT: андроген-депривна терапія як клас може подовжувати інтервал QT, однак ретельне дослідження QT/QTc не виявило власного впливу релуголіксу на інтервал QTc.

Фармакокінетика

• Абсорбція: абсорбція опосередкована переважно кишковим P-глікопротеїном (P-gp), субстратом якого є релуголікс. Вимірювані концентрації з’являються протягом 0,5 год, після чого спостерігається один або кілька додаткових піків абсорбції; медіана часу до досягнення максимальної концентрації становить 2,25 год (діапазон від 0,5 до 5,0 год). Абсолютна біодоступність становить близько 11,6 %. Висококалорійна жирна їжа знижувала AUC на 19 % і максимальну концентрацію на 21 %, що не має клінічного значення, тому таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.
• Накопичення та рівноважний стан: за прийому 120 мг один раз на добу експозиція приблизно подвоюється, а рівноважний стан досягається до 7-го дня, якщо лікування починають із навантажувальної дози 360 мг.
• Лінійність: за доз нижче приблизно 80 мг експозиція зростає більш ніж пропорційно дозі, оскільки кишковий P-gp насичується зі збільшенням дози. У діапазоні від 80 до 360 мг експозиція зростає пропорційно дозі.
• Розподіл: зв’язування з білками плазми становить 68–71 %, переважно з альбуміном і меншою мірою з альфа-1-кислим глікопротеїном. Об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 3 900 л, що вказує на широкий розподіл у тканинах.
• Метаболізм: in vitro окисний метаболізм у печінці здійснюється переважно за участю CYP3A4/5 (близько 45 %) і CYP2C8 (близько 37 %), внесок CYP2C19 становить менше 1 %.
• Виведення: близько 19 % абсорбованого препарату виводиться у незміненому вигляді із сечею, а близько 80 % виводиться через численні метаболічні шляхи, з незначним внеском жовчної секреції. Основний метаболіт у калі (близько 51 %) утворюється кишковими бактеріями та відображає неабсорбовану частину препарату. Ефективний період напіввиведення становить близько 25 год, а термінальний період напіввиведення — близько 61 год.
• Особливі групи пацієнтів: вік, раса або етнічна належність, розміри тіла та стадія раку не мають клінічно значущого впливу на експозицію. За помірної та тяжкої ниркової недостатності експозиція була вищою приблизно в 1,5 раза та до 2 разів відповідно (дослідження з дозою 40 мг); за легкої печінкової недостатності експозиція була на 31 % нижчою, а за помірної недостатності була співставною з нормою. Тяжка печінкова недостатність і термінальна стадія ниркової недостатності не вивчалися.

• Поширений гормоночутливий рак передміхурової залози: лікування дорослих пацієнтів.

На цій сторінці розглядається лише таблетка 120 мг, що містить одну діючу речовину. Релуголікс також входить до складу окремої комбінованої таблетки, дозволеної для гінекологічних станів, таких як міома матки; це інший лікарський засіб із власними показаннями та режимом дозування, і тут він не описується.

• Гіперчутливість до релуголіксу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найчастіші побічні ефекти відображають зниження рівня тестостерону: припливи жару (54 %), скелетно-м’язовий біль (30 %) і втома (26 %). Діарея та запор виникають приблизно у 12 % пацієнтів кожен.

Дуже часті (≥1/10): приплив жару, діарея (включно з колітом), запор, скелетно-м’язовий біль, втома (включно з астенією).

Часті (≥1/100 до <1/10): анемія, гінекомастія, безсоння, депресія, запаморочення, головний біль, артеріальна гіпертензія, нудота, гіпергідроз, висипання, зниження лібідо, збільшення маси тіла, підвищення рівня глюкози, підвищення рівня тригліцеридів, підвищення рівня холестерину в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): інфаркт міокарда, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, остеопороз або остеопенія, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня аланінамінотрансферази.

Частота невідома: подовження інтервалу QT.

Скелетно-м’язовий біль включає біль у суглобах, спині, кінцівках, кістках, шиї та хребті, міалгію, артрит, скутість, некардіальний біль у грудях і скелетно-м’язовий дискомфорт. Під час лабораторного моніторингу виявлено підвищення рівня глюкози, тригліцеридів та аланінамінотрансферази 3-го або 4-го ступеня; підвищення рівня холестерину вище 2-го ступеня не зареєстровано. Інфаркт міокарда, ангіоневротичний набряк і подовження інтервалу QT — серйозні реакції, на які слід звертати увагу, а тривале пригнічення тестостерону також знижує щільність кісткової тканини (див. «Особливі застереження»).

Релуголікс є субстратом P-gp і частково виводиться за участю CYP3A та CYP2C8, тому найбільше значення мають інгібітори P-gp та комбіновані індуктори P-gp і сильні індуктори CYP3A.

• Пероральні інгібітори P-gp: поєднання не рекомендується. Еритроміцин (інгібітор P-gp та помірний інгібітор CYP3A4) підвищував експозицію релуголіксу (AUC) у 3,5 раза, а максимальну концентрацію — у 2,9 раза після одноразової дози; азитроміцин підвищував їх у 1,5 та 1,6 раза. До інших пероральних інгібіторів P-gp належать кларитроміцин, кетоконазол, ітраконазол, верапаміл, карведилол, аміодарон, циклоспорин і ритонавір. Якщо поєднання необхідне, Orgovyx приймають першим, а інгібітор P-gp — щонайменше через 6 годин, і пацієнтів частіше обстежують щодо побічних ефектів; як альтернативу, прийом Orgovyx можна перервати на строк до 2 тижнів на час короткого курсу (наприклад, деяких макролідних антибіотиків).
• Комбіновані індуктори P-gp і сильні індуктори CYP3A (рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, апалутамід, ефавіренц, звіробій): не рекомендуються, оскільки експозиція знижується (рифампіцин знижував AUC на 55 % і максимальну концентрацію на 23 %). Якщо поєднання необхідне, дозу Orgovyx збільшують до 240 мг один раз на добу та повертають до 120 мг один раз на добу після відміни індуктора.
• Інгібітори CYP3A4, що не інгібують P-gp: зміна дози не рекомендується (вивчено з вориконазолом, флуконазолом і аторвастатином).
• Засоби, що знижують кислотність: клінічно значущої різниці у фармакокінетиці релуголіксу немає.
• Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT: оскільки андроген-депривна терапія може подовжувати інтервал QT, поєднання з препаратами, про які відомо, що вони його подовжують або спричиняють тахікардію типу «пірует», слід ретельно оцінювати. У SmPC названо антиаритмічні препарати класу IA (хінідин, дизопірамід), антиаритмічні препарати класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин і антипсихотичні препарати.
• Вплив релуголіксу на інші лікарські засоби: релуголікс є слабким індуктором CYP3A та in vitro — інгібітором BCRP і P-gp. AUC чутливого субстрату-маркера CYP3A знизилася на 22 %, коригування дози не знадобилося. AUC розувастатину (субстрату BCRP і OATP1B1) знизилася на 27 %, а максимальна концентрація — на 34 %, що не вважається значущим, хоча дозу статину можна титрувати за ефектом. AUC дабігатрану етексилату (субстрату P-gp) підвищилася на 17 %, а максимальна концентрація — на 18 %, що не вважається значущим. Оскільки навантажувальну дозу 360 мг не вивчали, її слід приймати окремо від інших субстратів P-gp.
• Інші препарати для лікування раку передміхурової залози: клінічно значущої взаємодії не очікується, і коригування дози не потрібне при поєднанні з абіратероном, доцетакселом, даролутамідом або ензалутамідом (за обмеженими даними 20 чоловіків, мінімальні концентрації релуголіксу суттєво не змінилися при додаванні ензалутаміду). Апалутамід є індуктором P-gp і сильним індуктором CYP3A4, тому дозу Orgovyx збільшують до 240 мг один раз на добу; у клінічному дослідженні це дало мінімальні концентрації, подібні до тих, що були при прийомі одних 120 мг.
• Їжа: клінічно значущого впливу немає; Orgovyx можна приймати незалежно від прийому їжі.

Лікування має розпочинати й контролювати лікар-спеціаліст, який має досвід медикаментозного лікування раку передміхурової залози. Таблетки приймають внутрішньо, ковтаючи цілими, за потреби запиваючи невеликою кількістю рідини, незалежно від прийому їжі, приблизно в один і той самий час щодня.

Рекомендована доза

• Навантажувальна доза: 360 мг (три таблетки по 120 мг) у перший день.
• Підтримувальна доза: 120 мг (одна таблетка) один раз на добу, приблизно в один і той самий час щодня.
• На початку лікування антиандроген як захист від сплеску не потрібен, оскільки релуголікс не підвищує рівень тестостерону.
• Ефект лікування відстежують за клінічною оцінкою та рівнем простатспецифічного антигену (ПСА) в сироватці крові.

Корекція дози

• Пероральні інгібітори P-gp: не рекомендуються. Якщо цього не уникнути, спочатку приймають Orgovyx, а інгібітор P-gp призначають щонайменше через 6 годин, або перривають прийом Orgovyx на строк до 2 тижнів на час короткого курсу інгібітора.
• Комбіновані індуктори P-gp і сильні індуктори CYP3A: не рекомендуються. Якщо цього не уникнути, дозу збільшують до 240 мг один раз на добу та повертають до 120 мг один раз на добу після відміни індуктора.

Пропущені дози та перерви в лікуванні

• Пропущену дозу приймають, щойно пацієнт про неї згадає. Якщо запізнення перевищує 12 годин, дозу пропускають і повертаються до звичайного графіка наступного дня.
• Якщо лікування перервано більш ніж на 7 днів, його відновлюють із навантажувальної дози 360 мг у перший день, далі 120 мг один раз на добу.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: коригування дози не потрібне.
• Ниркова недостатність: коригування не потрібне за легкої або помірної недостатності; обережність за тяжкої недостатності.
• Печінкова недостатність: коригування не потрібне за легкої або помірної недостатності; тяжка недостатність не вивчалася.
• Діти та підлітки: немає відповідного застосування в осіб віком до 18 років при поширеному гормоночутливому раку передміхурової залози.

Інтервал QT

Андроген-депривна терапія може подовжувати інтервал QT. У пацієнтів із подовженням інтервалу QT в анамнезі або факторами ризику його подовження, а також у тих, хто приймає лікарські засоби, що можуть його подовжувати, лікар перед початком застосування Orgovyx повинен зіставити користь і ризик, зокрема можливість розвитку тахікардії типу «пірует». Ретельне дослідження QT/QTc не виявило власного впливу самого релуголіксу на інтервал QTc.

Серцево-судинні захворювання

У медичній літературі повідомлялося про інфаркт міокарда та інсульт у чоловіків, які отримують андроген-депривну терапію. Слід враховувати всі серцево-судинні фактори ризику.

Щільність кісткової тканини

Тривале пригнічення тестостерону — шляхом орхіектомії, агоніста ГнРГ або антагоніста ГнРГ — пов’язане зі зниженням щільності кісткової тканини. У пацієнтів із додатковими факторами ризику це може призводити до остеопорозу та підвищеного ризику переломів.

Функція печінки

Пацієнтів із відомим або підозрюваним захворюванням печінки не включали до довгострокових клінічних досліджень. Спостерігалося легке транзиторне підвищення рівня аланін- та аспартатамінотрансфераз без підвищення рівня білірубіну та без симптомів. У пацієнтів із відомим або підозрюваним порушенням функції печінки слід контролювати функцію печінки, а фармакокінетика за тяжкої печінкової недостатності не вивчалася.

Тяжка ниркова недостатність

За тяжкої ниркової недостатності експозиція може бути вищою до 2 разів. Оскільки нижча доза недоступна, за добової дози 120 мг потрібна обережність. Кількість релуголіксу, що видаляється під час гемодіалізу, невідома.

Контроль лікування

Ефект Orgovyx слід контролювати за клінічними показниками та рівнем ПСА в сироватці крові.

Вагітність, контрацепція, годування груддю та фертильність

• Жінки: Orgovyx не показаний жінкам дітородного віку та не повинен застосовуватися жінками, які вагітні або можуть бути вагітними, чи жінками, які годують груддю.
• Контрацепція: невідомо, чи присутні релуголікс або його метаболіти в спермі. Якщо пацієнт має статеві контакти з жінкою дітородного віку, під час лікування та протягом 2 тижнів після останньої дози необхідно застосовувати ефективну контрацепцію.
• Вагітність: дані обмежені; дослідження на тваринах показали, що вплив на ранніх термінах вагітності може підвищувати ризик ранньої втрати вагітності, а несприятливий вплив на вагітність виключити не можна.
• Годування груддю: релуголікс проникає в молоко щурів у період лактації; даних щодо людини немає, і вплив на дитину, яку годують груддю, виключити не можна.
• Фертильність: Orgovyx може погіршувати фертильність у чоловіків репродуктивного віку.

Натрій

Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Orgovyx не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. На неї можуть впливати втома (дуже часто) та запаморочення (часто).

Таблетки Orgovyx не потребують особливих умов зберігання. Їх постачають у пластикових флаконах (30, 33, 90 або 95 таблеток, з осушувачем і кришкою, захищеною від відкривання дітьми) або в алюмінієвих блістерах (30 та 90 таблеток); можливо, не всі розміри упаковок перебувають в обігу. Зберігати в оригінальному контейнері, у місці, недоступному та невидимому для дітей.

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Відпускається за рецептом (Rx), на умовах обмеженого медичного призначення (додаток II B), за призначенням лікаря-спеціаліста, який має досвід медикаментозного лікування раку передміхурової залози. Orgovyx — це таблетка, яку приймають удома, тому препарат постачається пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.