Relugolix

Relugolix is een niet-peptide, oraal werkzame antagonist van de gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-receptor. De groei van prostaatkanker hangt grotendeels af van testosteron, dat de testikels maken onder controle van het luteïniserend hormoon (LH) uit de hypofyse, en de hypofyse geeft LH af als reactie op GnRH. Relugolix blokkeert de GnRH-receptor zelf, zodat het testosteron onder de fysiologische waarden daalt zonder de tijdelijke piek, of ‘flare’, die GnRH-agonisten kunnen veroorzaken.

Werkingsmechanisme

• Receptorblokkade: relugolix bindt competitief aan GnRH-receptoren in de voorkwab van de hypofyse en voorkomt dat natief GnRH bindt en de afgifte van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in gang zet.
• Testosteronsuppressie: met minder LH maken de testikels minder testosteron. Bij patiënten dalen FSH en LH snel nadat de behandeling is gestart en wordt testosteron onderdrukt tot onder de fysiologische concentraties. In klinische gegevens bereikte ongeveer 56% van de patiënten op dag 4 een testosteronwaarde op castratieniveau (onder 50 ng/dl), en ongeveer 97% hield het castratieniveau gedurende 48 weken behandeling vast.
• Geen flare: de behandeling gaat niet gepaard met de aanvankelijke stijging van FSH, LH en testosteron die wordt gezien wanneer een GnRH-agonist wordt gestart, dus aan het begin is geen anti-androgeen nodig als bescherming tegen de piek.
• Omkeerbaar effect: nadat de behandeling stopt, keren de concentraties van de hormonen van hypofyse en geslachtsklieren terug naar fysiologische waarden. Eenmaaldaagse dosering is nodig om het testosteron onderdrukt te houden.
• QT-interval: androgeendeprivatietherapie kan als klasse het QT-interval verlengen, maar een uitgebreide QT/QTc-studie vond geen intrinsiek effect van relugolix op het QTc-interval.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de absorptie wordt hoofdzakelijk gemedieerd door intestinaal P-glycoproteïne (P-gp), waarvan relugolix een substraat is. Kwantificeerbare spiegels verschijnen binnen 0,5 uur, gevolgd door een of meer verdere absorptiepieken; de mediane tijd tot de piekconcentratie is 2,25 uur (bereik 0,5 tot 5,0 uur). De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 11,6%. Een calorierijke, vetrijke maaltijd verlaagde de AUC met 19% en de piekconcentratie met 21%, wat niet klinisch relevant is, zodat de tabletten met of zonder voedsel kunnen worden ingenomen.
• Accumulatie en steady state: de blootstelling verdubbelt ongeveer bij eenmaal daagse dosering van 120 mg, en steady state wordt op dag 7 bereikt wanneer de behandeling begint met de oplaaddosis van 360 mg.
• Lineariteit: de blootstelling stijgt meer dan evenredig met de dosis onder ongeveer 80 mg, omdat intestinaal P-gp verzadigd raakt naarmate de dosis toeneemt. Tussen 80 en 360 mg stijgt de blootstelling evenredig met de dosis.
• Distributie: 68–71% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk aan albumine en in mindere mate aan alfa-1-zuur glycoproteïne. Het distributievolume bij steady state is ongeveer 3.900 l, wat wijst op een brede verdeling in de weefsels.
• Metabolisme: in vitro verloopt het oxidatieve metabolisme in de lever hoofdzakelijk via CYP3A4/5 (ongeveer 45%) en CYP2C8 (ongeveer 37%), waarbij CYP2C19 minder dan 1% bijdraagt.
• Eliminatie: ongeveer 19% van het geabsorbeerde geneesmiddel wordt onveranderd in de urine uitgescheiden en ongeveer 80% wordt via meerdere metabole routes geklaard, met een kleine bijdrage van galsecretie. De belangrijkste metaboliet in de ontlasting (ongeveer 51%) wordt gevormd door darmbacteriën en weerspiegelt geneesmiddel dat niet is geabsorbeerd. De effectieve halfwaardetijd is ongeveer 25 uur en de terminale halfwaardetijd ongeveer 61 uur.
• Speciale populaties: leeftijd, ras of etniciteit, lichaamsgrootte en stadium van de kanker hebben geen klinisch relevant effect op de blootstelling. Bij matige en ernstige nierfunctiestoornis was de blootstelling respectievelijk ongeveer 1,5 maal en tot 2 maal hoger (studies met een dosis van 40 mg); bij milde leverfunctiestoornis was de blootstelling 31% lager en bij matige stoornis was zij vergelijkbaar met normaal. Ernstige leverfunctiestoornis en terminale nierziekte zijn niet onderzocht.

• Gevorderde hormoongevoelige prostaatkanker: behandeling van volwassen patiënten.

Deze pagina behandelt alleen de tablet van 120 mg met één werkzame stof. Relugolix is ook een bestanddeel van een aparte combinatietablet die is geregistreerd voor gynaecologische aandoeningen zoals vleesbomen in de baarmoeder; dat is een ander geneesmiddel met eigen indicaties en dosering en wordt hier niet beschreven.

• Overgevoeligheid voor relugolix of voor een van de hulpstoffen.

De meest voorkomende bijwerkingen weerspiegelen de verlaging van testosteron: opvliegers (54%), skeletspierpijn (30%) en vermoeidheid (26%). Diarree en obstipatie komen elk voor bij ongeveer 12% van de patiënten.

Zeer vaak (≥1/10): opvlieger, diarree (inclusief colitis), obstipatie, skeletspierpijn, vermoeidheid (inclusief asthenie).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anemie, gynaecomastie, slapeloosheid, depressie, duizeligheid, hoofdpijn, hypertensie, misselijkheid, hyperhidrose, huiduitslag, verminderd libido, gewichtstoename, verhoogde glucose, verhoogde triglyceriden, verhoogd cholesterol in het bloed.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): myocardinfarct, urticaria, angio-oedeem, osteoporose of osteopenie, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd alanineaminotransferase.

Niet bekend: QT-verlenging.

Skeletspierpijn omvat gewrichts-, rug-, ledemaat-, bot-, nek- en wervelkolompijn, myalgie, artritis, stijfheid, niet-cardiale pijn op de borst en skeletspierklachten. Via laboratoriumcontrole werden verhogingen van graad 3 of 4 van glucose, triglyceriden en alanineaminotransferase gevonden; er werd geen cholesterolverhoging boven graad 2 gemeld. Myocardinfarct, angio-oedeem en QT-verlenging zijn de ernstige reacties om op te letten, en langdurige onderdrukking van testosteron verlaagt ook de botdichtheid (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Relugolix is een P-gp-substraat en wordt gedeeltelijk geklaard door CYP3A en CYP2C8, dus P-gp-remmers en gecombineerde P-gp- en sterke CYP3A-inductoren zijn het belangrijkst.

• Orale P-gp-remmers: de combinatie wordt niet aanbevolen. Erytromycine (een P-gp- en matige CYP3A4-remmer) verhoogde de blootstelling aan relugolix (AUC) 3,5-voudig en de piekconcentratie 2,9-voudig na een enkelvoudige dosis; azitromycine verhoogde deze 1,5-voudig en 1,6-voudig. Andere orale P-gp-remmers zijn onder meer claritromycine, ketoconazol, itraconazol, verapamil, carvedilol, amiodaron, ciclosporine en ritonavir. Als de combinatie nodig is, wordt Orgovyx eerst ingenomen en de P-gp-remmer minstens 6 uur later, en worden patiënten vaker gecontroleerd op bijwerkingen; als alternatief kan Orgovyx tot 2 weken worden onderbroken tijdens een korte kuur (bijvoorbeeld met bepaalde macrolideantibiotica).
• Gecombineerde P-gp- en sterke CYP3A-inductoren (rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, apalutamide, efavirenz, sint-janskruid): niet aanbevolen, omdat de blootstelling daalt (rifampicine verlaagde de AUC met 55% en de piekconcentratie met 23%). Als de combinatie nodig is, wordt de dosis Orgovyx verhoogd tot 240 mg eenmaal daags en teruggebracht naar 120 mg eenmaal daags nadat de inductor is gestopt.
• CYP3A4-remmers die P-gp niet remmen: er wordt geen dosiswijziging aanbevolen (onderzocht met voriconazol, fluconazol en atorvastatine).
• Zuurverlagende middelen: geen klinisch significant verschil in de farmacokinetiek van relugolix.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: omdat androgeendeprivatietherapie het QT-interval kan verlengen, moet de combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het verlengen of torsade de pointes veroorzaken zorgvuldig worden beoordeeld. De SmPC noemt klasse IA-antiaritmica (kinidine, disopyramide), klasse III-antiaritmica (amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), methadon, moxifloxacine en antipsychotica.
• Effect van relugolix op andere geneesmiddelen: relugolix is een zwakke CYP3A-inductor en in vitro een remmer van BCRP en P-gp. De AUC van een gevoelig CYP3A-probesubstraat daalde met 22%, zonder dat een dosisaanpassing nodig was. De AUC van rosuvastatine (een BCRP- en OATP1B1-substraat) daalde met 27% en de piekconcentratie met 34%, wat niet als relevant wordt beschouwd, hoewel de dosis van de statine op effect kan worden getitreerd. De AUC van dabigatranetexilaat (een P-gp-substraat) steeg met 17% en de piekconcentratie met 18%, wat niet als relevant wordt beschouwd. Omdat de oplaaddosis van 360 mg niet is getest, moet deze apart van andere P-gp-substraten worden ingenomen.
• Andere geneesmiddelen tegen prostaatkanker: er wordt geen klinisch relevante interactie verwacht en geen dosisaanpassing is nodig met abirateron, docetaxel, darolutamide of enzalutamide (in beperkte gegevens van 20 mannen veranderden de dalspiegels van relugolix niet relevant toen enzalutamide werd toegevoegd). Apalutamide is een P-gp- en sterke CYP3A4-inductor, dus de dosis Orgovyx wordt verhoogd tot 240 mg eenmaal daags; in een klinische studie gaf dit vergelijkbare dalspiegels als 120 mg alleen.
• Voedsel: geen klinisch relevant effect; Orgovyx kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling moet worden gestart en begeleid door een specialist met ervaring in de medische behandeling van prostaatkanker. De tabletten worden via de mond ingenomen, indien nodig met wat vloeistof in hun geheel doorgeslikt, met of zonder voedsel, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.

Aanbevolen dosis

• Oplaaddosis: 360 mg (drie tabletten van 120 mg) op de eerste dag.
• Onderhoudsdosis: 120 mg (één tablet) eenmaal daags, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip ingenomen.
• Er is geen anti-androgeen nodig als bescherming tegen de piek bij de start, omdat relugolix het testosteron niet verhoogt.
• Het effect van de behandeling wordt gevolgd met klinische beoordeling en de serumspiegels van prostaatspecifiek antigeen (PSA).

Dosisaanpassingen

• Orale P-gp-remmers: niet aanbevolen. Als dit onvermijdelijk is, neem dan eerst Orgovyx in en geef de P-gp-remmer minstens 6 uur later, of onderbreek Orgovyx tot 2 weken tijdens een korte kuur van de remmer.
• Gecombineerde P-gp- en sterke CYP3A-inductoren: niet aanbevolen. Als dit onvermijdelijk is, verhoog de dosis tot 240 mg eenmaal daags en ga terug naar 120 mg eenmaal daags nadat de inductor is gestopt.

Gemiste doses en onderbrekingen

• Een gemiste dosis wordt ingenomen zodra de patiënt zich dat herinnert. Als deze meer dan 12 uur te laat is, wordt deze overgeslagen en wordt het gebruikelijke schema de volgende dag hervat.
• Als de behandeling langer dan 7 dagen is onderbroken, wordt opnieuw gestart met de oplaaddosis van 360 mg op de eerste dag, daarna 120 mg eenmaal daags.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij milde of matige stoornis; voorzichtigheid bij ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij milde of matige stoornis; ernstige stoornis is niet onderzocht.
• Kinderen en adolescenten: geen relevant gebruik onder de 18 jaar bij gevorderde hormoongevoelige prostaatkanker.

QT-interval

Androgeendeprivatietherapie kan het QT-interval verlengen. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van of risicofactoren voor QT-verlenging, en bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die het kunnen verlengen, moet de arts voordat Orgovyx wordt gestart het voordeel afwegen tegen het risico, inclusief de kans op torsade de pointes. Een uitgebreide QT/QTc-studie toonde geen intrinsiek effect van relugolix zelf op het QTc-interval aan.

Hart- en vaatziekten

In de medische literatuur zijn myocardinfarct en beroerte gemeld bij mannen die androgeendeprivatietherapie krijgen. Alle cardiovasculaire risicofactoren moeten in aanmerking worden genomen.

Botdichtheid

Langdurige onderdrukking van testosteron, hetzij door orchidectomie, hetzij met een GnRH-agonist of een GnRH-antagonist, wordt geassocieerd met een verminderde botdichtheid. Bij patiënten met extra risicofactoren kan dit leiden tot osteoporose en een hoger risico op fracturen.

Leverfunctie

Patiënten met een bekende of vermoede leverziekte werden niet opgenomen in langetermijnstudies. Er werden milde, voorbijgaande stijgingen van alanine- en aspartaataminotransferase gezien zonder stijging van bilirubine of symptomen. De leverfunctie moet worden gecontroleerd bij patiënten met een bekende of vermoede leveraandoening, en de farmacokinetiek bij ernstige leverfunctiestoornis is niet onderzocht.

Ernstige nierfunctiestoornis

De blootstelling kan tot 2 maal hoger zijn bij ernstige nierfunctiestoornis. Omdat er geen lagere dosis beschikbaar is, is voorzichtigheid geboden bij de dagelijkse dosis van 120 mg. De hoeveelheid relugolix die door hemodialyse wordt verwijderd, is onbekend.

Controle van de behandeling

Het effect van Orgovyx moet worden gecontroleerd aan de hand van klinische parameters en serum-PSA-spiegels.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Vrouwen: Orgovyx is niet geïndiceerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden en mag niet worden gebruikt door vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn of borstvoeding geven.
• Anticonceptie: het is niet bekend of relugolix of de metabolieten ervan aanwezig zijn in sperma. Als een patiënt geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden, moet tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na de laatste dosis effectieve anticonceptie worden gebruikt.
• Zwangerschap: de gegevens zijn beperkt; dierstudies toonden aan dat blootstelling in de vroege zwangerschap het risico op vroeg zwangerschapsverlies kan verhogen, en een nadelig effect op de zwangerschap kan niet worden uitgesloten.
• Borstvoeding: relugolix gaat over in de melk van zogende ratten; er zijn geen gegevens bij mensen, en een effect op een zuigeling die borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten.
• Vruchtbaarheid: Orgovyx kan de vruchtbaarheid bij mannen in de reproductieve leeftijd verminderen.

Natrium

Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dus is in wezen natriumvrij.

Effect op de rijvaardigheid

Orgovyx heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid (zeer vaak) en duizeligheid (vaak) kunnen deze beïnvloeden.

Orgovyx-tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in plastic flessen (30, 33, 90 of 95 tabletten, met een droogmiddel en een kindveilige dop) of aluminium blisters (30 en 90 tabletten); mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht. Bewaar ze in de oorspronkelijke verpakking, buiten het zicht en bereik van kinderen.

4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat.

Recept vereist (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (bijlage II B), op voorschrift van een specialist met ervaring in de medische behandeling van prostaatkanker. Orgovyx is een tablet die thuis wordt ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.