Relugolix

Relugolix es un antagonista no peptídico, activo por vía oral, del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). El crecimiento del cáncer de próstata depende en gran medida de la testosterona, que los testículos producen bajo el control de la hormona luteinizante (LH) de la hipófisis, y la hipófisis libera LH en respuesta a la GnRH. Relugolix bloquea el propio receptor de la GnRH, por lo que la testosterona desciende por debajo de los niveles fisiológicos sin el aumento transitorio, o «flare», que pueden causar los agonistas de la GnRH.

Mecanismo de acción

• Bloqueo del receptor: relugolix se une de forma competitiva a los receptores de la GnRH en la hipófisis anterior e impide que la GnRH nativa se una a ellos y desencadene la liberación de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona foliculoestimulante (FSH).
• Supresión de la testosterona: con menos LH, los testículos producen menos testosterona. En los pacientes, la FSH y la LH descienden rápidamente tras el inicio del tratamiento y la testosterona se suprime hasta concentraciones inferiores a las fisiológicas. En los datos clínicos, alrededor del 56 % de los pacientes alcanzó niveles de testosterona de castración (por debajo de 50 ng/dl) el día 4, y alrededor del 97 % mantuvo los niveles de castración durante 48 semanas de tratamiento.
• Sin flare: el tratamiento no se asocia con el aumento inicial de la FSH, la LH y la testosterona que se observa al iniciar un agonista de la GnRH, por lo que no se necesita un antiandrógeno como protección frente al aumento brusco al inicio.
• Efecto reversible: al suspender el tratamiento, las concentraciones de las hormonas hipofisarias y gonadales vuelven a los niveles fisiológicos. Se necesita una administración una vez al día para mantener la testosterona suprimida.
• Intervalo QT: la terapia de privación de andrógenos, como clase, puede prolongar el intervalo QT, pero un estudio exhaustivo del QT/QTc no encontró ningún efecto intrínseco de relugolix sobre el intervalo QTc.

Farmacocinética

• Absorción: la absorción está mediada principalmente por la glucoproteína P (P-gp) intestinal, de la que relugolix es sustrato. Aparecen niveles cuantificables en 0,5 horas, seguidos de uno o más picos de absorción adicionales; la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de 2,25 horas (intervalo de 0,5 a 5,0 horas). La biodisponibilidad absoluta es de alrededor del 11,6 %. Una comida hipercalórica y rica en grasas redujo el AUC en un 19 % y la concentración máxima en un 21 %, lo que no es clínicamente significativo, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.
• Acumulación y estado estacionario: la exposición se duplica aproximadamente con la dosificación de 120 mg una vez al día, y el estado estacionario se alcanza el día 7 cuando el tratamiento comienza con la dosis de carga de 360 mg.
• Linealidad: la exposición aumenta más que proporcionalmente con la dosis por debajo de unos 80 mg, porque la P-gp intestinal se satura al aumentar la dosis. Entre 80 y 360 mg, la exposición aumenta proporcionalmente con la dosis.
• Distribución: se une en un 68–71 % a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y, en menor medida, a la glucoproteína ácida alfa-1. El volumen de distribución en estado estacionario es de unos 3.900 l, lo que indica una amplia distribución en los tejidos.
• Metabolismo: in vitro, el metabolismo oxidativo en el hígado se realiza principalmente a través de CYP3A4/5 (alrededor del 45 %) y CYP2C8 (alrededor del 37 %), y CYP2C19 contribuye con menos del 1 %.
• Eliminación: alrededor del 19 % del fármaco absorbido se excreta inalterado en la orina y alrededor del 80 % se elimina a través de múltiples vías metabólicas, con una contribución menor de la secreción biliar. El principal metabolito en las heces (alrededor del 51 %) se forma por las bacterias intestinales y refleja el fármaco que no se absorbió. La semivida efectiva es de unas 25 horas y la semivida terminal de unas 61 horas.
• Poblaciones especiales: la edad, la raza o etnia, el tamaño corporal y el estadio del cáncer no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la exposición. En la insuficiencia renal moderada y grave, la exposición fue unas 1,5 veces y hasta 2 veces mayor, respectivamente (estudios con una dosis de 40 mg); en la insuficiencia hepática leve la exposición fue un 31 % menor, y en la insuficiencia moderada fue comparable a la normal. La insuficiencia hepática grave y la enfermedad renal terminal no se han evaluado.

• Cáncer de próstata avanzado sensible a hormonas: tratamiento de pacientes adultos.

Esta página trata únicamente el comprimido de 120 mg con un único principio activo. Relugolix es también un componente de un comprimido de combinación distinto, autorizado para trastornos ginecológicos como los miomas uterinos; se trata de un medicamento diferente, con sus propias indicaciones y posología, que no se describe aquí.

• Hipersensibilidad a relugolix o a alguno de los excipientes.

Los efectos adversos más frecuentes reflejan el descenso de la testosterona: sofocos (54 %), dolor musculoesquelético (30 %) y fatiga (26 %). La diarrea y el estreñimiento se producen cada uno en alrededor del 12 % de los pacientes.

Muy frecuentes (≥1/10): sofoco, diarrea (incluye colitis), estreñimiento, dolor musculoesquelético, fatiga (incluye astenia).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): anemia, ginecomastia, insomnio, depresión, mareo, cefalea, hipertensión, náuseas, hiperhidrosis, erupción cutánea, disminución de la libido, aumento de peso, aumento de la glucosa, aumento de los triglicéridos, aumento del colesterol en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): infarto de miocardio, urticaria, angioedema, osteoporosis u osteopenia, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa.

Frecuencia no conocida: prolongación del intervalo QT.

El dolor musculoesquelético abarca el dolor articular, de espalda, de extremidades, óseo, de cuello y de columna, la mialgia, la artritis, la rigidez, el dolor torácico no cardíaco y las molestias musculoesqueléticas. Mediante la monitorización analítica se detectaron aumentos de grado 3 o 4 de la glucosa, los triglicéridos y la alanina aminotransferasa; no se notificó ningún aumento del colesterol superior al grado 2. El infarto de miocardio, el angioedema y la prolongación del intervalo QT son las reacciones graves a vigilar, y la supresión prolongada de la testosterona también reduce la densidad ósea (véase Precauciones especiales).

Relugolix es sustrato de la P-gp y se elimina en parte por la CYP3A y la CYP2C8, por lo que los inhibidores de la P-gp y los inductores combinados de la P-gp y potentes de la CYP3A son los más relevantes.

• Inhibidores orales de la P-gp: no se recomienda la combinación. La eritromicina (inhibidor de la P-gp y moderado de la CYP3A4) aumentó la exposición a relugolix (AUC) 3,5 veces y la concentración máxima 2,9 veces tras una dosis única; la azitromicina las aumentó 1,5 y 1,6 veces. Otros inhibidores orales de la P-gp son claritromicina, ketoconazol, itraconazol, verapamilo, carvedilol, amiodarona, ciclosporina y ritonavir. Si la combinación es necesaria, Orgovyx se toma primero y el inhibidor de la P-gp al menos 6 horas después, y se vigila con más frecuencia la aparición de efectos adversos; como alternativa, Orgovyx puede interrumpirse hasta 2 semanas durante un tratamiento corto (por ejemplo, con ciertos antibióticos macrólidos).
• Inductores combinados de la P-gp y potentes de la CYP3A (rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, apalutamida, efavirenz, hierba de San Juan): no se recomiendan, porque la exposición disminuye (la rifampicina redujo el AUC en un 55 % y la concentración máxima en un 23 %). Si la combinación es necesaria, la dosis de Orgovyx se aumenta a 240 mg una vez al día y se vuelve a 120 mg una vez al día después de suspender el inductor.
• Inhibidores de la CYP3A4 que no inhiben la P-gp: no se recomienda ningún cambio de dosis (estudiado con voriconazol, fluconazol y atorvastatina).
• Agentes reductores de la acidez: sin diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de relugolix.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: dado que la terapia de privación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT, debe evaluarse cuidadosamente la combinación con medicamentos de los que se sabe que lo prolongan o que causan torsade de pointes. La ficha técnica menciona los antiarrítmicos de clase IA (quinidina, disopiramida), los antiarrítmicos de clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), la metadona, el moxifloxacino y los antipsicóticos.
• Efecto de relugolix sobre otros medicamentos: relugolix es un inductor débil de la CYP3A y, in vitro, un inhibidor de BCRP y de la P-gp. Un sustrato sonda sensible de la CYP3A disminuyó un 22 % en el AUC, sin necesidad de ajustar la dosis. La rosuvastatina (sustrato de BCRP y OATP1B1) disminuyó un 27 % en el AUC y un 34 % en la concentración máxima, lo que no se considera significativo, aunque la dosis de la estatina puede ajustarse según el efecto. El dabigatrán etexilato (sustrato de la P-gp) aumentó un 17 % en el AUC y un 18 % en la concentración máxima, lo que no se considera significativo. Como la dosis de carga de 360 mg no se ha estudiado, debe tomarse separada de otros sustratos de la P-gp.
• Otros medicamentos para el cáncer de próstata: no se espera ninguna interacción clínicamente significativa, y no es necesario ajustar la dosis, con abiraterona, docetaxel, darolutamida o enzalutamida (en datos limitados de 20 hombres, las concentraciones mínimas de relugolix no cambiaron de forma significativa al añadir enzalutamida). La apalutamida es un inductor de la P-gp y potente de la CYP3A4, por lo que la dosis de Orgovyx se aumenta a 240 mg una vez al día; en un estudio clínico esto dio concentraciones mínimas similares a las de 120 mg solos.
• Alimentos: sin efecto clínicamente significativo; Orgovyx puede tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista con experiencia en el tratamiento médico del cáncer de próstata. Los comprimidos se toman por vía oral, se tragan enteros con un poco de líquido si es necesario, con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día.

Dosis recomendada

• Dosis de carga: 360 mg (tres comprimidos de 120 mg) el primer día.
• Dosis de mantenimiento: 120 mg (un comprimido) una vez al día, tomada aproximadamente a la misma hora cada día.
• No se necesita ningún antiandrógeno como protección frente al aumento brusco al comenzar, porque relugolix no eleva la testosterona.
• El efecto del tratamiento se sigue mediante la evaluación clínica y las concentraciones séricas del antígeno prostático específico (PSA).

Ajustes de dosis

• Inhibidores orales de la P-gp: no se recomiendan. Si son inevitables, tomar Orgovyx primero y administrar el inhibidor de la P-gp al menos 6 horas después, o interrumpir Orgovyx hasta 2 semanas durante un tratamiento corto con el inhibidor.
• Inductores combinados de la P-gp y potentes de la CYP3A: no se recomiendan. Si son inevitables, aumentar la dosis a 240 mg una vez al día y volver a 120 mg una vez al día tras suspender el inductor.

Dosis olvidadas e interrupciones

• Una dosis olvidada se toma en cuanto el paciente se acuerde. Si han pasado más de 12 horas, se omite y se reanuda la pauta habitual al día siguiente.
• Si el tratamiento se interrumpe durante más de 7 días, se reinicia con la dosis de carga de 360 mg el primer día y después 120 mg una vez al día.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; precaución en la insuficiencia grave.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; la insuficiencia grave no se ha evaluado.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en menores de 18 años en el cáncer de próstata avanzado sensible a hormonas.

Intervalo QT

La terapia de privación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT. En pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o con factores de riesgo de ella, y en los que toman medicamentos que podrían prolongarlo, el médico debe sopesar el beneficio frente al riesgo, incluida la posibilidad de torsade de pointes, antes de iniciar Orgovyx. Un estudio exhaustivo del QT/QTc no mostró ningún efecto intrínseco del propio relugolix sobre el intervalo QTc.

Enfermedad cardiovascular

En la literatura médica se han notificado infarto de miocardio e ictus en hombres que reciben terapia de privación de andrógenos. Deben tenerse en cuenta todos los factores de riesgo cardiovascular.

Densidad ósea

La supresión prolongada de la testosterona, ya sea mediante orquiectomía, un agonista de la GnRH o un antagonista de la GnRH, se asocia con una disminución de la densidad ósea. En pacientes con factores de riesgo adicionales, esto puede provocar osteoporosis y un mayor riesgo de fractura.

Función hepática

Los pacientes con enfermedad hepática conocida o sospechada no se incluyeron en los ensayos clínicos a largo plazo. Se observaron aumentos leves y transitorios de la alanina y la aspartato aminotransferasa sin aumento de la bilirrubina ni síntomas. Debe vigilarse la función hepática en pacientes con trastorno hepático conocido o sospechado, y la farmacocinética en la insuficiencia hepática grave no se ha evaluado.

Insuficiencia renal grave

La exposición puede ser hasta 2 veces mayor en la insuficiencia renal grave. Como no se dispone de una dosis menor, se requiere precaución con la dosis diaria de 120 mg. Se desconoce la cantidad de relugolix que se elimina mediante hemodiálisis.

Seguimiento del tratamiento

El efecto de Orgovyx debe vigilarse mediante parámetros clínicos y las concentraciones séricas de PSA.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Mujeres: Orgovyx no está indicado en mujeres en edad fértil y no debe ser utilizado por mujeres que estén o puedan estar embarazadas o en periodo de lactancia.
• Anticoncepción: se desconoce si relugolix o sus metabolitos están presentes en el semen. Si un paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 2 semanas después de la última dosis.
• Embarazo: los datos son limitados; los estudios en animales mostraron que la exposición al comienzo del embarazo puede aumentar el riesgo de pérdida temprana del embarazo, y no puede excluirse un efecto adverso sobre el embarazo.
• Lactancia: relugolix pasa a la leche de las ratas lactantes; no hay datos en humanos, y no puede excluirse un efecto en el lactante amamantado.
• Fertilidad: Orgovyx puede alterar la fertilidad en hombres en edad reproductiva.

Sodio

Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, por lo que esencialmente está exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

La influencia de Orgovyx sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. La fatiga (muy frecuente) y el mareo (frecuente) pueden afectarla.

Los comprimidos de Orgovyx no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en frascos de plástico (30, 33, 90 o 95 comprimidos, con un desecante y un cierre a prueba de niños) o en blísteres de aluminio (30 y 90 comprimidos); es posible que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Conservar en el envase original, fuera de la vista y del alcance de los niños.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B), por prescripción de un médico especialista con experiencia en el tratamiento médico del cáncer de próstata. Orgovyx es un comprimido que se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.