Relugoliks

Relugoliks jest niepeptydowym antagonistą receptora hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), aktywnym po podaniu doustnym. Wzrost raka gruczołu krokowego zależy w dużej mierze od testosteronu, który jądra wytwarzają pod kontrolą hormonu luteinizującego (LH) z przysadki mózgowej, a przysadka uwalnia LH w odpowiedzi na GnRH. Relugoliks blokuje sam receptor GnRH, dlatego stężenie testosteronu spada poniżej wartości fizjologicznych bez przejściowego wzrostu, czyli „wyrzutu”, który mogą powodować agoniści GnRH.

Mechanizm działania

• Blokada receptora: relugoliks wiąże się kompetycyjnie z receptorami GnRH w przednim płacie przysadki i zapobiega wiązaniu się natywnego GnRH oraz wyzwalaniu uwalniania hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH).
• Zahamowanie testosteronu: przy mniejszej ilości LH jądra wytwarzają mniej testosteronu. U pacjentów FSH i LH szybko spadają po rozpoczęciu leczenia, a testosteron jest hamowany do wartości poniżej stężeń fizjologicznych. W danych klinicznych około 56% pacjentów osiągnęło stężenie testosteronu na poziomie kastracyjnym (poniżej 50 ng/dl) do 4. dnia, a około 97% utrzymało poziom kastracyjny przez 48 tygodni leczenia.
• Brak wyrzutu: leczenie nie wiąże się z początkowym wzrostem stężenia FSH, LH i testosteronu obserwowanym po rozpoczęciu stosowania agonisty GnRH, dlatego na początku nie jest potrzebny antyandrogen jako ochrona przed tym wzrostem.
• Odwracalność działania: po zakończeniu leczenia stężenia hormonów przysadki i gonad wracają do wartości fizjologicznych. Do utrzymania zahamowania testosteronu konieczne jest podawanie raz na dobę.
• Odstęp QT: terapia deprywacji androgenów jako klasa może wydłużać odstęp QT, jednak szczegółowe badanie QT/QTc nie wykazało wewnętrznego wpływu relugoliksu na odstęp QTc.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: wchłanianie jest zależne głównie od jelitowej glikoproteiny P (P-gp), której substratem jest relugoliks. Mierzalne stężenia pojawiają się w ciągu 0,5 godziny, po czym występuje jeden lub więcej dodatkowych szczytów wchłaniania; mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 2,25 godziny (zakres od 0,5 do 5,0 godziny). Bezwzględna biodostępność wynosi około 11,6%. Posiłek wysokokaloryczny i bogatotłuszczowy zmniejszył AUC o 19%, a stężenie maksymalne o 21%, co nie ma znaczenia klinicznego, dlatego tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
• Kumulacja i stan stacjonarny: ekspozycja mniej więcej się podwaja przy dawkowaniu 120 mg raz na dobę, a stan stacjonarny jest osiągany do 7. dnia, gdy leczenie rozpoczyna się od dawki nasycającej 360 mg.
• Liniowość: ekspozycja rośnie bardziej niż proporcjonalnie do dawki poniżej około 80 mg, ponieważ jelitowa P-gp ulega wysyceniu w miarę zwiększania dawki. Między 80 a 360 mg ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki.
• Dystrybucja: w 68–71% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, a w mniejszym stopniu z kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 3900 l, co wskazuje na szeroką dystrybucję do tkanek.
• Metabolizm: in vitro metabolizm oksydacyjny w wątrobie zachodzi głównie przy udziale CYP3A4/5 (około 45%) i CYP2C8 (około 37%), a udział CYP2C19 wynosi poniżej 1%.
• Eliminacja: około 19% wchłoniętego leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a około 80% jest usuwane wieloma szlakami metabolicznymi, przy niewielkim udziale wydzielania z żółcią. Główny metabolit w kale (około 51%) powstaje pod wpływem bakterii jelitowych i odzwierciedla lek, który nie został wchłonięty. Efektywny okres półtrwania wynosi około 25 godzin, a końcowy okres półtrwania około 61 godzin.
• Szczególne populacje: wiek, rasa lub pochodzenie etniczne, wielkość ciała i stopień zaawansowania nowotworu nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję. W umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek ekspozycja była odpowiednio około 1,5-krotnie i do 2-krotnie większa (badania z dawką 40 mg); w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby ekspozycja była o 31% mniejsza, a w umiarkowanych zaburzeniach była porównywalna z prawidłową. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby i schyłkowa niewydolność nerek nie były oceniane.

• Zaawansowany rak gruczołu krokowego wrażliwy na hormony: leczenie dorosłych pacjentów.

Ta strona dotyczy wyłącznie tabletki 120 mg zawierającej jedną substancję czynną. Relugoliks jest także składnikiem odrębnej tabletki złożonej dopuszczonej do stosowania w schorzeniach ginekologicznych, takich jak mięśniaki macicy; jest to inny produkt leczniczy, z własnymi wskazaniami i dawkowaniem, i nie jest tutaj opisywany.

• Nadwrażliwość na relugoliks lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęstsze działania niepożądane odzwierciedlają obniżenie stężenia testosteronu: uderzenia gorąca (54%), ból mięśniowo-szkieletowy (30%) i zmęczenie (26%). Biegunka i zaparcia występują każde u około 12% pacjentów.

Bardzo częste (≥1/10): uderzenie gorąca, biegunka (w tym zapalenie jelita grubego), zaparcia, ból mięśniowo-szkieletowy, zmęczenie (w tym osłabienie).

Częste (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość, ginekomastia, bezsenność, depresja, zawroty głowy, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, nudności, nadmierne pocenie się, wysypka, zmniejszenie libido, zwiększenie masy ciała, zwiększone stężenie glukozy, zwiększone stężenie trójglicerydów, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zawał mięśnia sercowego, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, osteoporoza lub osteopenia, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej.

Częstość nieznana: wydłużenie odstępu QT.

Ból mięśniowo-szkieletowy obejmuje ból stawów, pleców, kończyn, kości, szyi i kręgosłupa, bóle mięśni, zapalenie stawów, sztywność, ból w klatce piersiowej niepochodzenia sercowego oraz dyskomfort mięśniowo-szkieletowy. W monitorowaniu laboratoryjnym stwierdzono zwiększenie stężenia glukozy, trójglicerydów i aktywności aminotransferazy alaninowej w stopniu 3. lub 4.; nie zgłoszono zwiększenia stężenia cholesterolu powyżej stopnia 2. Zawał mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy i wydłużenie odstępu QT są ciężkimi reakcjami, na które należy zwracać uwagę, a długotrwałe zahamowanie testosteronu obniża również gęstość kości (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Relugoliks jest substratem P-gp i jest częściowo eliminowany przez CYP3A i CYP2C8, dlatego największe znaczenie mają inhibitory P-gp oraz łączne induktory P-gp i silne induktory CYP3A.

• Doustne inhibitory P-gp: skojarzenie nie jest zalecane. Erytromycyna (inhibitor P-gp i umiarkowany inhibitor CYP3A4) zwiększyła ekspozycję na relugoliks (AUC) 3,5-krotnie, a stężenie maksymalne 2,9-krotnie po podaniu pojedynczej dawki; azytromycyna zwiększyła je 1,5-krotnie i 1,6-krotnie. Do innych doustnych inhibitorów P-gp należą klarytromycyna, ketokonazol, itrakonazol, werapamil, karwedylol, amiodaron, cyklosporyna i rytonawir. Jeśli skojarzenie jest konieczne, Orgovyx przyjmuje się jako pierwszy, a inhibitor P-gp co najmniej 6 godzin później, a pacjentów częściej monitoruje się pod kątem działań niepożądanych; alternatywnie Orgovyx można przerwać na okres do 2 tygodni na czas krótkiego cyklu leczenia (na przykład niektórymi antybiotykami makrolidowymi).
• Łączne induktory P-gp i silne induktory CYP3A (ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, apalutamid, efawirenz, ziele dziurawca): niezalecane, ponieważ ekspozycja się zmniejsza (ryfampicyna zmniejszyła AUC o 55%, a stężenie maksymalne o 23%). Jeśli skojarzenie jest konieczne, dawkę Orgovyx zwiększa się do 240 mg raz na dobę i wraca do 120 mg raz na dobę po odstawieniu induktora.
• Inhibitory CYP3A4, które nie hamują P-gp: nie zaleca się zmiany dawki (badane z worykonazolem, flukonazolem i atorwastatyną).
• Leki zmniejszające kwasowość: brak klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce relugoliksu.
• Leki wydłużające odstęp QT: ponieważ terapia deprywacji androgenów może wydłużać odstęp QT, skojarzenie z lekami, o których wiadomo, że go wydłużają lub powodują torsade de pointes, należy starannie ocenić. W SmPC wymieniono leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, dyzopiramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacynę i leki przeciwpsychotyczne.
• Wpływ relugoliksu na inne leki: relugoliks jest słabym induktorem CYP3A, a in vitro inhibitorem BCRP i P-gp. AUC wrażliwego substratu wskaźnikowego CYP3A zmniejszyło się o 22%, bez konieczności dostosowania dawki. AUC rozuwastatyny (substratu BCRP i OATP1B1) zmniejszyło się o 27%, a stężenie maksymalne o 34%, co nie jest uważane za istotne, choć dawkę statyny można dostosować do działania. AUC eteksylanu dabigatranu (substratu P-gp) zwiększyło się o 17%, a stężenie maksymalne o 18%, co nie jest uważane za istotne. Ponieważ dawka nasycająca 360 mg nie była badana, należy ją przyjmować oddzielnie od innych substratów P-gp.
• Inne leki stosowane w raku gruczołu krokowego: nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji i nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku abirateronu, docetakselu, darolutamidu lub enzalutamidu (w ograniczonych danych dotyczących 20 mężczyzn minimalne stężenia relugoliksu nie zmieniły się istotnie po dodaniu enzalutamidu). Apalutamid jest induktorem P-gp i silnym induktorem CYP3A4, dlatego dawkę Orgovyx zwiększa się do 240 mg raz na dobę; w badaniu klinicznym dało to minimalne stężenia podobne do uzyskanych po samych 120 mg.
• Jedzenie: brak klinicznie istotnego wpływu; Orgovyx można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista doświadczony w leczeniu farmakologicznym raka gruczołu krokowego. Tabletki przyjmuje się doustnie, połykając w całości, w razie potrzeby popijając niewielką ilością płynu, z jedzeniem lub bez jedzenia, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

Zalecana dawka

• Dawka nasycająca: 360 mg (trzy tabletki po 120 mg) w pierwszym dniu.
• Dawka podtrzymująca: 120 mg (jedna tabletka) raz na dobę, przyjmowana mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.
• Na początku leczenia nie jest potrzebny antyandrogen jako ochrona przed wzrostem, ponieważ relugoliks nie zwiększa stężenia testosteronu.
• Skuteczność leczenia kontroluje się na podstawie oceny klinicznej i stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy.

Modyfikacje dawki

• Doustne inhibitory P-gp: niezalecane. Jeśli nie można tego uniknąć, należy przyjąć najpierw Orgovyx, a inhibitor P-gp podać co najmniej 6 godzin później, lub przerwać Orgovyx na okres do 2 tygodni na czas krótkiego cyklu stosowania inhibitora.
• Łączne induktory P-gp i silne induktory CYP3A: niezalecane. Jeśli nie można tego uniknąć, zwiększyć dawkę do 240 mg raz na dobę i wrócić do 120 mg raz na dobę po odstawieniu induktora.

Pominięte dawki i przerwy w leczeniu

• Pominiętą dawkę przyjmuje się, gdy tylko pacjent sobie o niej przypomni. Jeśli opóźnienie przekracza 12 godzin, dawkę pomija się i wraca do zwykłego schematu następnego dnia.
• Jeśli leczenie zostało przerwane na dłużej niż 7 dni, należy je wznowić od dawki nasycającej 360 mg w pierwszym dniu, a następnie 120 mg raz na dobę.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; ostrożność w ciężkich zaburzeniach.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; ciężkie zaburzenia nie były oceniane.
• Dzieci i młodzież: brak właściwego zastosowania u osób w wieku poniżej 18 lat w zaawansowanym raku gruczołu krokowego wrażliwym na hormony.

Odstęp QT

Terapia deprywacji androgenów może wydłużać odstęp QT. U pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z czynnikami ryzyka jego wydłużenia oraz u pacjentów przyjmujących leki, które mogą go wydłużać, lekarz powinien przed rozpoczęciem stosowania Orgovyx rozważyć korzyści i ryzyko, w tym możliwość wystąpienia torsade de pointes. Szczegółowe badanie QT/QTc nie wykazało wewnętrznego wpływu samego relugoliksu na odstęp QTc.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

W piśmiennictwie medycznym zgłaszano zawał mięśnia sercowego i udar mózgu u mężczyzn otrzymujących terapię deprywacji androgenów. Należy uwzględnić wszystkie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.

Gęstość kości

Długotrwałe zahamowanie testosteronu, czy to przez orchidektomię, agonistę GnRH lub antagonistę GnRH, wiąże się ze zmniejszeniem gęstości kości. U pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka może to prowadzić do osteoporozy i większego ryzyka złamań.

Czynność wątroby

Pacjentów ze znaną lub podejrzewaną chorobą wątroby nie włączano do długoterminowych badań klinicznych. Obserwowano łagodne, przejściowe zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej bez zwiększenia stężenia bilirubiny i bez objawów. U pacjentów ze znanym lub podejrzewanym zaburzeniem wątroby należy kontrolować czynność wątroby, a farmakokinetyka w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby nie była oceniana.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja może być nawet 2-krotnie większa w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Ponieważ niższa dawka nie jest dostępna, w przypadku dawki dobowej 120 mg konieczna jest ostrożność. Ilość relugoliksu usuwana podczas hemodializy nie jest znana.

Kontrola leczenia

Działanie Orgovyx należy kontrolować na podstawie parametrów klinicznych i stężenia PSA w surowicy.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Kobiety: Orgovyx nie jest wskazany u kobiet w wieku rozrodczym i nie wolno go stosować u kobiet, które są lub mogą być w ciąży albo karmią piersią.
• Antykoncepcja: nie wiadomo, czy relugoliks lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Jeśli pacjent współżyje z kobietą w wieku rozrodczym, w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować skuteczną antykoncepcję.
• Ciąża: dane są ograniczone; badania na zwierzętach wykazały, że narażenie we wczesnej ciąży może zwiększać ryzyko wczesnej utraty ciąży, a niekorzystnego wpływu na ciążę nie można wykluczyć.
• Karmienie piersią: relugoliks przenika do mleka karmiących samic szczurów; brak danych u ludzi, a wpływu na karmione piersią niemowlę nie można wykluczyć.
• Płodność: Orgovyx może zaburzać płodność u mężczyzn w wieku rozrodczym.

Sód

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Orgovyx nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zmęczenie (bardzo częste) i zawroty głowy (częste) mogą ją pogarszać.

Tabletki Orgovyx nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w plastikowych butelkach (30, 33, 90 lub 95 tabletek, z pochłaniaczem wilgoci i zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi) lub w blistrach aluminiowych (30 i 90 tabletek); nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx), lek objęty ograniczonym zakresem wystawiania recept (aneks II B); recepta wystawiona przez lekarza specjalistę doświadczonego w leczeniu farmakologicznym raka gruczołu krokowego. Orgovyx jest tabletką przyjmowaną w domu, dlatego jest dostarczany na receptę pacjentowi lub prowadzącej leczenie przychodni.