Релуголикс

Релуголикс — непептидный антагонист рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), активный при приёме внутрь. Рост рака предстательной железы в значительной степени зависит от тестостерона, который яички вырабатывают под контролем лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофиза, а гипофиз высвобождает ЛГ в ответ на ГнРГ. Релуголикс блокирует сам рецептор ГнРГ, поэтому уровень тестостерона падает ниже физиологического без временного всплеска, или «вспышки», которую могут вызывать агонисты ГнРГ.

Механизм действия

• Блокада рецепторов: релуголикс конкурентно связывается с рецепторами ГнРГ в передней доле гипофиза и препятствует связыванию нативного ГнРГ и запуску высвобождения лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
• Подавление тестостерона: при снижении уровня ЛГ яички вырабатывают меньше тестостерона. У пациентов ФСГ и ЛГ быстро снижаются после начала лечения, а тестостерон подавляется до уровня ниже физиологических концентраций. По клиническим данным, около 56 % пациентов достигли кастрационного уровня тестостерона (ниже 50 нг/дл) к 4-му дню, а около 97 % сохраняли кастрационный уровень в течение 48 недель лечения.
• Отсутствие вспышки: лечение не сопровождается первоначальным повышением ФСГ, ЛГ и тестостерона, которое наблюдается при начале терапии агонистом ГнРГ, поэтому в начале лечения антиандроген в качестве защиты от всплеска не нужен.
• Обратимый эффект: после прекращения лечения концентрации гормонов гипофиза и половых желёз возвращаются к физиологическим уровням. Для поддержания подавленного уровня тестостерона необходим приём один раз в сутки.
• Интервал QT: андрогенная депривационная терапия как класс может удлинять интервал QT, однако тщательное исследование QT/QTc не выявило собственного влияния релуголикса на интервал QTc.

Фармакокинетика

• Абсорбция: абсорбция опосредована главным образом кишечным P-гликопротеином (P-gp), субстратом которого является релуголикс. Определяемые концентрации появляются в течение 0,5 ч, после чего наблюдаются один или несколько дополнительных пиков абсорбции; медиана времени до достижения максимальной концентрации составляет 2,25 ч (диапазон от 0,5 до 5,0 ч). Абсолютная биодоступность составляет около 11,6 %. Высококалорийная жирная пища снижала AUC на 19 % и максимальную концентрацию на 21 %, что не имеет клинического значения, поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.
• Накопление и равновесное состояние: при приёме 120 мг один раз в сутки экспозиция примерно удваивается, а равновесное состояние достигается к 7-му дню, если лечение начинают с нагрузочной дозы 360 мг.
• Линейность: при дозах ниже примерно 80 мг экспозиция возрастает более чем пропорционально дозе, так как кишечный P-gp насыщается по мере увеличения дозы. В диапазоне от 80 до 360 мг экспозиция возрастает пропорционально дозе.
• Распределение: связывание с белками плазмы составляет 68–71 %, главным образом с альбумином и в меньшей степени с альфа-1-кислым гликопротеином. Объём распределения в равновесном состоянии составляет около 3 900 л, что указывает на широкое распределение в тканях.
• Метаболизм: in vitro окислительный метаболизм в печени осуществляется главным образом при участии CYP3A4/5 (около 45 %) и CYP2C8 (около 37 %), вклад CYP2C19 составляет менее 1 %.
• Выведение: около 19 % абсорбированного препарата выводится в неизменённом виде с мочой, а около 80 % выводится за счёт множества метаболических путей, с незначительным вкладом желчной секреции. Основной метаболит в кале (около 51 %) образуется кишечными бактериями и отражает неабсорбированную часть препарата. Эффективный период полувыведения составляет около 25 ч, а терминальный период полувыведения — около 61 ч.
• Особые группы пациентов: возраст, раса или этническая принадлежность, размеры тела и стадия рака не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию. При умеренной и тяжёлой почечной недостаточности экспозиция была выше примерно в 1,5 раза и до 2 раз соответственно (исследования с дозой 40 мг); при лёгкой печёночной недостаточности экспозиция была на 31 % ниже, а при умеренной недостаточности была сопоставима с нормой. Тяжёлая печёночная недостаточность и терминальная стадия почечной недостаточности не изучались.

• Распространённый гормоночувствительный рак предстательной железы: лечение взрослых пациентов.

На этой странице рассматривается только таблетка 120 мг, содержащая одно действующее вещество. Релуголикс также входит в состав отдельной комбинированной таблетки, разрешённой для гинекологических состояний, таких как миома матки; это другой лекарственный препарат со своими показаниями и режимом дозирования, и здесь он не описывается.

• Гиперчувствительность к релуголиксу или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее частые побочные эффекты отражают снижение уровня тестостерона: приливы жара (54 %), скелетно-мышечная боль (30 %) и утомляемость (26 %). Диарея и запор наблюдаются примерно у 12 % пациентов каждый.

Очень частые (≥1/10): прилив жара, диарея (включая колит), запор, скелетно-мышечная боль, утомляемость (включая астению).

Частые (≥1/100 до <1/10): анемия, гинекомастия, бессонница, депрессия, головокружение, головная боль, артериальная гипертензия, тошнота, гипергидроз, сыпь, снижение либидо, увеличение массы тела, повышение уровня глюкозы, повышение уровня триглицеридов, повышение уровня холестерина в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): инфаркт миокарда, крапивница, ангионевротический отёк, остеопороз или остеопения, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы.

Частота неизвестна: удлинение интервала QT.

Скелетно-мышечная боль включает боль в суставах, спине, конечностях, костях, шее и позвоночнике, миалгию, артрит, скованность, некардиальную боль в груди и скелетно-мышечный дискомфорт. При лабораторном мониторинге выявлено повышение уровня глюкозы, триглицеридов и аланинаминотрансферазы 3-й или 4-й степени; повышения уровня холестерина выше 2-й степени не зарегистрировано. Инфаркт миокарда, ангионевротический отёк и удлинение интервала QT — серьёзные реакции, на которые следует обращать внимание, а длительное подавление тестостерона также снижает плотность костной ткани (см. «Особые указания»).

Релуголикс является субстратом P-gp и частично выводится при участии CYP3A и CYP2C8, поэтому наибольшее значение имеют ингибиторы P-gp и комбинированные индукторы P-gp и сильные индукторы CYP3A.

• Пероральные ингибиторы P-gp: сочетание не рекомендуется. Эритромицин (ингибитор P-gp и умеренный ингибитор CYP3A4) повышал экспозицию релуголикса (AUC) в 3,5 раза, а максимальную концентрацию — в 2,9 раза после однократной дозы; азитромицин повышал их в 1,5 и 1,6 раза. К другим пероральным ингибиторам P-gp относятся кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, верапамил, карведилол, амиодарон, циклоспорин и ритонавир. Если сочетание необходимо, Orgovyx принимают первым, а ингибитор P-gp — не менее чем через 6 часов, и пациентов чаще наблюдают на предмет побочных эффектов; в качестве альтернативы приём Orgovyx можно прервать на срок до 2 недель на время короткого курса (например, некоторых макролидных антибиотиков).
• Комбинированные индукторы P-gp и сильные индукторы CYP3A (рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, апалутамид, эфавиренз, зверобой): не рекомендуются, так как экспозиция снижается (рифампицин снижал AUC на 55 % и максимальную концентрацию на 23 %). Если сочетание необходимо, дозу Orgovyx увеличивают до 240 мг один раз в сутки и возвращают к 120 мг один раз в сутки после отмены индуктора.
• Ингибиторы CYP3A4, не ингибирующие P-gp: изменение дозы не рекомендуется (изучены вориконазол, флуконазол и аторвастатин).
• Средства, снижающие кислотность: клинически значимых различий в фармакокинетике релуголикса нет.
• Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT: поскольку андрогенная депривационная терапия может удлинять интервал QT, сочетание с препаратами, о которых известно, что они удлиняют его или вызывают тахикардию типа «пируэт», следует тщательно оценивать. В SmPC названы антиаритмические препараты класса IA (хинидин, дизопирамид), антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин и антипсихотические препараты.
• Влияние релуголикса на другие лекарственные препараты: релуголикс является слабым индуктором CYP3A и in vitro — ингибитором BCRP и P-gp. AUC чувствительного субстрата-маркёра CYP3A снизилась на 22 %, коррекции дозы не потребовалось. AUC розувастатина (субстрата BCRP и OATP1B1) снизилась на 27 %, а максимальная концентрация — на 34 %, что не считается значимым, хотя дозу статина можно титровать по эффекту. AUC дабигатрана этексилата (субстрата P-gp) повысилась на 17 %, а максимальная концентрация — на 18 %, что не считается значимым. Поскольку нагрузочная доза 360 мг не изучалась, её следует принимать отдельно от других субстратов P-gp.
• Другие препараты для лечения рака предстательной железы: клинически значимого взаимодействия не ожидается, и коррекция дозы не требуется при сочетании с абиратероном, доцетакселом, даролутамидом или энзалутамидом (по ограниченным данным у 20 мужчин минимальные концентрации релуголикса существенно не изменились при добавлении энзалутамида). Апалутамид является индуктором P-gp и сильным индуктором CYP3A4, поэтому дозу Orgovyx увеличивают до 240 мг один раз в сутки; в клиническом исследовании это дало минимальные концентрации, сходные с таковыми при приёме одних 120 мг.
• Пища: клинически значимого влияния нет; Orgovyx можно принимать независимо от приёма пищи.

Лечение должен начинать и контролировать врач-специалист, имеющий опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы. Таблетки принимают внутрь, проглатывая целиком, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приёма пищи, примерно в одно и то же время каждый день.

Рекомендуемая доза

• Нагрузочная доза: 360 мг (три таблетки по 120 мг) в первый день.
• Поддерживающая доза: 120 мг (одна таблетка) один раз в сутки, примерно в одно и то же время каждый день.
• В начале лечения антиандроген в качестве защиты от всплеска не нужен, поскольку релуголикс не повышает уровень тестостерона.
• Эффект лечения оценивают по клинической картине и уровню простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови.

Коррекция дозы

• Пероральные ингибиторы P-gp: не рекомендуются. Если этого не избежать, сначала принимают Orgovyx, а ингибитор P-gp назначают не менее чем через 6 часов, либо прерывают приём Orgovyx на срок до 2 недель на время короткого курса ингибитора.
• Комбинированные индукторы P-gp и сильные индукторы CYP3A: не рекомендуются. Если этого не избежать, дозу увеличивают до 240 мг один раз в сутки и возвращают к 120 мг один раз в сутки после отмены индуктора.

Пропущенные дозы и перерывы в лечении

• Пропущенную дозу принимают, как только пациент вспомнит о ней. Если опоздание превышает 12 часов, дозу пропускают и возвращаются к обычному графику на следующий день.
• Если лечение прервано более чем на 7 дней, его возобновляют с нагрузочной дозы 360 мг в первый день, затем 120 мг один раз в сутки.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; осторожность при тяжёлой недостаточности.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; тяжёлая недостаточность не изучалась.
• Дети и подростки: нет соответствующего применения у лиц младше 18 лет при распространённом гормоночувствительном раке предстательной железы.

Интервал QT

Андрогенная депривационная терапия может удлинять интервал QT. У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или факторами риска его удлинения, а также у принимающих лекарственные препараты, которые могут его удлинять, врач перед началом применения Orgovyx должен сопоставить пользу и риск, в том числе возможность развития тахикардии типа «пируэт». Тщательное исследование QT/QTc не выявило собственного влияния самого релуголикса на интервал QTc.

Сердечно-сосудистые заболевания

В медицинской литературе сообщалось об инфаркте миокарда и инсульте у мужчин, получающих андрогенную депривационную терапию. Следует учитывать все сердечно-сосудистые факторы риска.

Плотность костной ткани

Длительное подавление тестостерона — путём орхиэктомии, агониста ГнРГ или антагониста ГнРГ — связано со снижением плотности костной ткани. У пациентов с дополнительными факторами риска это может приводить к остеопорозу и повышенному риску переломов.

Функция печени

Пациенты с известным или предполагаемым заболеванием печени не включались в долгосрочные клинические исследования. Наблюдалось незначительное транзиторное повышение уровня аланин- и аспартатаминотрансфераз без повышения уровня билирубина и без симптомов. У пациентов с известным или предполагаемым нарушением функции печени следует контролировать функцию печени, а фармакокинетика при тяжёлой печёночной недостаточности не изучалась.

Тяжёлая почечная недостаточность

При тяжёлой почечной недостаточности экспозиция может быть выше до 2 раз. Поскольку более низкая доза недоступна, при суточной дозе 120 мг необходима осторожность. Количество релуголикса, удаляемого при гемодиализе, неизвестно.

Контроль лечения

Эффект Orgovyx следует контролировать по клиническим показателям и уровню ПСА в сыворотке крови.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Женщины: Orgovyx не показан женщинам детородного возраста и не должен применяться женщинами, которые беременны или могут быть беременны, а также кормящими грудью.
• Контрацепция: неизвестно, присутствуют ли релуголикс или его метаболиты в сперме. Если у пациента половые контакты с женщиной детородного возраста, во время лечения и в течение 2 недель после последней дозы необходимо использовать эффективную контрацепцию.
• Беременность: данные ограничены; исследования на животных показали, что воздействие на ранних сроках беременности может повышать риск ранней потери беременности, а неблагоприятное влияние на беременность исключить нельзя.
• Грудное вскармливание: релуголикс проникает в молоко лактирующих крыс; данных у человека нет, и влияние на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя.
• Фертильность: Orgovyx может нарушать фертильность у мужчин репродуктивного возраста.

Натрий

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Orgovyx не оказывает или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. На неё могут влиять утомляемость (очень часто) и головокружение (часто).

Таблетки Orgovyx не требуют особых условий хранения. Они поставляются во флаконах из пластика (30, 33, 90 или 95 таблеток, с осушителем и крышкой, защищённой от вскрытия детьми) или в алюминиевых блистерах (30 и 90 таблеток); возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу. Хранить в оригинальной упаковке, в месте, недоступном и не видимом для детей.

4 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx), на условиях ограниченного медицинского назначения (приложение II B), по назначению врача-специалиста, имеющего опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы. Orgovyx — это таблетка, которую принимают дома, поэтому препарат поставляется пациенту или в лечащую клинику по рецепту.