Relugolix

Relugolix ist ein nicht-peptidischer, oral wirksamer Antagonist des Gonadotropin-Releasing-Hormon-Rezeptors (GnRH-Rezeptors). Das Wachstum des Prostatakarzinoms hängt weitgehend vom Testosteron ab, das die Hoden unter der Kontrolle des luteinisierenden Hormons (LH) aus der Hypophyse bilden; die Hypophyse setzt LH als Reaktion auf GnRH frei. Relugolix blockiert den GnRH-Rezeptor selbst, sodass das Testosteron unter das physiologische Niveau fällt, und zwar ohne den vorübergehenden Anstieg, den sogenannten „Flare“, den GnRH-Agonisten verursachen können.

Wirkmechanismus

• Rezeptorblockade: Relugolix bindet kompetitiv an GnRH-Rezeptoren im Hypophysenvorderlappen und verhindert, dass natives GnRH bindet und die Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) auslöst.
• Testosteronsuppression: Bei weniger LH bilden die Hoden weniger Testosteron. Bei Patienten fallen FSH und LH nach Behandlungsbeginn rasch ab, und das Testosteron wird auf Werte unterhalb der physiologischen Konzentrationen unterdrückt. In klinischen Daten erreichten etwa 56 % der Patienten bis Tag 4 ein Testosteron auf Kastrationsniveau (unter 50 ng/dl), und etwa 97 % hielten das Kastrationsniveau über 48 Behandlungswochen aufrecht.
• Kein Flare: Die Behandlung ist nicht mit dem anfänglichen Anstieg von FSH, LH und Testosteron verbunden, der zu Beginn einer Therapie mit einem GnRH-Agonisten auftritt; daher ist zu Beginn kein Antiandrogen als Schutz vor diesem Anstieg erforderlich.
• Reversibler Effekt: Nach Beendigung der Behandlung kehren die Konzentrationen der Hypophysen- und Gonadenhormone auf physiologische Werte zurück. Um das Testosteron unterdrückt zu halten, ist eine einmal tägliche Gabe erforderlich.
• QT-Intervall: Eine Androgendeprivationstherapie kann als Klasse das QT-Intervall verlängern; eine gründliche QT/QTc-Studie ergab jedoch keinen intrinsischen Effekt von Relugolix auf das QTc-Intervall.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die Resorption wird hauptsächlich durch das intestinale P-Glykoprotein (P-gp) vermittelt, dessen Substrat Relugolix ist. Quantifizierbare Konzentrationen treten innerhalb von 0,5 Stunden auf, gefolgt von einem oder mehreren weiteren Resorptionsmaxima; die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt 2,25 Stunden (Bereich 0,5 bis 5,0 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 11,6 %. Eine kalorien- und fettreiche Mahlzeit senkte die AUC um 19 % und die Spitzenkonzentration um 21 %, was klinisch nicht relevant ist; die Tabletten können daher mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• Akkumulation und Steady State: Die Exposition verdoppelt sich bei einmal täglicher Gabe von 120 mg etwa, und der Steady State wird bis Tag 7 erreicht, wenn die Behandlung mit der Anfangsdosis von 360 mg beginnt.
• Linearität: Unterhalb von etwa 80 mg steigt die Exposition überproportional zur Dosis an, weil das intestinale P-gp mit steigender Dosis gesättigt wird. Zwischen 80 und 360 mg steigt die Exposition proportional zur Dosis.
• Verteilung: Zu 68–71 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin und in geringerem Ausmaß an saures Alpha-1-Glykoprotein. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt etwa 3.900 l, was auf eine weite Verteilung in die Gewebe hinweist.
• Metabolismus: In vitro erfolgt der oxidative Metabolismus in der Leber hauptsächlich über CYP3A4/5 (etwa 45 %) und CYP2C8 (etwa 37 %); CYP2C19 trägt zu weniger als 1 % bei.
• Elimination: Etwa 19 % des resorbierten Arzneimittels werden unverändert im Urin ausgeschieden, und etwa 80 % werden über mehrere Stoffwechselwege eliminiert, mit einem geringen Beitrag der Gallensekretion. Der Hauptmetabolit im Stuhl (etwa 51 %) wird von Darmbakterien gebildet und spiegelt nicht resorbiertes Arzneimittel wider. Die effektive Halbwertszeit beträgt etwa 25 Stunden und die terminale Halbwertszeit etwa 61 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Alter, Rasse oder ethnische Zugehörigkeit, Körpergröße und Krebsstadium haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition. Bei mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung war die Exposition etwa 1,5-fach bzw. bis zu 2-fach höher (Studien mit einer Dosis von 40 mg); bei leichter Leberfunktionsstörung war die Exposition um 31 % niedriger, bei mäßiger Funktionsstörung war sie mit der Norm vergleichbar. Schwere Leberfunktionsstörung und terminale Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.

• Fortgeschrittenes hormonsensitives Prostatakarzinom: Behandlung erwachsener Patienten.

Diese Seite behandelt ausschließlich die 120-mg-Tablette mit nur einem Wirkstoff. Relugolix ist außerdem Bestandteil einer eigenständigen Kombinationstablette, die für gynäkologische Erkrankungen wie Uterusmyome zugelassen ist; dabei handelt es sich um ein anderes Arzneimittel mit eigenen Anwendungsgebieten und eigener Dosierung, das hier nicht beschrieben wird.

• Überempfindlichkeit gegen Relugolix oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die häufigsten Nebenwirkungen spiegeln die Senkung des Testosterons wider: Hitzewallungen (54 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (30 %) und Fatigue (26 %). Diarrhö und Obstipation treten jeweils bei etwa 12 % der Patienten auf.

Sehr häufig (≥1/10): Hitzewallungen, Diarrhö (einschließlich Kolitis), Obstipation, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Fatigue (einschließlich Asthenie).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Anämie, Gynäkomastie, Schlaflosigkeit, Depression, Schwindel, Kopfschmerzen, Hypertonie, Übelkeit, Hyperhidrose, Hautausschlag, verminderte Libido, Gewichtszunahme, erhöhte Glukose, erhöhte Triglyzeride, erhöhtes Cholesterin im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Myokardinfarkt, Urtikaria, Angioödem, Osteoporose oder Osteopenie, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase.

Nicht bekannt: QT-Verlängerung.

Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfassen Gelenk-, Rücken-, Gliedmaßen-, Knochen-, Nacken- und Wirbelsäulenschmerzen, Myalgie, Arthritis, Steifheit, nicht kardiale Brustschmerzen und Beschwerden des Muskel- und Skelettsystems. Anstiege von Glukose, Triglyzeriden und Alanin-Aminotransferase vom Grad 3 oder 4 wurden durch Laborüberwachung festgestellt; ein Cholesterinanstieg über Grad 2 wurde nicht berichtet. Myokardinfarkt, Angioödem und QT-Verlängerung sind die schwerwiegenden Reaktionen, auf die zu achten ist, und die langfristige Unterdrückung des Testosterons senkt zudem die Knochendichte (siehe Besondere Hinweise).

Relugolix ist ein P-gp-Substrat und wird teilweise über CYP3A und CYP2C8 eliminiert; daher sind P-gp-Inhibitoren sowie kombinierte P-gp- und starke CYP3A-Induktoren am bedeutsamsten.

• Orale P-gp-Inhibitoren: Die Kombination wird nicht empfohlen. Erythromycin (ein P-gp- und moderater CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Relugolix-Exposition (AUC) nach einer Einzeldosis auf das 3,5-Fache und die Spitzenkonzentration auf das 2,9-Fache; Azithromycin erhöhte sie auf das 1,5- bzw. 1,6-Fache. Weitere orale P-gp-Inhibitoren sind Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Verapamil, Carvedilol, Amiodaron, Ciclosporin und Ritonavir. Wenn die Kombination erforderlich ist, wird Orgovyx zuerst eingenommen und der P-gp-Inhibitor mindestens 6 Stunden später, und die Patienten werden häufiger auf Nebenwirkungen überwacht; alternativ kann Orgovyx während einer Kurzzeitbehandlung (zum Beispiel mit bestimmten Makrolid-Antibiotika) für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden.
• Kombinierte P-gp- und starke CYP3A-Induktoren (Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Apalutamid, Efavirenz, Johanniskraut): nicht empfohlen, da die Exposition sinkt (Rifampicin senkte die AUC um 55 % und die Spitzenkonzentration um 23 %). Wenn die Kombination erforderlich ist, wird die Orgovyx-Dosis auf 240 mg einmal täglich erhöht und nach dem Absetzen des Induktors wieder auf 120 mg einmal täglich zurückgenommen.
• CYP3A4-Inhibitoren, die P-gp nicht hemmen: Es wird keine Dosisänderung empfohlen (untersucht mit Voriconazol, Fluconazol und Atorvastatin).
• Säurereduzierende Mittel: kein klinisch signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Relugolix.
• Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern: Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die Kombination mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder Torsade de pointes verursachen, sorgfältig abgewogen werden. Die Fachinformation nennt Antiarrhythmika der Klasse IA (Chinidin, Disopyramid), Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin und Antipsychotika.
• Wirkung von Relugolix auf andere Arzneimittel: Relugolix ist ein schwacher CYP3A-Induktor und in vitro ein Inhibitor von BCRP und P-gp. Bei einem empfindlichen CYP3A-Sondensubstrat sank die AUC um 22 %, ohne dass eine Dosisanpassung erforderlich war. Bei Rosuvastatin (einem BCRP- und OATP1B1-Substrat) sank die AUC um 27 % und die Spitzenkonzentration um 34 %, was nicht als bedeutsam gilt, auch wenn die Statindosis nach Wirkung titriert werden kann. Bei Dabigatranetexilat (einem P-gp-Substrat) stieg die AUC um 17 % und die Spitzenkonzentration um 18 %, was nicht als bedeutsam gilt. Da die Anfangsdosis von 360 mg nicht untersucht wurde, sollte sie getrennt von anderen P-gp-Substraten eingenommen werden.
• Andere Arzneimittel gegen Prostatakrebs: Mit Abirateron, Docetaxel, Darolutamid oder Enzalutamid wird keine klinisch bedeutsame Wechselwirkung erwartet, und es ist keine Dosisanpassung erforderlich (in begrenzten Daten von 20 Männern änderten sich die Talspiegel von Relugolix nicht bedeutsam, als Enzalutamid hinzugefügt wurde). Apalutamid ist ein P-gp- und starker CYP3A4-Induktor, daher wird die Orgovyx-Dosis auf 240 mg einmal täglich erhöht; in einer klinischen Studie ergab dies ähnliche Talspiegel wie 120 mg allein.
• Nahrung: kein klinisch bedeutsamer Effekt; Orgovyx kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der medikamentösen Behandlung des Prostatakarzinoms hat. Die Tabletten werden über den Mund eingenommen, bei Bedarf mit etwas Flüssigkeit im Ganzen geschluckt, mit oder ohne Nahrung, jeden Tag etwa zur gleichen Zeit.

Empfohlene Dosis

• Anfangsdosis: 360 mg (drei Tabletten zu 120 mg) am ersten Tag.
• Erhaltungsdosis: 120 mg (eine Tablette) einmal täglich, jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen.
• Zu Beginn ist kein Antiandrogen als Schutz vor dem Anstieg erforderlich, da Relugolix das Testosteron nicht erhöht.
• Die Wirkung der Behandlung wird anhand der klinischen Beurteilung und der Serumspiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) verfolgt.

Dosisanpassungen

• Orale P-gp-Inhibitoren: nicht empfohlen. Wenn unvermeidbar, Orgovyx zuerst einnehmen und den P-gp-Inhibitor mindestens 6 Stunden später geben oder Orgovyx während einer Kurzzeitbehandlung mit dem Inhibitor für bis zu 2 Wochen unterbrechen.
• Kombinierte P-gp- und starke CYP3A-Induktoren: nicht empfohlen. Wenn unvermeidbar, die Dosis auf 240 mg einmal täglich erhöhen und nach dem Absetzen des Induktors wieder auf 120 mg einmal täglich zurückgehen.

Vergessene Dosen und Unterbrechungen

• Eine vergessene Dosis wird eingenommen, sobald der Patient sich daran erinnert. Ist sie mehr als 12 Stunden verspätet, wird sie ausgelassen, und der übliche Einnahmeplan wird am nächsten Tag fortgesetzt.
• Wird die Behandlung länger als 7 Tage unterbrochen, ist am ersten Tag erneut mit der Anfangsdosis von 360 mg zu beginnen, danach mit 120 mg einmal täglich.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; Vorsicht bei schwerer Funktionsstörung.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; schwere Funktionsstörung wurde nicht untersucht.
• Kinder und Jugendliche: keine relevante Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren bei fortgeschrittenem hormonsensitivem Prostatakarzinom.

QT-Intervall

Eine Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit einer QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder mit Risikofaktoren dafür sowie bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die es verlängern könnten, sollte der Arzt vor Beginn der Behandlung mit Orgovyx den Nutzen gegen das Risiko abwägen, einschließlich der Möglichkeit von Torsade de pointes. Eine gründliche QT/QTc-Studie zeigte keinen intrinsischen Effekt von Relugolix selbst auf das QTc-Intervall.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

In der medizinischen Literatur wurden Myokardinfarkt und Schlaganfall bei Männern unter Androgendeprivationstherapie berichtet. Alle kardiovaskulären Risikofaktoren sollten berücksichtigt werden.

Knochendichte

Die langfristige Unterdrückung des Testosterons, sei es durch Orchiektomie, einen GnRH-Agonisten oder einen GnRH-Antagonisten, ist mit einer verminderten Knochendichte verbunden. Bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren kann dies zu Osteoporose und einem höheren Frakturrisiko führen.

Leberfunktion

Patienten mit bekannter oder vermuteter Lebererkrankung wurden nicht in langfristige klinische Studien eingeschlossen. Es wurden leichte, vorübergehende Anstiege der Alanin- und Aspartat-Aminotransferase ohne Anstieg des Bilirubins und ohne Symptome beobachtet. Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Lebererkrankung sollte die Leberfunktion überwacht werden, und die Pharmakokinetik bei schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Schwere Nierenfunktionsstörung

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung kann die Exposition bis zu 2-fach höher sein. Da keine niedrigere Dosis verfügbar ist, ist bei der Tagesdosis von 120 mg Vorsicht geboten. Die Menge an Relugolix, die durch Hämodialyse entfernt wird, ist nicht bekannt.

Überwachung der Behandlung

Die Wirkung von Orgovyx sollte anhand klinischer Parameter und der PSA-Serumspiegel überwacht werden.

Schwangerschaft, Verhütung, Stillzeit und Fertilität

• Frauen: Orgovyx ist bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht indiziert und darf nicht von Frauen angewendet werden, die schwanger sind oder sein könnten oder stillen.
• Verhütung: Es ist nicht bekannt, ob Relugolix oder seine Metaboliten im Sperma vorhanden sind. Wenn ein Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter hat, muss während der Behandlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung angewendet werden.
• Schwangerschaft: Die Datenlage ist begrenzt; Tierstudien zeigten, dass eine Exposition in der frühen Schwangerschaft das Risiko eines frühen Schwangerschaftsverlusts erhöhen kann, und eine nachteilige Wirkung auf die Schwangerschaft kann nicht ausgeschlossen werden.
• Stillzeit: Relugolix geht bei laktierenden Ratten in die Milch über; es liegen keine Daten beim Menschen vor, und eine Wirkung auf einen gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
• Fertilität: Orgovyx kann die Fertilität bei Männern im zeugungsfähigen Alter beeinträchtigen.

Natrium

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Orgovyx hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Fatigue (sehr häufig) und Schwindel (häufig) können sie beeinträchtigen.

Orgovyx-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in Kunststoffflaschen (30, 33, 90 oder 95 Tabletten, mit Trockenmittel und kindergesichertem Verschluss) oder Aluminiumblistern (30 und 90 Tabletten) geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Im Originalbehältnis und außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegend (Anhang II B), auf Verschreibung eines in der medikamentösen Behandlung des Prostatakarzinoms erfahrenen Facharztes. Orgovyx ist eine Tablette, die zu Hause eingenommen wird, und wird daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben.