Relugolix

Le relugolix est un antagoniste non peptidique, actif par voie orale, du récepteur de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). La croissance du cancer de la prostate dépend en grande partie de la testostérone, que les testicules produisent sous le contrôle de l’hormone lutéinisante (LH) de l’hypophyse, et l’hypophyse libère la LH en réponse à la GnRH. Le relugolix bloque le récepteur de la GnRH lui-même, de sorte que la testostérone descend en dessous des niveaux physiologiques sans la poussée transitoire, ou « flare », que les agonistes de la GnRH peuvent provoquer.

Mécanisme d’action

• Blocage du récepteur : le relugolix se lie de façon compétitive aux récepteurs de la GnRH de l’antéhypophyse et empêche la GnRH native de se fixer et de déclencher la libération de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH).
• Suppression de la testostérone : avec moins de LH, les testicules produisent moins de testostérone. Chez les patients, la FSH et la LH diminuent rapidement après le début du traitement et la testostérone est supprimée en dessous des concentrations physiologiques. Dans les données cliniques, environ 56 % des patients ont atteint un taux de testostérone au niveau de castration (inférieur à 50 ng/dl) au jour 4, et environ 97 % ont maintenu ce niveau de castration pendant 48 semaines de traitement.
• Pas de flare : le traitement n’est pas associé à l’élévation initiale de la FSH, de la LH et de la testostérone observée au début d’un traitement par un agoniste de la GnRH ; un antiandrogène n’est donc pas nécessaire en début de traitement comme protection contre la poussée.
• Effet réversible : après l’arrêt du traitement, les concentrations des hormones hypophysaires et gonadiques reviennent à des niveaux physiologiques. Une prise quotidienne unique est nécessaire pour maintenir la testostérone supprimée.
• Intervalle QT : le traitement par privation androgénique, en tant que classe, peut allonger l’intervalle QT, mais une étude approfondie du QT/QTc n’a mis en évidence aucun effet intrinsèque du relugolix sur l’intervalle QTc.

Pharmacocinétique

• Absorption : l’absorption est médiée principalement par la glycoprotéine P (P-gp) intestinale, dont le relugolix est un substrat. Des concentrations quantifiables apparaissent en 0,5 heure, suivies d’un ou de plusieurs pics d’absorption supplémentaires ; le temps médian jusqu’à la concentration maximale est de 2,25 heures (intervalle de 0,5 à 5,0 heures). La biodisponibilité absolue est d’environ 11,6 %. Un repas hypercalorique et riche en graisses a diminué l’ASC de 19 % et la concentration maximale de 21 %, ce qui n’est pas cliniquement significatif ; les comprimés peuvent donc être pris avec ou sans nourriture.
• Accumulation et état d’équilibre : l’exposition double environ avec une dose de 120 mg une fois par jour, et l’état d’équilibre est atteint au jour 7 lorsque le traitement commence par la dose de charge de 360 mg.
• Linéarité : l’exposition augmente plus que proportionnellement à la dose en dessous d’environ 80 mg, parce que la P-gp intestinale se sature à mesure que la dose augmente. Entre 80 et 360 mg, l’exposition augmente proportionnellement à la dose.
• Distribution : liaison de 68–71 % aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine et, dans une moindre mesure, à l’alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 3 900 l, ce qui indique une large distribution dans les tissus.
• Métabolisme : in vitro, le métabolisme oxydatif dans le foie se fait principalement par le CYP3A4/5 (environ 45 %) et le CYP2C8 (environ 37 %), le CYP2C19 y contribuant pour moins de 1 %.
• Élimination : environ 19 % du médicament absorbé sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et environ 80 % sont éliminés par de multiples voies métaboliques, avec une contribution mineure de la sécrétion biliaire. Le principal métabolite dans les selles (environ 51 %) est formé par les bactéries intestinales et reflète le médicament non absorbé. La demi-vie effective est d’environ 25 heures et la demi-vie terminale d’environ 61 heures.
• Populations particulières : l’âge, la race ou l’origine ethnique, la corpulence et le stade du cancer n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition. En cas d’insuffisance rénale modérée et sévère, l’exposition était respectivement d’environ 1,5 fois et jusqu’à 2 fois plus élevée (études avec une dose de 40 mg) ; en cas d’insuffisance hépatique légère, l’exposition était inférieure de 31 %, et en cas d’insuffisance modérée, elle était comparable à la normale. L’insuffisance hépatique sévère et l’insuffisance rénale terminale n’ont pas été évaluées.

• Cancer de la prostate avancé hormonosensible : traitement des patients adultes.

Cette page ne porte que sur le comprimé à 120 mg contenant une seule substance active. Le relugolix entre également dans la composition d’un comprimé d’association distinct, autorisé dans des affections gynécologiques telles que les fibromes utérins ; il s’agit d’un autre médicament, avec ses propres indications et sa propre posologie, qui n’est pas décrit ici.

• Hypersensibilité au relugolix ou à l’un des excipients.

Les effets indésirables les plus fréquents reflètent la baisse de la testostérone : bouffées de chaleur (54 %), douleurs musculosquelettiques (30 %) et fatigue (26 %). La diarrhée et la constipation surviennent chacune chez environ 12 % des patients.

Très fréquents (≥1/10) : bouffée de chaleur, diarrhée (y compris colite), constipation, douleurs musculosquelettiques, fatigue (y compris asthénie).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : anémie, gynécomastie, insomnie, dépression, sensations vertigineuses, céphalées, hypertension, nausées, hyperhidrose, éruption cutanée, diminution de la libido, prise de poids, augmentation du glucose, augmentation des triglycérides, augmentation du cholestérol sanguin.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : infarctus du myocarde, urticaire, angio-œdème, ostéoporose ou ostéopénie, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de l’alanine aminotransférase.

Fréquence indéterminée : allongement de l’intervalle QT.

Les douleurs musculosquelettiques comprennent les douleurs articulaires, dorsales, des membres, osseuses, cervicales et rachidiennes, les myalgies, l’arthrite, la raideur, les douleurs thoraciques non cardiaques et la gêne musculosquelettique. Des augmentations de grade 3 ou 4 du glucose, des triglycérides et de l’alanine aminotransférase ont été détectées par la surveillance biologique ; aucune augmentation du cholestérol supérieure au grade 2 n’a été rapportée. L’infarctus du myocarde, l’angio-œdème et l’allongement de l’intervalle QT sont les réactions graves à surveiller, et la suppression prolongée de la testostérone diminue également la densité osseuse (voir Précautions particulières).

Le relugolix est un substrat de la P-gp et est en partie éliminé par le CYP3A et le CYP2C8 ; les inhibiteurs de la P-gp et les inducteurs combinés de la P-gp et puissants du CYP3A sont donc les plus importants.

• Inhibiteurs oraux de la P-gp : l’association n’est pas recommandée. L’érythromycine (inhibiteur de la P-gp et inhibiteur modéré du CYP3A4) a multiplié l’exposition au relugolix (ASC) par 3,5 et la concentration maximale par 2,9 après une dose unique ; l’azithromycine les a multipliées par 1,5 et 1,6. Parmi les autres inhibiteurs oraux de la P-gp figurent la clarithromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, le vérapamil, le carvédilol, l’amiodarone, la ciclosporine et le ritonavir. Si l’association est nécessaire, Orgovyx est pris en premier, l’inhibiteur de la P-gp au moins 6 heures plus tard, et les patients sont surveillés plus souvent pour détecter des effets indésirables ; en variante, Orgovyx peut être interrompu jusqu’à 2 semaines pendant une cure courte (par exemple de certains antibiotiques de la classe des macrolides).
• Inducteurs combinés de la P-gp et puissants du CYP3A (rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, apalutamide, éfavirenz, millepertuis) : non recommandés, car l’exposition diminue (la rifampicine a diminué l’ASC de 55 % et la concentration maximale de 23 %). Si l’association est nécessaire, la dose d’Orgovyx est augmentée à 240 mg une fois par jour, puis ramenée à 120 mg une fois par jour après l’arrêt de l’inducteur.
• Inhibiteurs du CYP3A4 qui n’inhibent pas la P-gp : aucune modification de dose n’est recommandée (étudiés avec le voriconazole, le fluconazole et l’atorvastatine).
• Agents réduisant l’acidité : aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du relugolix.
• Médicaments qui allongent l’intervalle QT : comme le traitement par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT, l’association avec des médicaments connus pour l’allonger ou pour provoquer des torsades de pointes doit être évaluée avec soin. Le RCP cite les antiarythmiques de classe IA (quinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine et les antipsychotiques.
• Effet du relugolix sur d’autres médicaments : le relugolix est un inducteur faible du CYP3A et, in vitro, un inhibiteur de la BCRP et de la P-gp. L’ASC d’un substrat sonde sensible du CYP3A a diminué de 22 %, sans qu’un ajustement de la dose soit nécessaire. La rosuvastatine (substrat de la BCRP et de l’OATP1B1) a diminué de 27 % en ASC et de 34 % en concentration maximale, ce qui n’est pas considéré comme significatif, bien que la dose de statine puisse être titrée selon l’effet. Le dabigatran étexilate (substrat de la P-gp) a augmenté de 17 % en ASC et de 18 % en concentration maximale, ce qui n’est pas considéré comme significatif. La dose de charge de 360 mg n’ayant pas été étudiée, elle doit être prise séparément des autres substrats de la P-gp.
• Autres médicaments du cancer de la prostate : aucune interaction cliniquement significative n’est attendue et aucun ajustement de la dose n’est nécessaire avec l’abiratérone, le docétaxel, le darolutamide ou l’enzalutamide (dans des données limitées portant sur 20 hommes, les concentrations résiduelles de relugolix n’ont pas changé de façon significative lorsque l’enzalutamide a été ajoutée). L’apalutamide est un inducteur de la P-gp et un inducteur puissant du CYP3A4, de sorte que la dose d’Orgovyx est augmentée à 240 mg une fois par jour ; dans une étude clinique, cela a donné des concentrations résiduelles similaires à celles obtenues avec 120 mg seul.
• Aliments : aucun effet cliniquement significatif ; Orgovyx peut être pris avec ou sans nourriture.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement médical du cancer de la prostate. Les comprimés se prennent par voie orale, avalés entiers avec un peu de liquide si nécessaire, avec ou sans nourriture, à peu près à la même heure chaque jour.

Dose recommandée

• Dose de charge : 360 mg (trois comprimés de 120 mg) le premier jour.
• Dose d’entretien : 120 mg (un comprimé) une fois par jour, à prendre à peu près à la même heure chaque jour.
• Aucun antiandrogène n’est nécessaire comme protection contre la poussée au début du traitement, car le relugolix n’augmente pas la testostérone.
• L’effet du traitement est suivi par l’évaluation clinique et les taux sériques d’antigène spécifique de la prostate (PSA).

Ajustements de dose

• Inhibiteurs oraux de la P-gp : non recommandés. Si inévitable, prendre Orgovyx en premier et donner l’inhibiteur de la P-gp au moins 6 heures plus tard, ou interrompre Orgovyx jusqu’à 2 semaines pendant une cure courte de l’inhibiteur.
• Inducteurs combinés de la P-gp et puissants du CYP3A : non recommandés. Si inévitable, augmenter la dose à 240 mg une fois par jour et revenir à 120 mg une fois par jour après l’arrêt de l’inducteur.

Doses oubliées et interruptions

• Une dose oubliée est prise dès que le patient s’en souvient. Si le retard dépasse 12 heures, elle est sautée et le schéma habituel reprend le lendemain.
• Si le traitement est interrompu pendant plus de 7 jours, il est repris avec la dose de charge de 360 mg le premier jour, puis 120 mg une fois par jour.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; prudence en cas d’insuffisance sévère.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; l’insuffisance sévère n’a pas été évaluée.
• Enfants et adolescents : aucune utilisation justifiée avant l’âge de 18 ans dans le cancer de la prostate avancé hormonosensible.

Intervalle QT

Le traitement par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT. Chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT ou des facteurs de risque d’allongement, et chez ceux qui prennent des médicaments susceptibles de l’allonger, le médecin doit évaluer le rapport bénéfice/risque, y compris le risque de torsades de pointes, avant d’instaurer Orgovyx. Une étude approfondie du QT/QTc n’a montré aucun effet intrinsèque du relugolix lui-même sur l’intervalle QTc.

Maladie cardiovasculaire

Des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés dans la littérature médicale chez des hommes recevant un traitement par privation androgénique. Tous les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être pris en compte.

Densité osseuse

La suppression prolongée de la testostérone, que ce soit par orchidectomie, par un agoniste de la GnRH ou par un antagoniste de la GnRH, est associée à une diminution de la densité osseuse. Chez les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires, cela peut conduire à une ostéoporose et à un risque plus élevé de fracture.

Fonction hépatique

Les patients atteints d’une maladie hépatique connue ou suspectée n’ont pas été inclus dans les essais cliniques à long terme. De légères élévations transitoires de l’alanine et de l’aspartate aminotransférases ont été observées sans élévation de la bilirubine ni symptômes. La fonction hépatique doit être surveillée chez les patients présentant un trouble hépatique connu ou suspecté, et la pharmacocinétique en cas d’insuffisance hépatique sévère n’a pas été évaluée.

Insuffisance rénale sévère

L’exposition peut être jusqu’à 2 fois plus élevée en cas d’insuffisance rénale sévère. Aucune dose plus faible n’étant disponible, la prudence s’impose avec la dose quotidienne de 120 mg. La quantité de relugolix éliminée par hémodialyse est inconnue.

Surveillance du traitement

L’effet d’Orgovyx doit être surveillé par des paramètres cliniques et les taux sériques de PSA.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Femmes : Orgovyx n’est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer et ne doit pas être utilisé par les femmes qui sont enceintes ou qui pourraient l’être, ni par celles qui allaitent.
• Contraception : on ne sait pas si le relugolix ou ses métabolites sont présents dans le sperme. Si un patient a des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant 2 semaines après la dernière dose.
• Grossesse : les données sont limitées ; les études chez l’animal ont montré qu’une exposition en début de grossesse peut augmenter le risque de perte précoce de la grossesse, et un effet délétère sur la grossesse ne peut être exclu.
• Allaitement : le relugolix passe dans le lait des rates allaitantes ; il n’existe pas de données chez l’être humain, et un effet sur le nourrisson allaité ne peut être exclu.
• Fertilité : Orgovyx peut altérer la fertilité chez les hommes en âge de procréer.

Sodium

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, il est donc essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Orgovyx n’a pas d’effet, ou qu’un effet négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La fatigue (très fréquente) et les sensations vertigineuses (fréquentes) peuvent l’affecter.

Les comprimés d’Orgovyx ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en flacons en plastique (30, 33, 90 ou 95 comprimés, avec un dessiccant et un bouchon de sécurité enfant) ou en plaquettes en aluminium (30 et 90 comprimés) ; toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées. Conserver dans le récipient d’origine, hors de la vue et de la portée des enfants.

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Soumis à prescription médicale (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B), sur ordonnance d’un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement médical du cancer de la prostate. Orgovyx est un comprimé qui se prend à domicile ; il est donc délivré sur ordonnance au patient ou à la clinique qui le prend en charge.