Régorafénib

Le régorafénib est un inhibiteur oral de plusieurs protéines kinases membranaires et intracellulaires qui participent à la fonction cellulaire normale ainsi qu’à la croissance tumorale, à l’angiogenèse et au maintien du microenvironnement tumoral. Ses deux principaux métabolites circulants, M-2 et M-5, sont également actifs et ont une puissance similaire.

Mécanisme d’action

• Angiogenèse : le régorafénib bloque VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 et TIE2, des kinases qui favorisent la formation des vaisseaux sanguins tumoraux.
• Kinases oncogènes : il inhibe KIT, RET, RAF-1, BRAF et la forme mutée BRAF V600E. Il inhibe en particulier KIT muté, un moteur oncogénique majeur des tumeurs stromales gastro-intestinales, et bloque ainsi la prolifération des cellules tumorales.
• Métastases et immunité tumorale : il inhibe également VEGFR3, PDGFR et FGFR (métastases) et CSF1R (immunité tumorale). Dans les travaux précliniques, il a réduit le nombre de macrophages associés aux tumeurs et montré des effets antimétastatiques in vivo.
• Autres kinases in vitro : DrugBank mentionne aussi PDGFR-alpha et -bêta, FGFR1 et FGFR2, DDR2, TrkA, Eph2A, SAPK2, PTK5 et Abl, inhibées à des concentrations atteintes chez les patients.
• Activité préclinique : large activité antitumorale dans des modèles de tumeurs colorectales, stromales gastro-intestinales et hépatocellulaires, probablement par des effets anti-angiogéniques et anti-prolifératifs.
• Métabolites actifs : M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-desméthyl) atteignent à l’état d’équilibre des concentrations similaires à celles du régorafénib et ont montré une efficacité similaire in vitro et in vivo.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une dose unique de 160 mg (quatre comprimés de 40 mg), des pics plasmatiques moyens d’environ 2,5 mg/l sont atteints après environ 3 à 4 heures. Par rapport à une solution orale, la biodisponibilité moyenne des comprimés était de 69 % (60 mg) et de 83 % (100 mg). L’exposition au régorafénib était supérieure de 48 % avec un petit-déjeuner riche en graisses et de 36 % avec un petit-déjeuner pauvre en graisses par rapport à l’état à jeun. Les concentrations de M-2 et de M-5 sont les plus élevées après un petit-déjeuner pauvre en graisses, ce qui explique que les comprimés se prennent après un repas léger pauvre en graisses.
• Distribution : les profils de concentration plasmatique en fonction du temps montrent plusieurs pics sur l’intervalle de 24 heures en raison du cycle entéro-hépatique. La liaison aux protéines est élevée : 99,5 % pour le régorafénib, 99,8 % pour M-2 et 99,95 % pour M-5. M-2 et M-5 sont de faibles substrats de la P-gp, et M-5 est un faible substrat de la BCRP.
• Métabolisme : principalement hépatique, par CYP3A4 (oxydation) et UGT1A9 (glucuroconjugaison). Deux métabolites majeurs et six métabolites mineurs sont présents dans le plasma. M-2 est ensuite métabolisé par CYP3A4 et UGT1A9. Les bactéries intestinales peuvent réduire ou hydrolyser les métabolites, ce qui permet la réabsorption du médicament non conjugué et des métabolites.
• Élimination : la demi-vie moyenne du régorafénib et de M-2 dans le plasma varie de 20 à 30 heures selon les études ; M-5 a une demi-vie plus longue. Après une solution orale radiomarquée de 120 mg, environ 71 % de la dose ont été excrétés dans les fèces en 12 jours (47 % sous forme de régorafénib inchangé, 24 % sous forme de métabolites) et environ 19 % dans les urines (17 % sous forme de glucuronides).
• Populations particulières : l’exposition au régorafénib, à M-2 et à M-5 est similaire en cas d’insuffisance rénale légère, modérée et sévère et en cas de fonction rénale normale. Aucune différence pertinente n’a été observée en cas d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ; les données sont limitées en cas d’insuffisance modérée (Child-Pugh B) et le médicament n’a pas été étudié en cas d’insuffisance sévère. L’âge et le sexe n’ont pas entraîné de différence pertinente d’exposition, de sécurité ou d’efficacité.

Le régorafénib est utilisé en monothérapie chez les adultes atteints :

• d’un cancer colorectal (CCR) métastatique : patients précédemment traités par les traitements disponibles ou pour lesquels ces traitements ne sont pas considérés appropriés, parmi lesquels figurent une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, un traitement anti-VEGF et un traitement anti-EGFR.
• de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) : GIST non résécables ou métastatiques en progression sous un traitement antérieur par l’imatinib et le sunitinib, ou intolérants à ce traitement.
• d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) : patients précédemment traités par le sorafénib.

• Hypersensibilité au régorafénib ou à l’un des excipients (voir Composition).

Le profil de sécurité repose sur plus de 4 800 patients traités dans des essais cliniques, dont les données de phase III contrôlées par placebo pour 636 patients atteints de CCR métastatique, 132 de GIST et 374 de CHC, et est cohérent avec une étude de phase IIIb portant sur 2 872 patients atteints de CCR métastatique. Les réactions les plus graves sont l’atteinte hépatique sévère, l’hémorragie, la perforation gastro-intestinale et l’infection. Les plus fréquentes (30 % ou plus) sont la douleur, la réaction cutanée main-pied, l’asthénie ou la fatigue, la diarrhée, la diminution de l’appétit et de la prise alimentaire, l’hypertension et l’infection.

Très fréquents (≥1/10) : infection, thrombopénie, anémie, diminution de l’appétit et de la prise alimentaire, hémorragie, hypertension, dysphonie, diarrhée, stomatite, vomissements, nausées, constipation, hyperbilirubinémie, augmentation des transaminases, réaction cutanée main-pied (syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire), éruption cutanée, asthénie ou fatigue, douleur, fièvre, inflammation des muqueuses, perte de poids.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : leucopénie, hypothyroïdie, hypokaliémie, hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperuricémie, déshydratation, céphalées, tremblements, neuropathie périphérique, troubles du goût, sécheresse buccale, reflux gastro-œsophagien, gastro-entérite, alopécie, peau sèche, éruption exfoliative, spasmes musculaires, protéinurie, augmentation de l’amylase et de la lipase, INR anormal.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réaction d’hypersensibilité, infarctus du myocarde, ischémie myocardique, crise hypertensive, perforation gastro-intestinale, fistule gastro-intestinale, pancréatite, atteinte hépatique sévère (y compris insuffisance hépatique), atteinte des ongles, érythème polymorphe.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : kératoacanthome ou carcinome épidermoïde cutané, microangiopathie thrombotique, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Fréquence indéterminée : encéphalopathie hyperammoniémique, anévrismes et dissections artérielles.

Des cas d’issue fatale ont été rapportés avec l’infection, l’hémorragie, la perforation gastro-intestinale et l’atteinte hépatique sévère. Les types de douleur les plus souvent rapportés (10 % ou plus) étaient la douleur abdominale et la douleur dorsale.

Le régorafénib est métabolisé par CYP3A4 et UGT1A9 ; les inhibiteurs et inducteurs puissants de ces enzymes appellent donc à la vigilance.

• Inhibiteurs puissants de CYP3A4 : le kétoconazole à 400 mg pendant 18 jours a augmenté l’ASC d’une dose unique de 160 mg de régorafénib d’environ 33 % et diminué l’ASC des métabolites actifs M-2 et M-5 d’environ 90 %. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants de CYP3A4 (par exemple clarithromycine, jus de pamplemousse, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télithromycine, voriconazole) doit être évitée, car leur effet sur l’exposition à l’état d’équilibre n’a pas été étudié.
• Inhibiteurs puissants de UGT1A9 (par exemple acide méfénamique, diflunisal, acide niflumique) : à éviter, pour la même raison.
• Inducteurs puissants de CYP3A4 : la rifampicine à 600 mg pendant 9 jours a diminué l’ASC du régorafénib d’environ 50 %, multiplié par 3 à 4 l’exposition à M-5 et laissé M-2 inchangé. D’autres inducteurs puissants (par exemple phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) peuvent également augmenter le métabolisme du régorafénib. Ils doivent être évités, ou une alternative sans potentiel inducteur de CYP3A4 ou avec un potentiel minimal doit être choisie.
• Anticoagulants et autres médicaments qui augmentent le risque hémorragique (par exemple warfarine, phenprocoumone) : la numération sanguine et les paramètres de coagulation doivent être surveillés.
• UGT1A1 et autres substrats : le régorafénib inhibe UGT1A1 (une hyperbilirubinémie indirecte légère peut survenir en cas de syndrome de Gilbert) et, selon DrugBank, la glycoprotéine P. L’exposition aux médicaments éliminés par ces voies peut augmenter ; la rubrique 4.5 du RCP donne d’autres conseils sur des substrats précis.
• Aliments : à prendre après un repas léger pauvre en graisses. Éviter les produits à base de pamplemousse (ils inhibent CYP3A4) et le millepertuis (il induit CYP3A4).

Le traitement doit être prescrit par des médecins expérimentés dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Le régorafénib se prend par voie orale, à la même heure chaque jour. Les comprimés sont avalés entiers avec de l’eau après un repas léger contenant moins de 30 % de graisses. Par exemple : une portion de céréales (environ 30 g), un verre de lait écrémé, une tranche de pain grillé avec de la confiture, un verre de jus de pomme et une tasse de café ou de thé (520 calories, 2 g de graisses).

Dose recommandée

• 160 mg (quatre comprimés de 40 mg) une fois par jour pendant 3 semaines, suivies de 1 semaine sans traitement. Cette période de 4 semaines constitue un cycle de traitement.
• Le traitement est poursuivi tant qu’un bénéfice est observé ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• Les patients dont l’indice de performance était de 2 ou plus ont été exclus des études cliniques ; les données les concernant sont donc limitées.

Ajustements posologiques

Les doses sont modifiées par paliers de 40 mg (un comprimé). La dose quotidienne minimale recommandée est de 80 mg et la dose maximale est de 160 mg.

• Réaction cutanée main-pied (RCMP), grade 1 : maintenir la dose et instaurer des mesures de soutien pour soulager les symptômes.
• RCMP, grade 2 : à la première occurrence, réduire de 40 mg et instaurer des mesures de soutien ; en l’absence d’amélioration malgré la réduction, interrompre pendant au moins 7 jours jusqu’au grade 0 ou 1. En l’absence d’amélioration dans les 7 jours, ou à la deuxième occurrence, interrompre jusqu’au grade 0 ou 1 et reprendre avec une dose inférieure de 40 mg. À la troisième occurrence, interrompre jusqu’au grade 0 ou 1 et reprendre avec une dose inférieure de 40 mg. Une quatrième occurrence impose l’arrêt définitif. Une réaugmentation de la dose est permise à la discrétion du médecin.
• RCMP, grade 3 : à la première ou à la deuxième occurrence, instaurer immédiatement des mesures de soutien, interrompre pendant au moins 7 jours jusqu’au grade 0 ou 1 et reprendre avec une dose inférieure de 40 mg (réaugmentation permise à la discrétion du médecin). Une troisième occurrence impose l’arrêt définitif.
• Tests hépatiques, ALAT ou ASAT jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN ; grade 2 au maximum) : poursuivre le traitement et surveiller la fonction hépatique chaque semaine jusqu’à ce que les transaminases repassent sous 3 fois la LSN (grade 1) ou à la valeur initiale.
• Tests hépatiques, au-delà de 5 fois et jusqu’à 20 fois la LSN (grade 3) : à la première occurrence, interrompre et surveiller chaque semaine jusqu’à un retour sous 3 fois la LSN ou à la valeur initiale. Ne reprendre que si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque d’hépatotoxicité, à une dose réduite de 40 mg, avec une surveillance hépatique hebdomadaire pendant au moins 4 semaines. En cas de récidive, arrêter définitivement.
• Tests hépatiques, au-delà de 20 fois la LSN (grade 4) : arrêter définitivement.
• Tests hépatiques, au-delà de 3 fois la LSN (grade 2 ou plus) avec une bilirubine au-delà de 2 fois la LSN : arrêter définitivement et surveiller chaque semaine jusqu’à la résolution ou le retour à la valeur initiale. Les patients atteints du syndrome de Gilbert qui présentent une élévation des transaminases sont pris en charge selon la recommandation correspondant à l’élévation observée des ALAT ou des ASAT.
• Hypertension et anomalies biologiques : en cas d’hypertension sévère ou persistante malgré un traitement adéquat, interrompre temporairement et/ou réduire la dose à la discrétion du médecin, et arrêter en cas de crise hypertensive. En cas d’anomalies biologiques significatives persistantes ou récurrentes, une interruption, une réduction ou un arrêt définitif doivent être envisagés.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A). En cas d’insuffisance modérée (Child-Pugh B), les données sont limitées ; aucune recommandation posologique ne peut donc être faite et la sécurité globale est surveillée étroitement. Non recommandé en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C), qui n’a pas été étudiée.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère.
• Sujets âgés : aucune différence pertinente d’exposition, de sécurité ou d’efficacité par rapport aux patients plus jeunes (de moins de 65 ans).
• Sexe : aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
• Origine ethnique : aucun ajustement posologique n’est nécessaire, mais la RCMP, les anomalies sévères des tests hépatiques et le dysfonctionnement hépatique ont été plus fréquents chez les patients asiatiques (en particulier japonais) que chez les patients caucasiens. Les données chez les patients noirs sont limitées.
• Enfants et adolescents : il n’y a pas d’utilisation justifiée dans ces indications, et la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies.

Dose oubliée ou vomie

Si une dose est oubliée, elle est prise le même jour dès que le patient s’en souvient. Deux doses ne sont pas prises le même jour pour compenser une dose oubliée. Si des vomissements surviennent après une dose, aucun comprimé supplémentaire n’est pris.

Surveillance de la fonction hépatique

Des tests de la fonction hépatique anormaux (ALAT, ASAT, bilirubine) sont fréquents avec le régorafénib. Des anomalies sévères (grade 3 ou 4) et un dysfonctionnement hépatique avec signes cliniques, y compris une insuffisance hépatique et des issues fatales, ont été rapportés chez une faible proportion de patients, et ils ont été plus fréquents chez les patients asiatiques (en particulier japonais) que chez les patients caucasiens.

• Avant le traitement : des tests de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) sont réalisés.
• Les 2 premiers mois : la fonction hépatique est surveillée étroitement, au moins toutes les 2 semaines.
• Ensuite : la surveillance se poursuit périodiquement, au moins une fois par mois et selon les indications cliniques.
• En cas d’aggravation des tests : lorsque l’aggravation est considérée comme liée au régorafénib (aucune autre cause telle qu’une cholestase post-hépatique ou la progression de la maladie), suivre les règles de modification de la dose et de surveillance des Ajustements posologiques : poursuivre avec des contrôles hebdomadaires, interrompre, réduire ou arrêter définitivement, selon l’importance de l’élévation.
• Syndrome de Gilbert : le régorafénib inhibe UGT1A1, de sorte qu’une hyperbilirubinémie indirecte (non conjuguée) légère peut survenir.
• Insuffisance hépatique : le régorafénib est éliminé principalement par le foie. La sécurité globale est surveillée étroitement en cas d’insuffisance légère ou modérée, et il n’est pas recommandé en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C), où l’exposition pourrait être augmentée.

Infections

Les événements infectieux ont été plus fréquents et certains ont été d’issue fatale. L’interruption du régorafénib doit être envisagée si une infection s’aggrave.

Hémorragie

Les événements hémorragiques ont été plus fréquents, et certains ont été d’issue fatale. La numération sanguine et les paramètres de coagulation sont surveillés chez les patients prédisposés aux saignements et chez ceux qui prennent des anticoagulants (par exemple warfarine ou phenprocoumone) ou d’autres médicaments qui augmentent le risque hémorragique. En cas de cirrhose hépatique, les varices œsophagiennes doivent être dépistées et traitées selon la prise en charge standard avant de commencer. En cas d’hémorragie sévère nécessitant une intervention médicale urgente, l’arrêt définitif doit être envisagé.

Perforation gastro-intestinale et fistule

Des perforations (y compris des cas d’issue fatale) et des fistules ont été rapportées. Ce sont aussi des complications fréquentes des cancers intra-abdominaux. Le régorafénib doit être arrêté chez les patients qui développent une perforation ou une fistule.

Ischémie et infarctus cardiaques

L’ischémie et l’infarctus du myocarde ont été plus fréquents. Les patients présentant une angine de poitrine instable ou d’apparition récente (dans les 3 mois suivant le début), un infarctus du myocarde récent (dans les 6 mois) ou une insuffisance cardiaque de classe 2 ou plus de la NYHA ont été exclus des études. Les patients atteints de cardiopathie ischémique sont surveillés à la recherche de signes et symptômes d’ischémie myocardique. En cas d’ischémie ou d’infarctus, le régorafénib est interrompu jusqu’à la résolution, et la reprise dépend du bénéfice et du risque pour le patient ; il est arrêté définitivement en l’absence de résolution.

Hypertension

L’hypertension artérielle a été plus fréquente. La tension artérielle doit être contrôlée avant de commencer, puis surveillée et traitée selon la pratique standard. En cas d’hypertension sévère ou persistante, le traitement peut être interrompu et/ou la dose réduite ; il est arrêté en cas de crise hypertensive.

Anévrismes et dissections artérielles

Les inhibiteurs de la voie du VEGF, chez les patients avec ou sans hypertension, peuvent favoriser la formation d’anévrismes et de dissections artérielles. Ce risque doit être soigneusement évalué avant de commencer, en particulier en présence de facteurs de risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.

Encéphalopathie hyperammoniémique, PRES et microangiopathie thrombotique

• Encéphalopathie hyperammoniémique : observée avec le régorafénib, y compris des cas d’issue fatale. Chez les patients présentant une léthargie inexpliquée ou une modification de l’état mental, le taux d’ammoniac doit être mesuré ; si elle est confirmée, l’arrêt définitif doit être envisagé.
• Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) : les signes comprennent des convulsions, des céphalées, une altération de l’état mental et des troubles visuels ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension ; l’imagerie cérébrale le confirme. Le régorafénib est arrêté, avec contrôle de l’hypertension et traitement symptomatique de soutien.
• Une microangiopathie thrombotique (MAT), y compris un purpura thrombotique thrombocytopénique, doit être envisagée en cas d’anémie hémolytique, de thrombopénie, de fatigue, de signes neurologiques fluctuants, d’insuffisance rénale et de fièvre. Le régorafénib est arrêté et un traitement rapide est nécessaire ; les effets ont régressé après l’arrêt.

Cicatrisation des plaies

Les médicaments ayant des propriétés anti-angiogéniques peuvent interférer avec la cicatrisation des plaies. Le régorafénib est interrompu temporairement par précaution chez les patients bénéficiant d’une chirurgie majeure, et la reprise dépend du jugement clinique quant à une cicatrisation adéquate de la plaie.

Réactions cutanées

La réaction cutanée main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) et l’éruption cutanée sont les réactions cutanées les plus fréquentes, et la RCMP a été plus fréquente chez les patients asiatiques (en particulier japonais). La prévention comprend le contrôle des callosités ainsi que des coussinets dans les chaussures et des gants pour éviter la pression sur la plante des pieds et la paume des mains. La prise en charge peut inclure des crèmes kératolytiques (par exemple à base d’urée, d’acide salicylique ou d’acides alpha-hydroxylés, appliquées avec parcimonie sur les zones atteintes uniquement) et des crèmes hydratantes (appliquées abondamment). Une réduction de la dose ou une interruption temporaire, ou un arrêt définitif dans les cas sévères ou persistants, doit être envisagé.

Anomalies biologiques

Les anomalies électrolytiques (hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatrémie, hypokaliémie) et métaboliques (augmentations de l’hormone thyréostimulante, de la lipase et de l’amylase) ont été plus fréquentes. Elles sont généralement légères à modérées, sans signes cliniques, et ne nécessitent habituellement pas d’interruption ni de réduction de la dose. Les paramètres biochimiques et métaboliques sont surveillés, avec un traitement de substitution selon la pratique standard si nécessaire.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent être informées que le régorafénib peut être nocif pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 8 semaines après son arrêt.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Le régorafénib est suspecté d’être nocif pour le fœtus en raison de son mécanisme d’action, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité manifeste, après une évaluation attentive du bénéfice pour la mère et du risque pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si le régorafénib ou ses métabolites passent dans le lait maternel ; ils le font chez le rat. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu, et le régorafénib pourrait nuire à la croissance et au développement du nourrisson. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain. Les études chez l’animal indiquent que le régorafénib peut altérer la fertilité masculine et féminine.

Sodium et lécithine de soja

Une dose quotidienne de 160 mg contient 56,06 mg de sodium, soit 3 % de l’apport quotidien maximal de 2 g recommandé par l’OMS pour un adulte. Elle contient aussi 1,68 mg de lécithine dérivée du soja. Une hypersensibilité à l’un des excipients est une contre-indication.

Effet sur la conduite

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Les patients présentant des symptômes qui altèrent la concentration et les réactions ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que l’effet ne s’est pas dissipé.

Conserver Stivarga dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité et garder le flacon soigneusement fermé. Le flacon est en polyéthylène opaque blanc avec un bouchon à vis en polypropylène et contient un déshydratant (tamis moléculaire). Il contient 28 comprimés, en boîtes de 28 ou de 84 (3 flacons de 28) ; certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées. Le RCP n’impose aucune condition particulière de température. Une fois ouvert, utiliser les comprimés dans un délai de 7 semaines (voir Durée de conservation). Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans avant ouverture. Une fois le flacon ouvert, les comprimés sont stables pendant 7 semaines ; passé ce délai, les jeter. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B), sur prescription d’un spécialiste expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Le prescripteur vérifie la fonction hépatique avant le traitement et la surveille étroitement, au moins toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois, puis au moins une fois par mois (voir Précautions particulières). Le régorafénib est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.