Regorafenib

Regorafenib ist ein oraler Inhibitor mehrerer membrangebundener und intrazellulärer Proteinkinasen, die an der normalen Zellfunktion sowie am Tumorwachstum, an der Angiogenese und an der Aufrechterhaltung des Tumormikromilieus beteiligt sind. Seine beiden wichtigsten zirkulierenden Metaboliten, M-2 und M-5, sind ebenfalls aktiv und haben eine ähnliche Wirkstärke.

Wirkmechanismus

• Angiogenese: Regorafenib blockiert VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 und TIE2, Kinasen, die die Bildung von Tumorblutgefäßen vorantreiben.
• Onkogene Kinasen: Es hemmt KIT, RET, RAF-1, BRAF und das mutierte BRAF V600E. Insbesondere hemmt es mutiertes KIT, einen wichtigen onkogenen Treiber bei gastrointestinalen Stromatumoren, und blockiert dadurch die Proliferation von Tumorzellen.
• Metastasierung und Tumorimmunität: Es hemmt außerdem VEGFR3, PDGFR und FGFR (Metastasierung) sowie CSF1R (Tumorimmunität). In präklinischen Untersuchungen verringerte es die Zahl tumorassoziierter Makrophagen und zeigte in vivo antimetastatische Wirkungen.
• Weitere Kinasen in vitro: DrugBank führt außerdem PDGFR-alpha und -beta, FGFR1 und FGFR2, DDR2, TrkA, Eph2A, SAPK2, PTK5 und Abl auf, die bei den bei Patienten erreichten Konzentrationen gehemmt werden.
• Präklinische Aktivität: breite Antitumoraktivität in Tumormodellen für kolorektale, gastrointestinale Stroma- und hepatozelluläre Tumoren, wahrscheinlich durch antiangiogene und antiproliferative Effekte.
• Aktive Metaboliten: M-2 (N-Oxid) und M-5 (N-Oxid und N-Desmethyl) erreichen im Steady State ähnliche Konzentrationen wie Regorafenib und zeigten in vitro und in vivo eine ähnliche Wirksamkeit.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach einer Einzeldosis von 160 mg (vier 40-mg-Tabletten) werden nach etwa 3 bis 4 Stunden mittlere maximale Plasmaspiegel von etwa 2,5 mg/l erreicht. Im Vergleich zu einer oralen Lösung betrug die mittlere Bioverfügbarkeit der Tabletten 69 % (60 mg) und 83 % (100 mg). Die Regorafenib-Exposition war nach einem fettreichen Frühstück um 48 % und nach einem fettarmen Frühstück um 36 % höher als im nüchternen Zustand. Die Spiegel von M-2 und M-5 sind nach einem fettarmen Frühstück am höchsten, weshalb die Tabletten nach einer leichten, fettarmen Mahlzeit eingenommen werden.
• Verteilung: Die Plasmakonzentrations-Zeit-Profile zeigen wegen des enterohepatischen Kreislaufs mehrere Spitzen über das 24-Stunden-Intervall. Die Proteinbindung ist hoch: 99,5 % für Regorafenib, 99,8 % für M-2 und 99,95 % für M-5. M-2 und M-5 sind schwache P-gp-Substrate, und M-5 ist ein schwaches BCRP-Substrat.
• Metabolismus: hauptsächlich hepatisch, durch CYP3A4 (Oxidation) und UGT1A9 (Glucuronidierung). Im Plasma kommen zwei Haupt- und sechs Nebenmetaboliten vor. M-2 wird durch CYP3A4 und UGT1A9 weiter metabolisiert. Darmbakterien können Metaboliten reduzieren oder hydrolysieren, wodurch die Rückresorption des unkonjugierten Wirkstoffs und der Metaboliten ermöglicht wird.
• Elimination: Die mittlere Halbwertszeit von Regorafenib und M-2 im Plasma liegt in verschiedenen Studien zwischen 20 und 30 Stunden; M-5 hat eine längere Halbwertszeit. Nach einer radioaktiv markierten oralen Lösung mit 120 mg wurden etwa 71 % der Dosis innerhalb von 12 Tagen in den Fäzes ausgeschieden (47 % als unverändertes Regorafenib, 24 % als Metaboliten) und etwa 19 % im Urin (17 % als Glucuronide).
• Besondere Patientengruppen: Die Exposition gegenüber Regorafenib, M-2 und M-5 ist bei leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz und bei normaler Nierenfunktion ähnlich. Bei leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) wurden keine relevanten Unterschiede beobachtet; bei mittelschwerer Funktionsstörung (Child-Pugh B) sind die Daten begrenzt, und bei schwerer Funktionsstörung wurde das Arzneimittel nicht untersucht. Alter und Geschlecht hatten keinen relevanten Einfluss auf Exposition, Sicherheit oder Wirksamkeit.

Regorafenib wird als Monotherapie bei Erwachsenen angewendet bei:

• Metastasiertem kolorektalem Karzinom (KRK): Patienten, die zuvor mit den verfügbaren Therapien behandelt wurden oder für diese nicht geeignet sind; dazu gehören eine Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie, eine Anti-VEGF-Therapie und eine Anti-EGFR-Therapie.
• Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST): nicht resezierbare oder metastasierte GIST, die unter einer vorherigen Behandlung mit Imatinib und Sunitinib progredient waren oder diese nicht vertragen haben.
• Hepatozellulärem Karzinom (HCC): Patienten, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.

• Überempfindlichkeit gegen Regorafenib oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Zusammensetzung).

Das Sicherheitsprofil beruht auf mehr als 4.800 Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden, darunter placebokontrollierte Phase-III-Daten von 636 Patienten mit metastasiertem KRK, 132 mit GIST und 374 mit HCC, und stimmt mit einer Phase-IIIb-Studie mit 2.872 Patienten mit metastasiertem KRK überein. Die schwerwiegendsten Reaktionen sind schwere Leberschäden, Blutungen, gastrointestinale Perforation und Infektionen. Die häufigsten (30 % oder mehr) sind Schmerzen, Hand-Fuß-Hautreaktion, Asthenie oder Erschöpfung, Diarrhö, verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme, Hypertonie und Infektionen.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen, Thrombozytopenie, Anämie, verminderter Appetit und verminderte Nahrungsaufnahme, Blutungen, Hypertonie, Dysphonie, Diarrhö, Stomatitis, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Hyperbilirubinämie, erhöhte Transaminasen, Hand-Fuß-Hautreaktion (palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom), Hautausschlag, Asthenie oder Erschöpfung, Schmerzen, Fieber, Schleimhautentzündung, Gewichtsverlust.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Leukopenie, Hypothyreose, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie, Dehydratation, Kopfschmerzen, Tremor, periphere Neuropathie, Geschmacksstörungen, Mundtrockenheit, gastroösophageale Refluxkrankheit, Gastroenteritis, Alopezie, trockene Haut, exfoliativer Hautausschlag, Muskelkrämpfe, Proteinurie, erhöhte Amylase und Lipase, abnormer INR.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Überempfindlichkeitsreaktion, Myokardinfarkt, Myokardischämie, hypertensive Krise, gastrointestinale Perforation, gastrointestinale Fistel, Pankreatitis, schwere Leberschädigung (einschließlich Leberversagen), Nagelerkrankung, Erythema multiforme.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Keratoakanthom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, thrombotische Mikroangiopathie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Nicht bekannt: hyperammonämische Enzephalopathie, arterielle Aneurysmen und Dissektionen.

Es wurden Fälle mit tödlichem Ausgang bei Infektionen, Blutungen, gastrointestinaler Perforation und schwerer Leberschädigung berichtet. Die am häufigsten berichteten Schmerzarten (10 % oder mehr) waren Bauchschmerzen und Rückenschmerzen.

Regorafenib wird durch CYP3A4 und UGT1A9 metabolisiert; daher erfordern starke Inhibitoren und Induktoren dieser Enzyme Aufmerksamkeit.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren: Ketoconazol 400 mg über 18 Tage erhöhte die AUC einer Einzeldosis von 160 mg Regorafenib um etwa 33 % und senkte die AUC der aktiven Metaboliten M-2 und M-5 um etwa 90 %. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (zum Beispiel Clarithromycin, Grapefruitsaft, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telithromycin, Voriconazol) sollte vermieden werden, da ihr Einfluss auf die Exposition im Steady State nicht untersucht wurde.
• Starke UGT1A9-Inhibitoren (zum Beispiel Mefenaminsäure, Diflunisal, Niflumsäure): aus demselben Grund zu vermeiden.
• Starke CYP3A4-Induktoren: Rifampicin 600 mg über 9 Tage senkte die AUC von Regorafenib um etwa 50 %, erhöhte die Exposition gegenüber M-5 um das 3- bis 4-Fache und ließ M-2 unverändert. Andere starke Induktoren (zum Beispiel Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) können den Metabolismus von Regorafenib ebenfalls steigern. Sie sollten vermieden werden, oder es sollte eine Alternative ohne oder mit nur minimalem CYP3A4-induzierendem Potenzial gewählt werden.
• Antikoagulanzien und andere Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen (zum Beispiel Warfarin, Phenprocoumon): Blutbild und Gerinnungsparameter sollten überwacht werden.
• UGT1A1 und andere Substrate: Regorafenib hemmt UGT1A1 (beim Gilbert-Syndrom kann eine leichte indirekte Hyperbilirubinämie auftreten) und laut DrugBank P-Glykoprotein. Die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die über diese Wege eliminiert werden, kann steigen; Abschnitt 4.5 der Fachinformation enthält weitere Hinweise zu bestimmten Substraten.
• Nahrung: nach einer leichten, fettarmen Mahlzeit einnehmen. Grapefruitprodukte (sie hemmen CYP3A4) und Johanniskraut (es induziert CYP3A4) meiden.

Die Behandlung sollte von Ärzten verordnet werden, die in der Anwendung von Krebstherapien erfahren sind. Regorafenib wird jeden Tag zur gleichen Zeit oral eingenommen. Die Tabletten werden ganz mit Wasser nach einer leichten Mahlzeit geschluckt, die weniger als 30 % Fett enthält. Ein Beispiel ist eine Portion Müsli (etwa 30 g), ein Glas Magermilch, eine Scheibe Toast mit Marmelade, ein Glas Apfelsaft und eine Tasse Kaffee oder Tee (520 Kalorien, 2 g Fett).

Empfohlene Dosis

• 160 mg (vier 40-mg-Tabletten) einmal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 1 Woche Behandlungspause. Dieser Zeitraum von 4 Wochen ist ein Behandlungszyklus.
• Die Behandlung wird fortgesetzt, solange ein Nutzen zu beobachten ist oder bis eine nicht akzeptable Toxizität auftritt.
• Patienten mit einem Performance-Status von 2 oder höher wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen, daher sind die Daten für sie begrenzt.

Dosisanpassungen

Die Dosen werden in Schritten von 40 mg (eine Tablette) geändert. Die niedrigste empfohlene Tagesdosis beträgt 80 mg und die Höchstdosis 160 mg.

• Hand-Fuß-Hautreaktion (HFSR), Grad 1: Dosis beibehalten und unterstützende Maßnahmen zur Linderung der Symptome einleiten.
• HFSR, Grad 2: Beim ersten Auftreten um 40 mg reduzieren und unterstützende Maßnahmen einleiten; bei fehlender Besserung trotz der Reduktion für mindestens 7 Tage unterbrechen, bis Grad 0 oder 1 erreicht ist. Bei keiner Besserung innerhalb von 7 Tagen oder bei einem zweiten Auftreten unterbrechen, bis Grad 0 oder 1 erreicht ist, und mit einer um 40 mg niedrigeren Dosis wieder beginnen. Bei einem dritten Auftreten unterbrechen, bis Grad 0 oder 1 erreicht ist, und mit einer um 40 mg niedrigeren Dosis wieder beginnen. Ein viertes Auftreten bedeutet den dauerhaften Abbruch. Eine erneute Dosissteigerung ist nach Ermessen des Arztes zulässig.
• HFSR, Grad 3: Beim ersten oder zweiten Auftreten sofort unterstützende Maßnahmen einleiten, für mindestens 7 Tage unterbrechen, bis Grad 0 oder 1 erreicht ist, und mit einer um 40 mg niedrigeren Dosis wieder beginnen (erneute Dosissteigerung nach Ermessen des Arztes zulässig). Ein drittes Auftreten bedeutet den dauerhaften Abbruch.
• Leberwerte, ALT oder AST bis zum 5-Fachen des oberen Normwerts (ULN; maximal Grad 2): Behandlung fortsetzen und die Leberfunktion wöchentlich überwachen, bis die Transaminasen auf unter das 3-Fache des ULN (Grad 1) oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.
• Leberwerte, über dem 5-Fachen und bis zum 20-Fachen des ULN (Grad 3): Beim ersten Auftreten unterbrechen und wöchentlich überwachen, bis die Werte unter das 3-Fache des ULN oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind. Nur dann wieder beginnen, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko einer Hepatotoxizität überwiegt, mit einer um 40 mg reduzierten Dosis und wöchentlicher Leberkontrolle über mindestens 4 Wochen. Bei erneutem Auftreten dauerhaft abbrechen.
• Leberwerte, über dem 20-Fachen des ULN (Grad 4): dauerhaft abbrechen.
• Leberwerte, über dem 3-Fachen des ULN (Grad 2 oder höher) mit Bilirubin über dem 2-Fachen des ULN: dauerhaft abbrechen und wöchentlich überwachen, bis sich die Werte normalisiert haben oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind. Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen erhöhte Transaminasen auftreten, werden entsprechend der Empfehlung für den beobachteten ALT- oder AST-Anstieg behandelt.
• Hypertonie und Laborwertabweichungen: Bei schwerer oder trotz adäquater Behandlung anhaltender Hypertonie nach Ermessen des Arztes vorübergehend unterbrechen und/oder die Dosis reduzieren, bei hypertensiver Krise abbrechen. Bei anhaltenden oder wiederkehrenden signifikanten Laborwertabweichungen sollten eine Unterbrechung, eine Reduktion oder ein dauerhafter Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Child-Pugh A). Bei mittelschwerer Funktionsstörung (Child-Pugh B) sind die Daten begrenzt, daher kann keine Dosisempfehlung gegeben werden, und die Gesamtsicherheit wird engmaschig überwacht. Nicht empfohlen bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh C), die nicht untersucht wurde.
• Niereninsuffizienz: keine Dosisanpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz.
• Ältere Patienten: keine relevanten Unterschiede bei Exposition, Sicherheit oder Wirksamkeit im Vergleich zu jüngeren Patienten (unter 65 Jahren).
• Geschlecht: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Ethnische Zugehörigkeit: Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, aber HFSR, schwere Leberwertveränderungen und Leberfunktionsstörungen traten bei asiatischen (insbesondere japanischen) Patienten häufiger auf als bei Kaukasiern. Daten zu schwarzen Patienten sind begrenzt.
• Kinder und Jugendliche: In diesen Anwendungsgebieten gibt es keine relevante Anwendung, und die Sicherheit und Wirksamkeit bei Personen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Wurde eine Dosis vergessen, wird sie am selben Tag eingenommen, sobald der Patient daran denkt. Zwei Dosen werden nicht am selben Tag eingenommen, um eine vergessene Dosis auszugleichen. Wenn nach einer Dosis Erbrechen auftritt, werden keine zusätzlichen Tabletten eingenommen.

Überwachung der Leberfunktion

Abnorme Leberfunktionstests (ALT, AST, Bilirubin) sind unter Regorafenib häufig. Schwere (Grad 3 oder 4) Auffälligkeiten und Leberfunktionsstörungen mit klinischen Zeichen, einschließlich Leberversagen und tödlichen Verläufen, wurden bei einem kleinen Teil der Patienten berichtet; sie traten bei asiatischen (insbesondere japanischen) Patienten häufiger auf als bei Kaukasiern.

• Vor der Behandlung: Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) werden durchgeführt.
• Erste 2 Monate: Die Leberfunktion wird engmaschig überwacht, mindestens alle 2 Wochen.
• Danach: Die Überwachung wird regelmäßig fortgesetzt, mindestens monatlich und nach klinischer Indikation.
• Bei Verschlechterung der Werte: Wird die Verschlechterung auf Regorafenib zurückgeführt (keine alternative Ursache wie posthepatische Cholestase oder Krankheitsprogression), sind die Regeln zur Dosisänderung und Überwachung unter Dosisanpassungen zu befolgen: mit wöchentlichen Kontrollen fortfahren, unterbrechen, reduzieren oder dauerhaft abbrechen, je nach Höhe des Anstiegs.
• Gilbert-Syndrom: Regorafenib hemmt UGT1A1, daher kann eine leichte indirekte (unkonjugierte) Hyperbilirubinämie auftreten.
• Leberfunktionsstörung: Regorafenib wird hauptsächlich über die Leber eliminiert. Bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung wird die Gesamtsicherheit engmaschig überwacht; bei schwerer Funktionsstörung (Child-Pugh C), bei der die Exposition erhöht sein könnte, wird es nicht empfohlen.

Infektionen

Infektionen traten häufiger auf, und einige verliefen tödlich. Eine Unterbrechung von Regorafenib sollte erwogen werden, wenn sich eine Infektion verschlimmert.

Blutungen

Blutungsereignisse traten häufiger auf, und einige verliefen tödlich. Blutbild und Gerinnungsparameter werden bei Patienten mit Blutungsneigung und bei Patienten, die Antikoagulanzien (zum Beispiel Warfarin oder Phenprocoumon) oder andere Arzneimittel einnehmen, die das Blutungsrisiko erhöhen, überwacht. Bei Leberzirrhose sollte vor Behandlungsbeginn ein Screening auf Ösophagusvarizen erfolgen, und diese sollten nach dem Therapiestandard behandelt werden. Bei schwerer Blutung, die ein sofortiges ärztliches Eingreifen erfordert, sollte ein dauerhafter Abbruch erwogen werden.

Gastrointestinale Perforation und Fistel

Perforationen (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang) und Fisteln wurden berichtet. Sie sind auch häufige Komplikationen einer intraabdominalen Krebserkrankung. Regorafenib sollte bei Patienten, bei denen eine Perforation oder Fistel auftritt, abgesetzt werden.

Kardiale Ischämie und Infarkt

Myokardischämie und Myokardinfarkt traten häufiger auf. Patienten mit instabiler oder neu aufgetretener Angina pectoris (innerhalb von 3 Monaten nach Beginn), kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten) oder Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 2 oder höher wurden von den Studien ausgeschlossen. Patienten mit ischämischer Herzerkrankung werden auf Anzeichen und Symptome einer Myokardischämie überwacht. Tritt eine Ischämie oder ein Infarkt auf, wird Regorafenib bis zur Rückbildung unterbrochen, und die Wiederaufnahme richtet sich nach dem Nutzen und Risiko für den Patienten; bei fehlender Rückbildung wird es dauerhaft abgesetzt.

Hypertonie

Arterielle Hypertonie trat häufiger auf. Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn eingestellt, dann überwacht und nach der Standardpraxis behandelt werden. Bei schwerer oder anhaltender Hypertonie kann die Behandlung unterbrochen und/oder die Dosis reduziert werden; bei hypertensiver Krise wird sie abgebrochen.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Inhibitoren des VEGF-Signalwegs können bei Patienten mit oder ohne Hypertonie die Entstehung von Aneurysmen und Arteriendissektionen begünstigen. Dieses Risiko sollte vor Behandlungsbeginn sorgfältig abgewogen werden, insbesondere bei Risikofaktoren wie Hypertonie oder einem Aneurysma in der Vorgeschichte.

Hyperammonämische Enzephalopathie, PRES und thrombotische Mikroangiopathie

• Hyperammonämische Enzephalopathie: unter Regorafenib beobachtet, einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang. Bei Patienten mit ungeklärter Lethargie oder Veränderung des Geisteszustands sollten die Ammoniakspiegel bestimmt werden; bei Bestätigung sollte ein dauerhafter Abbruch erwogen werden.
• Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES): Anzeichen sind Krampfanfälle, Kopfschmerzen, veränderter Geisteszustand und Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne Hypertonie; die Bildgebung des Gehirns bestätigt es. Regorafenib wird abgesetzt, mit Kontrolle der Hypertonie und unterstützender Behandlung.
• Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschließlich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura, sollte bei hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Erschöpfung, wechselnden neurologischen Zeichen, Niereninsuffizienz und Fieber in Betracht gezogen werden. Regorafenib wird abgesetzt, und eine umgehende Behandlung ist erforderlich; die Auswirkungen bildeten sich nach dem Absetzen zurück.

Wundheilung

Arzneimittel mit antiangiogenen Eigenschaften können die Wundheilung beeinträchtigen. Regorafenib wird bei Patienten, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen, vorsichtshalber vorübergehend unterbrochen, und die Wiederaufnahme hängt von der klinischen Beurteilung einer ausreichenden Wundheilung ab.

Hautreaktionen

Hand-Fuß-Hautreaktion (palmar-plantare Erythrodysästhesie) und Hautausschlag sind die häufigsten Hautreaktionen, und HFSR trat bei asiatischen (insbesondere japanischen) Patienten häufiger auf. Zur Vorbeugung gehören die Kontrolle von Schwielen sowie Schuhpolster und Handschuhe, um Druck auf Fußsohlen und Handflächen zu vermeiden. Zur Behandlung können keratolytische Cremes (zum Beispiel auf Basis von Harnstoff, Salicylsäure oder alpha-Hydroxysäuren, sparsam und nur auf die betroffenen Stellen aufgetragen) und feuchtigkeitsspendende Cremes (großzügig aufgetragen) gehören. Eine Dosisreduktion oder vorübergehende Unterbrechung bzw. in schweren oder anhaltenden Fällen ein dauerhafter Abbruch sollte erwogen werden.

Laborwertveränderungen

Elektrolytstörungen (Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie) und Stoffwechselstörungen (Anstiege von Thyreoidea-stimulierendem Hormon, Lipase und Amylase) traten häufiger auf. Sie sind im Allgemeinen leicht bis mittelschwer, ohne klinische Zeichen, und erfordern meist keine Unterbrechung oder Dosisreduktion. Biochemische und metabolische Parameter werden überwacht, bei Bedarf mit Substitutionstherapie nach der Standardpraxis.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, dass Regorafenib den Fötus schädigen kann. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer sollten während der Behandlung und bis zu 8 Wochen danach eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus besteht der Verdacht, dass Regorafenib den Fötus schädigt, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Es sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist, nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens für die Mutter und des Risikos für den Fötus.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Regorafenib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen; bei Ratten ist dies der Fall. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, und Regorafenib könnte Wachstum und Entwicklung des Säuglings beeinträchtigen. Das Stillen muss während der Behandlung eingestellt werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen vor. Tierstudien weisen darauf hin, dass Regorafenib die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann.

Natrium und Sojalecithin

Eine Tagesdosis von 160 mg enthält 56,06 mg Natrium, das entspricht 3 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g für einen Erwachsenen. Sie enthält außerdem 1,68 mg Lecithin aus Soja. Überempfindlichkeit gegen einen sonstigen Bestandteil ist eine Gegenanzeige.

Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Studien zur Verkehrstüchtigkeit und zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten mit Symptomen, die Konzentration und Reaktionsvermögen beeinträchtigen, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis die Wirkung abgeklungen ist.

Stivarga in der Originalverpackung lagern, um es vor Feuchtigkeit zu schützen, und die Flasche fest verschlossen halten. Die Flasche besteht aus weißem, opakem Polyethylen mit einem Schraubverschluss aus Polypropylen und enthält ein Trockenmittel (Molekularsieb). Sie enthält 28 Tabletten, in Packungen zu 28 oder 84 (3 Flaschen zu je 28); möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Die Fachinformation schreibt keine besonderen Temperaturanforderungen vor. Nach dem Öffnen sind die Tabletten innerhalb von 7 Wochen zu verbrauchen (siehe Haltbarkeit). Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

3 Jahre ungeöffnet. Nach dem Öffnen der Flasche sind die Tabletten 7 Wochen haltbar; danach verwerfen. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B), auf Verschreibung eines Facharztes, der in der Krebstherapie erfahren ist. Der Verschreibende prüft die Leberfunktion vor der Behandlung und überwacht sie engmaschig, in den ersten 2 Monaten mindestens alle 2 Wochen und danach mindestens monatlich (siehe Besondere Hinweise). Regorafenib wird zu Hause eingenommen, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.