Регорафениб

Регорафениб — пероральный ингибитор нескольких мембранных и внутриклеточных протеинкиназ, участвующих в нормальной функции клеток, а также в росте опухоли, ангиогенезе и поддержании микроокружения опухоли. Два его основных циркулирующих метаболита, M-2 и M-5, также активны и обладают сходной активностью.

Механизм действия

• Ангиогенез: регорафениб блокирует VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 и TIE2 — киназы, запускающие образование опухолевых кровеносных сосудов.
• Онкогенные киназы: ингибирует KIT, RET, RAF-1, BRAF и мутантный BRAF V600E. В частности, ингибирует мутантный KIT — основной онкогенный драйвер гастроинтестинальных стромальных опухолей — и тем самым блокирует пролиферацию опухолевых клеток.
• Метастазирование и опухолевый иммунитет: также ингибирует VEGFR3, PDGFR и FGFR (метастазирование) и CSF1R (опухолевый иммунитет). В доклинических исследованиях он уменьшал число опухолево-ассоциированных макрофагов и проявлял антиметастатическое действие in vivo.
• Дополнительные киназы in vitro: DrugBank также перечисляет PDGFR-альфа и -бета, FGFR1 и FGFR2, DDR2, TrkA, Eph2A, SAPK2, PTK5 и Abl, ингибируемые при концентрациях, достигаемых у пациентов.
• Доклиническая активность: широкая противоопухолевая активность в моделях колоректальных, гастроинтестинальных стромальных и гепатоцеллюлярных опухолей, вероятно за счёт антиангиогенного и антипролиферативного действия.
• Активные метаболиты: M-2 (N-оксид) и M-5 (N-оксид и N-десметил) достигают равновесных концентраций, сходных с концентрациями регорафениба, и проявляли сходную эффективность in vitro и in vivo.

Фармакокинетика

• Всасывание: после однократного приёма 160 мг (четыре таблетки по 40 мг) средние пиковые концентрации в плазме около 2,5 мг/л достигаются примерно через 3–4 часа. По сравнению с пероральным раствором средняя биодоступность таблеток составила 69% (60 мг) и 83% (100 мг). Экспозиция регорафениба была на 48% выше после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% выше после завтрака с низким содержанием жиров, чем натощак. Уровни M-2 и M-5 наиболее высоки после завтрака с низким содержанием жиров, поэтому таблетки принимают после лёгкой еды с низким содержанием жиров.
• Распределение: профили зависимости концентрации в плазме от времени показывают несколько пиков в течение 24-часового интервала из-за энтерогепатической циркуляции. Связывание с белками высокое: 99,5% для регорафениба, 99,8% для M-2 и 99,95% для M-5. M-2 и M-5 — слабые субстраты P-gp, а M-5 — слабый субстрат BCRP.
• Метаболизм: преимущественно печёночный, с участием CYP3A4 (окисление) и UGT1A9 (глюкуронидирование). В плазме присутствуют два основных и шесть второстепенных метаболитов. M-2 далее метаболизируется CYP3A4 и UGT1A9. Кишечные бактерии могут восстанавливать или гидролизовать метаболиты, что позволяет повторно всасываться неконъюгированному препарату и метаболитам.
• Выведение: средний период полувыведения регорафениба и M-2 из плазмы составляет от 20 до 30 часов в разных исследованиях; у M-5 период полувыведения дольше. После приёма радиоактивно меченного раствора для приёма внутрь в дозе 120 мг около 71% дозы было выведено с калом в течение 12 дней (47% в виде неизменённого регорафениба, 24% в виде метаболитов) и около 19% — с мочой (17% в виде глюкуронидов).
• Особые группы пациентов: экспозиция регорафениба, M-2 и M-5 сходна при лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточности и при нормальной функции почек. При лёгкой печёночной недостаточности (класс A по Чайлд-Пью) значимых различий не выявлено; при умеренной степени (класс B по Чайлд-Пью) данные ограничены, а при тяжёлой степени препарат не изучался. Возраст и пол не оказывали значимого влияния на экспозицию, безопасность и эффективность.

Регорафениб применяется в монотерапии у взрослых с:

• Метастатическим колоректальным раком (КРР): пациенты, ранее получавшие доступные виды терапии или не рассматриваемые как кандидаты для них, к которым относятся химиотерапия на основе фторпиримидинов, анти-VEGF-терапия и анти-EGFR-терапия.
• Гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО): неоперабельные или метастатические ГИСО с прогрессированием на фоне предшествующего лечения иматинибом и сунитинибом или непереносимостью этого лечения.
• Гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК): пациенты, ранее получавшие сорафениб.

• Гиперчувствительность к регорафенибу или к любому из вспомогательных веществ (см. Состав).

Профиль безопасности основан на данных более чем 4 800 пациентов, получавших лечение в клинических исследованиях, включая данные плацебо-контролируемых исследований III фазы у 636 пациентов с метастатическим КРР, 132 с ГИСО и 374 с ГЦК, и согласуется с исследованием IIIb фазы у 2 872 пациентов с метастатическим КРР. Наиболее серьёзные реакции — тяжёлое поражение печени, кровотечение, перфорация желудочно-кишечного тракта и инфекции. Наиболее частые (30% или более) — боль, кожная реакция «рука — нога», астения или утомляемость, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, артериальная гипертензия и инфекции.

Очень частые (≥1/10): инфекции, тромбоцитопения, анемия, снижение аппетита и потребления пищи, кровотечение, артериальная гипертензия, дисфония, диарея, стоматит, рвота, тошнота, запор, гипербилирубинемия, повышение трансаминаз, кожная реакция «рука — нога» (синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии), сыпь, астения или утомляемость, боль, лихорадка, воспаление слизистых оболочек, снижение массы тела.

Частые (≥1/100 до <1/10): лейкопения, гипотиреоз, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, обезвоживание, головная боль, тремор, периферическая нейропатия, нарушения вкуса, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит, алопеция, сухость кожи, эксфолиативная сыпь, мышечные спазмы, протеинурия, повышение амилазы и липазы, аномальное МНО.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): реакция гиперчувствительности, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз, перфорация желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечный свищ, панкреатит, тяжёлое поражение печени (включая печёночную недостаточность), нарушение ногтей, многоформная эритема.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): кератоакантома или плоскоклеточный рак кожи, тромботическая микроангиопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия, артериальные аневризмы и расслоения.

Сообщалось о случаях со смертельным исходом при инфекции, кровотечении, перфорации желудочно-кишечного тракта и тяжёлом поражении печени. Наиболее часто сообщалось о болях следующих типов (10% или более): боль в животе и боль в спине.

Регорафениб метаболизируется CYP3A4 и UGT1A9, поэтому сильные ингибиторы и индукторы этих ферментов требуют внимания.

• Сильные ингибиторы CYP3A4: кетоконазол в дозе 400 мг в течение 18 дней повысил AUC однократной дозы регорафениба 160 мг примерно на 33% и снизил AUC активных метаболитов M-2 и M-5 примерно на 90%. Одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кларитромицина, грейпфрутового сока, итраконазола, кетоконазола, позаконазола, телитромицина, вориконазола) следует избегать, поскольку их влияние на экспозицию в равновесном состоянии не изучалось.
• Сильные ингибиторы UGT1A9 (например, мефенамовая кислота, дифлунизал, нифлумовая кислота): избегать по той же причине.
• Сильные индукторы CYP3A4: рифампицин в дозе 600 мг в течение 9 дней снизил AUC регорафениба примерно на 50%, повысил экспозицию M-5 в 3–4 раза и не изменил M-2. Другие сильные индукторы (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) также могут усиливать метаболизм регорафениба. Их следует избегать либо выбрать альтернативу, не обладающую или минимально обладающую способностью индуцировать CYP3A4.
• Антикоагулянты и другие препараты, повышающие риск кровотечения (например, варфарин, фенпрокумон): следует контролировать общий анализ крови и показатели свёртывания.
• UGT1A1 и другие субстраты: регорафениб ингибирует UGT1A1 (при синдроме Жильбера может развиться лёгкая непрямая гипербилирубинемия) и, по данным DrugBank, P-гликопротеин. Экспозиция препаратов, выводимых этими путями, может повышаться; раздел 4.5 SmPC содержит дополнительные рекомендации по отдельным субстратам.
• Пища: принимать после лёгкой еды с низким содержанием жиров. Избегать продуктов из грейпфрута (они ингибируют CYP3A4) и зверобоя (он индуцирует CYP3A4).

Лечение должно назначаться врачами, имеющими опыт применения противоопухолевой терапии. Регорафениб принимают внутрь в одно и то же время каждый день. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, после лёгкой еды, содержащей менее 30% жира. Примером служит одна порция каши (около 30 г), стакан обезжиренного молока, ломтик тоста с джемом, стакан яблочного сока и чашка кофе или чая (520 калорий, 2 г жира).

Рекомендуемая доза

• 160 мг (четыре таблетки по 40 мг) один раз в сутки в течение 3 недель, затем 1 неделя без лечения. Этот 4-недельный период составляет один цикл лечения.
• Лечение продолжают, пока наблюдается польза или до развития неприемлемой токсичности.
• Пациенты с функциональным статусом 2 и выше были исключены из клинических исследований, поэтому данные по ним ограничены.

Коррекция дозы

Дозу изменяют шагами по 40 мг (одна таблетка). Наименьшая рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг, наибольшая — 160 мг.

• Кожная реакция «рука — нога» (HFSR), степень 1: сохранить дозу и начать поддерживающие меры для облегчения симптомов.
• HFSR, степень 2: при первом возникновении снизить дозу на 40 мг и начать поддерживающие меры; если улучшения нет несмотря на снижение, прервать лечение не менее чем на 7 дней до степени 0 или 1. Если улучшения нет в течение 7 дней или при втором возникновении, прервать лечение до степени 0 или 1 и возобновить в дозе на 40 мг меньше. При третьем возникновении прервать лечение до степени 0 или 1 и возобновить в дозе на 40 мг меньше. Четвёртое возникновение означает окончательное прекращение лечения. Повторное повышение дозы допускается по усмотрению врача.
• HFSR, степень 3: при первом или втором возникновении немедленно начать поддерживающие меры, прервать лечение не менее чем на 7 дней до степени 0 или 1 и возобновить в дозе на 40 мг меньше (повторное повышение дозы допускается по усмотрению врача). Третье возникновение означает окончательное прекращение лечения.
• Печёночные тесты, АЛТ или АСТ до 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН; максимум степень 2): продолжить лечение и еженедельно контролировать функцию печени, пока уровень трансаминаз не вернётся к значениям ниже 3 ВГН (степень 1) или к исходному уровню.
• Печёночные тесты, выше 5 и до 20 раз ВГН (степень 3): при первом возникновении прервать лечение и еженедельно контролировать, пока значения не снизятся ниже 3 ВГН или до исходного уровня. Возобновлять лечение только в том случае, если потенциальная польза превышает риск гепатотоксичности, в дозе, сниженной на 40 мг, с еженедельным контролем печени не менее 4 недель. При повторном возникновении окончательно прекратить лечение.
• Печёночные тесты, выше 20 раз ВГН (степень 4): окончательно прекратить лечение.
• Печёночные тесты, выше 3 раз ВГН (степень 2 и выше) при билирубине выше 2 раз ВГН: окончательно прекратить лечение и еженедельно контролировать до разрешения или возврата к исходному уровню. Пациентов с синдромом Жильбера, у которых повышаются трансаминазы, ведут в соответствии с рекомендацией для наблюдаемого повышения АЛТ или АСТ.
• Артериальная гипертензия и лабораторные отклонения: при тяжёлой или стойкой, несмотря на адекватное лечение, гипертензии временно прервать лечение и/или снизить дозу по усмотрению врача, при гипертензивном кризе прекратить лечение. При стойких или повторяющихся значимых лабораторных отклонениях следует рассмотреть прерывание, снижение дозы или окончательное прекращение лечения.

Особые группы пациентов

• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой степени (класс A по Чайлд-Пью). При умеренной степени (класс B по Чайлд-Пью) данные ограничены, поэтому рекомендацию по дозе дать нельзя, а общая безопасность тщательно контролируется. Не рекомендуется при тяжёлой степени (класс C по Чайлд-Пью), которая не изучалась.
• Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется при лёгкой, умеренной и тяжёлой степени.
• Пожилые пациенты: значимых различий в экспозиции, безопасности и эффективности по сравнению с более молодыми пациентами (моложе 65 лет) нет.
• Пол: коррекция дозы не требуется.
• Этническая принадлежность: коррекция дозы не требуется, но HFSR, выраженные отклонения печёночных тестов и печёночная дисфункция встречались чаще у пациентов азиатского происхождения (в частности, японцев), чем у представителей европеоидной расы. Данные по пациентам негроидной расы ограничены.
• Дети и подростки: в этих показаниях применение не имеет значения, а безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Если доза пропущена, её принимают в тот же день, как только пациент вспомнит. Две дозы в один день для восполнения пропущенной не принимают. Если после приёма дозы возникает рвота, дополнительные таблетки не принимают.

Контроль функции печени

Нарушения печёночных тестов (АЛТ, АСТ, билирубин) часто встречаются при применении регорафениба. О выраженных (степени 3 или 4) отклонениях и печёночной дисфункции с клиническими признаками, включая печёночную недостаточность и случаи со смертельным исходом, сообщалось у небольшой доли пациентов; они встречались чаще у пациентов азиатского происхождения (в частности, японцев), чем у представителей европеоидной расы.

• До начала лечения: проводят печёночные тесты (АЛТ, АСТ и билирубин).
• Первые 2 месяца: функцию печени тщательно контролируют, не реже чем каждые 2 недели.
• Далее: контроль продолжают периодически, не реже одного раза в месяц и по клиническим показаниям.
• Если показатели ухудшаются: когда ухудшение считают связанным с регорафенибом (нет другой причины, такой как постпечёночный холестаз или прогрессирование заболевания), следуют правилам изменения дозы и контроля из раздела «Коррекция дозы»: продолжить с еженедельным контролем, прервать лечение, снизить дозу или окончательно прекратить лечение в зависимости от степени повышения.
• Синдром Жильбера: регорафениб ингибирует UGT1A1, поэтому может развиться лёгкая непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия.
• Печёночная недостаточность: регорафениб выводится в основном печенью. При лёгкой или умеренной степени общую безопасность тщательно контролируют, а при тяжёлой степени (класс C по Чайлд-Пью), когда экспозиция может быть повышена, препарат не рекомендуется.

Инфекции

Случаи инфекций были более частыми, а некоторые закончились смертью. Следует рассмотреть прерывание лечения регорафенибом, если инфекция ухудшается.

Кровотечения

Геморрагические события были более частыми, а некоторые закончились смертью. Общий анализ крови и показатели свёртывания контролируют у пациентов с предрасположенностью к кровотечениям и у принимающих антикоагулянты (например, варфарин или фенпрокумон) или другие препараты, повышающие риск кровотечения. При циррозе печени перед началом лечения следует провести скрининг варикозного расширения вен пищевода и лечить его в соответствии со стандартами. При тяжёлом кровотечении, требующем неотложного медицинского вмешательства, следует рассмотреть окончательное прекращение лечения.

Перфорация и свищи желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о перфорациях (включая случаи со смертельным исходом) и свищах. Они также являются частыми осложнениями рака органов брюшной полости. Регорафениб следует отменить у пациентов, у которых развилась перфорация или свищ.

Ишемия и инфаркт миокарда

Ишемия миокарда и инфаркт были более частыми. Пациенты с нестабильной стенокардией или стенокардией, возникшей впервые (в течение 3 месяцев после начала), недавно перенесённым инфарктом миокарда (в течение 6 месяцев) или сердечной недостаточностью 2 класса и выше по NYHA были исключены из исследований. Пациентов с ишемической болезнью сердца контролируют на предмет признаков и симптомов ишемии миокарда. При развитии ишемии или инфаркта регорафениб прерывают до их разрешения, а возобновление зависит от пользы и риска для пациента; при отсутствии разрешения препарат отменяют окончательно.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия была более частой. Артериальное давление следует контролировать до начала лечения, затем наблюдать и лечить в соответствии со стандартной практикой. При тяжёлой или стойкой гипертензии лечение можно прервать и/или снизить дозу; при гипертензивном кризе препарат отменяют.

Аневризмы и расслоения артерий

Ингибиторы сигнального пути VEGF у пациентов с гипертензией и без неё могут способствовать образованию аневризм и расслоений артерий. Этот риск следует тщательно взвесить перед началом лечения, особенно при наличии факторов риска, таких как гипертензия или аневризма в анамнезе.

Гипераммониемическая энцефалопатия, PRES и тромботическая микроангиопатия

• Гипераммониемическая энцефалопатия: наблюдалась при применении регорафениба, включая случаи со смертельным исходом. У пациентов с необъяснимой вялостью или изменением психического статуса следует определить уровень аммиака; при подтверждении следует рассмотреть окончательное прекращение лечения.
• Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES): признаки включают судороги, головную боль, изменение психического статуса и нарушение зрения или корковую слепоту, с гипертензией или без неё; диагноз подтверждает визуализация головного мозга. Регорафениб отменяют, контролируют гипертензию и проводят поддерживающую терапию.
• Тромботическую микроангиопатию (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, следует предполагать при гемолитической анемии, тромбоцитопении, утомляемости, флуктуирующей неврологической симптоматике, почечной недостаточности и лихорадке. Регорафениб отменяют, необходимо срочное лечение; после отмены эффекты были обратимыми.

Заживление ран

Препараты с антиангиогенными свойствами могут нарушать заживление ран. Регорафениб в качестве меры предосторожности временно прерывают у пациентов, которым предстоит крупная операция, а возобновление зависит от клинической оценки адекватного заживления раны.

Кожные реакции

Кожная реакция «рука — нога» (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь — наиболее частые кожные реакции, а HFSR встречалась чаще у пациентов азиатского происхождения (в частности, японцев). Профилактика включает контроль мозолей, а также использование амортизирующих вкладышей в обуви и перчаток для предотвращения давления на подошвы и ладони. Лечение может включать кератолитические кремы (например, на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксикислот, наносимые умеренно только на поражённые участки) и увлажняющие кремы (наносимые обильно). Следует рассмотреть снижение дозы или временное прерывание лечения, а в тяжёлых или стойких случаях — окончательное прекращение.

Лабораторные отклонения

Электролитные нарушения (гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия) и метаболические нарушения (повышение тиреотропного гормона, липазы и амилазы) были более частыми. Они, как правило, лёгкие или умеренные, без клинических признаков, и обычно не требуют прерывания лечения или снижения дозы. Биохимические и метаболические показатели контролируют, при необходимости проводят заместительную терапию в соответствии со стандартной практикой.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщин детородного возраста необходимо предупредить, что регорафениб может причинить вред плоду. Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и до 8 недель после его окончания.
• Беременность: данных у беременных женщин нет. Предполагается, что регорафениб вызывает вред плоду из-за механизма действия, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Его не следует применять при беременности, если это не является явно необходимым, после тщательной оценки пользы для матери и риска для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли регорафениб или его метаболиты в грудное молоко; у крыс проникают. Риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя, и регорафениб может нарушать рост и развитие младенца. Грудное вскармливание необходимо прекратить на время лечения.
• Фертильность: данных у людей нет. Исследования на животных указывают, что регорафениб может нарушать мужскую и женскую фертильность.

Натрий и соевый лецитин

Суточная доза 160 мг содержит 56,06 мг натрия, что соответствует 3% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г для взрослого. Она также содержит 1,68 мг лецитина, полученного из сои. Гиперчувствительность к любому вспомогательному веществу является противопоказанием.

Влияние на управление транспортными средствами

Исследований способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Пациентам с симптомами, влияющими на концентрацию внимания и реакцию, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока эффект не пройдёт.

Stivarga следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги, флакон держать плотно закрытым. Флакон изготовлен из белого непрозрачного полиэтилена с винтовой крышкой из полипропилена и содержит осушитель — молекулярное сито. Во флаконе 28 таблеток, упаковки по 28 или 84 (3 флакона по 28); не все размеры упаковок могут находиться в обращении. SmPC не устанавливает особых требований к температуре. После вскрытия таблетки следует использовать в течение 7 недель (см. Срок годности). Хранить в местах, недоступных для детей.

3 года в невскрытом виде. После вскрытия флакона таблетки стабильны в течение 7 недель; затем их следует выбросить. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), подлежит ограниченному медицинскому назначению (Приложение II B), по рецепту специалиста, имеющего опыт противоопухолевой терапии. Назначающий врач проверяет функцию печени до лечения и тщательно контролирует её: не реже чем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, затем не реже одного раза в месяц (см. Особые указания). Регорафениб принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.