Regorafenib

Regorafenib es un inhibidor oral de varias proteínas quinasas unidas a la membrana e intracelulares que participan en la función celular normal y en el crecimiento tumoral, la angiogénesis y el mantenimiento del microambiente tumoral. Sus dos principales metabolitos circulantes, M-2 y M-5, también son activos y tienen una potencia similar.

Mecanismo de acción

• Angiogénesis: regorafenib bloquea VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 y TIE2, quinasas que impulsan la formación de los vasos sanguíneos tumorales.
• Quinasas oncogénicas: inhibe KIT, RET, RAF-1, BRAF y la forma mutante BRAF V600E. En particular, inhibe KIT mutado, un importante factor oncogénico en los tumores del estroma gastrointestinal, y de este modo bloquea la proliferación de las células tumorales.
• Metástasis e inmunidad tumoral: también inhibe VEGFR3, PDGFR y FGFR (metástasis) y CSF1R (inmunidad tumoral). En estudios preclínicos redujo el número de macrófagos asociados al tumor y mostró efectos antimetastásicos in vivo.
• Otras quinasas in vitro: DrugBank incluye además PDGFR-alfa y -beta, FGFR1 y FGFR2, DDR2, TrkA, Eph2A, SAPK2, PTK5 y Abl, inhibidas a las concentraciones alcanzadas en los pacientes.
• Actividad preclínica: amplia actividad antitumoral en modelos de tumores colorrectales, del estroma gastrointestinal y hepatocelulares, probablemente mediante efectos antiangiogénicos y antiproliferativos.
• Metabolitos activos: M-2 (N-óxido) y M-5 (N-óxido y N-desmetilo) alcanzan en el estado estacionario concentraciones similares a las de regorafenib y mostraron una eficacia similar in vitro e in vivo.

Farmacocinética

• Absorción: tras una dosis única de 160 mg (cuatro comprimidos de 40 mg), se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas medias de alrededor de 2,5 mg/l a las 3 a 4 horas aproximadamente. En comparación con una solución oral, la biodisponibilidad media de los comprimidos fue del 69% (60 mg) y del 83% (100 mg). La exposición a regorafenib fue un 48% mayor con un desayuno rico en grasas y un 36% mayor con un desayuno bajo en grasas que en ayunas. Las concentraciones de M-2 y M-5 son más altas tras un desayuno bajo en grasas, por lo que los comprimidos se toman después de una comida ligera baja en grasa.
• Distribución: los perfiles de concentración plasmática-tiempo muestran varios picos a lo largo del intervalo de 24 horas debido a la circulación enterohepática. La unión a proteínas es elevada: 99,5% para regorafenib, 99,8% para M-2 y 99,95% para M-5. M-2 y M-5 son sustratos débiles de la P-gp, y M-5 es un sustrato débil de BCRP.
• Metabolismo: principalmente hepático, por CYP3A4 (oxidación) y UGT1A9 (glucuronidación). En el plasma aparecen dos metabolitos principales y seis secundarios. M-2 se metaboliza además por CYP3A4 y UGT1A9. Las bacterias intestinales pueden reducir o hidrolizar los metabolitos, lo que permite la reabsorción del fármaco no conjugado y de los metabolitos.
• Eliminación: la semivida media de regorafenib y M-2 en el plasma varía de 20 a 30 horas en distintos estudios; M-5 tiene una semivida más larga. Tras una solución oral radiomarcada de 120 mg, alrededor del 71% de la dosis se excretó en las heces en 12 días (47% como regorafenib sin modificar, 24% como metabolitos) y alrededor del 19% en la orina (17% como glucurónidos).
• Poblaciones especiales: la exposición a regorafenib, M-2 y M-5 es similar en la insuficiencia renal leve, moderada y grave y en la función renal normal. No se observaron diferencias relevantes en la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A); los datos son limitados en la insuficiencia moderada (Child-Pugh B) y el medicamento no se ha estudiado en la insuficiencia grave. La edad y el sexo no supusieron una diferencia relevante en la exposición, la seguridad o la eficacia.

Regorafenib se utiliza en monoterapia en adultos con:

• Cáncer colorrectal (CCR) metastásico: pacientes tratados previamente con las terapias disponibles o que no se consideran candidatos a ellas, entre las que se incluyen la quimioterapia basada en fluoropirimidinas, un tratamiento anti-VEGF y un tratamiento anti-EGFR.
• Tumores del estroma gastrointestinal (GIST): GIST no resecables o metastásicos que han progresado o son intolerantes al tratamiento previo con imatinib y sunitinib.
• Carcinoma hepatocelular (CHC): pacientes tratados previamente con sorafenib.

• Hipersensibilidad a regorafenib o a alguno de los excipientes (véase Composición).

El perfil de seguridad se basa en más de 4.800 pacientes tratados en ensayos clínicos, incluidos los datos de fase III controlados con placebo de 636 pacientes con CCR metastásico, 132 con GIST y 374 con CHC, y es coherente con un estudio de fase IIIb de 2.872 pacientes con CCR metastásico. Las reacciones más graves son la lesión hepática grave, la hemorragia, la perforación gastrointestinal y la infección. Las más frecuentes (30% o más) son dolor, reacción cutánea mano-pie, astenia o fatiga, diarrea, disminución del apetito y de la ingesta de alimentos, hipertensión e infección.

Muy frecuentes (≥1/10): infección, trombocitopenia, anemia, disminución del apetito y de la ingesta de alimentos, hemorragia, hipertensión, disfonía, diarrea, estomatitis, vómitos, náuseas, estreñimiento, hiperbilirrubinemia, aumento de las transaminasas, reacción cutánea mano-pie (síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar), erupción cutánea, astenia o fatiga, dolor, fiebre, inflamación de las mucosas, pérdida de peso.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): leucopenia, hipotiroidismo, hipopotasemia, hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hiperuricemia, deshidratación, cefalea, temblor, neuropatía periférica, alteraciones del gusto, sequedad de boca, reflujo gastroesofágico, gastroenteritis, alopecia, piel seca, erupción exfoliativa, espasmos musculares, proteinuria, aumento de la amilasa y la lipasa, INR anormal.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reacción de hipersensibilidad, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, crisis hipertensiva, perforación gastrointestinal, fístula gastrointestinal, pancreatitis, lesión hepática grave (incluida la insuficiencia hepática), alteración ungueal, eritema multiforme.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): queratoacantoma o carcinoma de células escamosas de la piel, microangiopatía trombótica, síndrome de encefalopatía posterior reversible, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Frecuencia no conocida: encefalopatía hiperamonémica, aneurismas y disecciones arteriales.

Se han notificado casos mortales con infección, hemorragia, perforación gastrointestinal y lesión hepática grave. Los tipos de dolor notificados con más frecuencia (10% o más) fueron el dolor abdominal y el dolor de espalda.

Regorafenib se metaboliza por CYP3A4 y UGT1A9, por lo que los inhibidores e inductores potentes de estas enzimas requieren atención.

• Inhibidores potentes de CYP3A4: ketoconazol 400 mg durante 18 días aumentó el AUC de una dosis única de 160 mg de regorafenib en alrededor de un 33% y redujo el AUC de los metabolitos activos M-2 y M-5 en alrededor de un 90%. Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, zumo de pomelo, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina, voriconazol), porque no se ha estudiado su efecto sobre la exposición en el estado estacionario.
• Inhibidores potentes de UGT1A9 (por ejemplo, ácido mefenámico, diflunisal, ácido niflúmico): evitarlos, por el mismo motivo.
• Inductores potentes de CYP3A4: rifampicina 600 mg durante 9 días redujo el AUC de regorafenib en alrededor de un 50%, aumentó la exposición a M-5 entre 3 y 4 veces y no modificó M-2. Otros inductores potentes (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) también pueden aumentar el metabolismo de regorafenib. Deben evitarse, o bien elegirse una alternativa con un potencial de inducción de CYP3A4 nulo o mínimo.
• Anticoagulantes y otros medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia (por ejemplo, warfarina, fenprocumón): deben vigilarse el hemograma y los parámetros de coagulación.
• UGT1A1 y otros sustratos: regorafenib inhibe UGT1A1 (puede aparecer una hiperbilirrubinemia indirecta leve en el síndrome de Gilbert) y, según DrugBank, la glucoproteína P. La exposición a los medicamentos que se eliminan por estas vías puede aumentar; la sección 4.5 de la ficha técnica da más recomendaciones sobre sustratos concretos.
• Alimentos: tomar después de una comida ligera baja en grasa. Evitar los productos con pomelo (inhiben CYP3A4) y la hierba de San Juan (induce CYP3A4).

El tratamiento debe ser prescrito por médicos con experiencia en la administración de tratamientos contra el cáncer. Regorafenib se toma por vía oral a la misma hora cada día. Los comprimidos se tragan enteros con agua después de una comida ligera que contenga menos del 30% de grasa. Un ejemplo es una porción de cereales (unos 30 g), un vaso de leche desnatada, una tostada con mermelada, un vaso de zumo de manzana y una taza de café o té (520 calorías, 2 g de grasa).

Dosis recomendada

• 160 mg (cuatro comprimidos de 40 mg) una vez al día durante 3 semanas, seguidas de 1 semana sin tratamiento. Este período de 4 semanas es un ciclo de tratamiento.
• El tratamiento continúa mientras se observe beneficio o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.
• Los pacientes con un estado funcional de 2 o superior fueron excluidos de los estudios clínicos, por lo que los datos en ellos son limitados.

Ajustes de dosis

Las dosis se modifican en escalones de 40 mg (un comprimido). La dosis diaria recomendada más baja es de 80 mg y la máxima es de 160 mg.

• Reacción cutánea mano-pie (RCMP), grado 1: mantener la dosis e iniciar medidas de apoyo para aliviar los síntomas.
• RCMP, grado 2: primera aparición, reducir en 40 mg e iniciar medidas de apoyo; si no hay mejoría a pesar de la reducción, interrumpir durante al menos 7 días hasta el grado 0 o 1. Si no hay mejoría en 7 días, o ante una segunda aparición, interrumpir hasta el grado 0 o 1 y reiniciar con 40 mg menos. Ante una tercera aparición, interrumpir hasta el grado 0 o 1 y reiniciar con 40 mg menos. Una cuarta aparición supone la interrupción definitiva. Se permite volver a aumentar la dosis a criterio del médico.
• RCMP, grado 3: primera o segunda aparición, iniciar de inmediato medidas de apoyo, interrumpir durante al menos 7 días hasta el grado 0 o 1 y reiniciar con 40 mg menos (se permite volver a aumentar la dosis a criterio del médico). Una tercera aparición supone la interrupción definitiva.
• Pruebas hepáticas, ALT o AST hasta 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN; grado 2 como máximo): continuar el tratamiento y vigilar la función hepática cada semana hasta que las transaminasas vuelvan a ser inferiores a 3 veces el LSN (grado 1) o al valor basal.
• Pruebas hepáticas, por encima de 5 y hasta 20 veces el LSN (grado 3): en la primera aparición, interrumpir y vigilar cada semana hasta que sean inferiores a 3 veces el LSN o al valor basal. Reiniciar solo si el beneficio potencial supera el riesgo de hepatotoxicidad, con una dosis reducida en 40 mg y con vigilancia hepática semanal durante al menos 4 semanas. Si reaparece, suspender definitivamente.
• Pruebas hepáticas, por encima de 20 veces el LSN (grado 4): suspender definitivamente.
• Pruebas hepáticas, por encima de 3 veces el LSN (grado 2 o superior) con bilirrubina por encima de 2 veces el LSN: suspender definitivamente y vigilar cada semana hasta la resolución o el retorno al valor basal. Los pacientes con síndrome de Gilbert que presentan transaminasas elevadas se manejan según la recomendación para la elevación observada de ALT o AST.
• Hipertensión y alteraciones de laboratorio: ante una hipertensión grave o persistente a pesar de un tratamiento adecuado, interrumpir temporalmente y/o reducir la dosis a criterio del médico, y suspender en caso de crisis hipertensiva. Ante alteraciones de laboratorio significativas persistentes o recurrentes, debe considerarse la interrupción, la reducción o la suspensión definitiva.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (Child-Pugh A). En la insuficiencia moderada (Child-Pugh B) los datos son limitados, por lo que no puede hacerse una recomendación de dosis y se vigila estrechamente la seguridad global. No se recomienda en la insuficiencia grave (Child-Pugh C), que no se ha estudiado.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve, moderada o grave.
• Pacientes de edad avanzada: sin diferencias relevantes en la exposición, la seguridad o la eficacia en comparación con los pacientes más jóvenes (menores de 65 años).
• Sexo: no es necesario ajustar la dosis.
• Origen étnico: no es necesario ajustar la dosis, pero la RCMP, las alteraciones graves de las pruebas hepáticas y la disfunción hepática fueron más frecuentes en los pacientes asiáticos (en particular japoneses) que en los caucásicos. Los datos en pacientes de raza negra son limitados.
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en estas indicaciones, y no se han establecido la seguridad y la eficacia en menores de 18 años.

Dosis omitida o vomitada

Si se omite una dosis, se toma el mismo día en cuanto el paciente lo recuerde. No se toman dos dosis el mismo día para compensar una dosis omitida. Si se producen vómitos tras una dosis, no se toman comprimidos adicionales.

Vigilancia de la función hepática

Las pruebas de función hepática anormales (ALT, AST, bilirrubina) son frecuentes con regorafenib. Se han notificado alteraciones graves (grado 3 o 4) y disfunción hepática con signos clínicos, incluidos fallo hepático y casos mortales, en una pequeña proporción de pacientes, y fueron más frecuentes en los pacientes asiáticos (en particular japoneses) que en los caucásicos.

• Antes del tratamiento: se realizan pruebas de función hepática (ALT, AST y bilirrubina).
• Primeros 2 meses: la función hepática se vigila estrechamente, al menos cada 2 semanas.
• Después: la vigilancia continúa periódicamente, al menos una vez al mes y según esté clínicamente indicado.
• Si las pruebas empeoran: cuando se considera que el empeoramiento está relacionado con regorafenib (sin una causa alternativa como colestasis posthepática o progresión de la enfermedad), seguir las normas de modificación de la dosis y de vigilancia de Ajustes de dosis: continuar con controles semanales, interrumpir, reducir o suspender definitivamente, según la magnitud del aumento.
• Síndrome de Gilbert: regorafenib inhibe UGT1A1, por lo que puede aparecer una hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) leve.
• Insuficiencia hepática: regorafenib se elimina principalmente por el hígado. La seguridad global se vigila estrechamente en la insuficiencia leve o moderada, y no se recomienda en la insuficiencia grave (Child-Pugh C), en la que la exposición podría estar aumentada.

Infecciones

Los episodios de infección fueron más frecuentes y algunos fueron mortales. Debe considerarse la interrupción de regorafenib si una infección empeora.

Hemorragia

Los episodios hemorrágicos fueron más frecuentes, y algunos fueron mortales. Se vigilan el hemograma y los parámetros de coagulación en los pacientes predispuestos a sangrar y en los que toman anticoagulantes (por ejemplo, warfarina o fenprocumón) u otros medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia. En la cirrosis hepática, deben buscarse varices esofágicas y tratarse según la práctica habitual antes de empezar. En caso de hemorragia grave que requiera una intervención médica urgente, debe considerarse la suspensión definitiva.

Perforación gastrointestinal y fístula

Se han notificado perforaciones (incluidos casos mortales) y fístulas. También son complicaciones frecuentes del cáncer intraabdominal. Debe suspenderse regorafenib en los pacientes que presenten perforación o fístula.

Isquemia e infarto cardíacos

La isquemia miocárdica y el infarto fueron más frecuentes. Los pacientes con angina inestable o de reciente aparición (dentro de los 3 meses siguientes al inicio), infarto de miocardio reciente (dentro de los 6 meses) o insuficiencia cardíaca de clase 2 o superior de la NYHA fueron excluidos de los estudios. Se vigilan los signos y síntomas de isquemia miocárdica en los pacientes con cardiopatía isquémica. Si se produce isquemia o infarto, se interrumpe regorafenib hasta su resolución, y la reanudación depende del beneficio y el riesgo para el paciente; se suspende definitivamente si no hay resolución.

Hipertensión

La hipertensión arterial fue más frecuente. La presión arterial debe controlarse antes de empezar, y después vigilarse y tratarse según la práctica habitual. Ante una hipertensión grave o persistente, puede interrumpirse el tratamiento y/o reducirse la dosis; se suspende en caso de crisis hipertensiva.

Aneurismas y disecciones arteriales

Los inhibidores de la vía del VEGF, en pacientes con o sin hipertensión, pueden favorecer la formación de aneurismas y disecciones arteriales. Este riesgo debe sopesarse con cuidado antes de empezar, en particular con factores de riesgo como la hipertensión o antecedentes de aneurisma.

Encefalopatía hiperamonémica, SEPR y microangiopatía trombótica

• Encefalopatía hiperamonémica: observada con regorafenib, incluidos casos mortales. En los pacientes con letargo inexplicado o cambio del estado mental, deben medirse las concentraciones de amoníaco; si se confirma, debe considerarse la suspensión definitiva.
• Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR): los signos incluyen convulsiones, cefalea, alteración del estado mental y trastornos visuales o ceguera cortical, con o sin hipertensión; las pruebas de imagen cerebral lo confirman. Se suspende regorafenib, con control de la hipertensión y tratamiento de apoyo.
• Microangiopatía trombótica (MAT), incluida la púrpura trombocitopénica trombótica, debe considerarse ante anemia hemolítica, trombocitopenia, fatiga, signos neurológicos fluctuantes, insuficiencia renal y fiebre. Se suspende regorafenib y se necesita un tratamiento rápido; los efectos revirtieron tras la suspensión.

Cicatrización de heridas

Los medicamentos con propiedades antiangiogénicas pueden interferir en la cicatrización de las heridas. Regorafenib se interrumpe temporalmente como precaución en los pacientes sometidos a cirugía mayor, y la reanudación depende del juicio clínico sobre una cicatrización adecuada de la herida.

Reacciones cutáneas

La reacción cutánea mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar) y la erupción cutánea son las reacciones cutáneas más frecuentes, y la RCMP fue más frecuente en los pacientes asiáticos (en particular japoneses). La prevención incluye el control de los callos y el uso de almohadillas en el calzado y guantes para evitar la presión en las plantas de los pies y las palmas de las manos. El tratamiento puede incluir cremas queratolíticas (por ejemplo, a base de urea, ácido salicílico o ácidos alfa-hidroxi, aplicadas con moderación solo en las zonas afectadas) y cremas hidratantes (aplicadas abundantemente). Debe considerarse la reducción de la dosis o la interrupción temporal, o la suspensión definitiva en los casos graves o persistentes.

Alteraciones de laboratorio

Las alteraciones electrolíticas (hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipopotasemia) y las alteraciones metabólicas (aumentos de la hormona estimulante del tiroides, la lipasa y la amilasa) fueron más frecuentes. Por lo general son de leves a moderadas, sin signos clínicos, y normalmente no requieren interrumpir ni reducir la dosis. Se vigilan los parámetros bioquímicos y metabólicos, con tratamiento de reposición según la práctica habitual si es necesario.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: debe advertirse a las mujeres en edad fértil de que regorafenib puede causar daño fetal. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 8 semanas después de su finalización.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Se sospecha que regorafenib causa daño fetal por su mecanismo de acción, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. No debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, tras sopesar cuidadosamente el beneficio para la madre y el riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si regorafenib o sus metabolitos pasan a la leche materna; en ratas, sí lo hacen. No se puede excluir un riesgo para el lactante, y regorafenib podría perjudicar el crecimiento y el desarrollo del lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en seres humanos. Los estudios en animales indican que regorafenib puede alterar la fertilidad masculina y femenina.

Sodio y lecitina de soja

Una dosis diaria de 160 mg contiene 56,06 mg de sodio, equivalentes al 3% de la ingesta diaria máxima de 2 g recomendada por la OMS para un adulto. También contiene 1,68 mg de lecitina procedente de la soja. La hipersensibilidad a cualquier excipiente es una contraindicación.

Efecto sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes con síntomas que afecten a la concentración y la reacción no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que el efecto desaparezca.

Conservar Stivarga en el embalaje original para protegerlo de la humedad y mantener el frasco perfectamente cerrado. El frasco es de polietileno opaco blanco con un tapón de rosca de polipropileno y contiene un desecante de tamiz molecular. Contiene 28 comprimidos, en envases de 28 u 84 (3 frascos de 28); puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase. La ficha técnica no establece ningún requisito especial de temperatura. Una vez abierto, usar los comprimidos en un plazo de 7 semanas (véase Período de validez). Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años sin abrir. Una vez abierto el frasco, los comprimidos son estables durante 7 semanas; después, desecharlos. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B), por prescripción de un especialista con experiencia en tratamientos contra el cáncer. El prescriptor comprueba la función hepática antes del tratamiento y la vigila estrechamente, al menos cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y después al menos una vez al mes (véase Precauciones especiales). Regorafenib se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.