Регорафеніб

Регорафеніб — пероральний інгібітор кількох мембранних і внутрішньоклітинних протеїнкіназ, що беруть участь у нормальній функції клітин, а також у рості пухлини, ангіогенезі та підтримці мікрооточення пухлини. Два його основні циркулюючі метаболіти, M-2 і M-5, також активні та мають подібну активність.

Механізм дії

• Ангіогенез: регорафеніб блокує VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 і TIE2 — кінази, що запускають формування пухлинних кровоносних судин.
• Онкогенні кінази: пригнічує KIT, RET, RAF-1, BRAF та мутантний BRAF V600E. Зокрема, пригнічує мутантний KIT — основний онкогенний драйвер гастроінтестинальних стромальних пухлин — і тим самим блокує проліферацію пухлинних клітин.
• Метастазування та пухлинний імунітет: також пригнічує VEGFR3, PDGFR і FGFR (метастазування) та CSF1R (пухлинний імунітет). У доклінічних дослідженнях він зменшував кількість пухлинно-асоційованих макрофагів і виявляв антиметастатичну дію in vivo.
• Додаткові кінази in vitro: DrugBank також наводить PDGFR-альфа і -бета, FGFR1 і FGFR2, DDR2, TrkA, Eph2A, SAPK2, PTK5 та Abl, які пригнічуються за концентрацій, що досягаються у пацієнтів.
• Доклінічна активність: широка протипухлинна активність у моделях колоректальних, гастроінтестинальних стромальних і гепатоцелюлярних пухлин, імовірно завдяки антиангіогенній та антипроліферативній дії.
• Активні метаболіти: M-2 (N-оксид) і M-5 (N-оксид та N-десметил) досягають рівноважних концентрацій, подібних до концентрацій регорафенібу, і виявляли подібну ефективність in vitro та in vivo.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після одноразового прийому 160 мг (чотири таблетки по 40 мг) середні пікові концентрації в плазмі близько 2,5 мг/л досягаються приблизно через 3–4 години. Порівняно з пероральним розчином середня біодоступність таблеток становила 69% (60 мг) і 83% (100 мг). Експозиція регорафенібу була на 48% вищою після сніданку з високим вмістом жирів і на 36% вищою після сніданку з низьким вмістом жирів, ніж натще. Рівні M-2 і M-5 найвищі після сніданку з низьким вмістом жирів, тому таблетки приймають після легкої їжі з низьким вмістом жирів.
• Розподіл: профілі залежності концентрації в плазмі від часу показують кілька піків протягом 24-годинного інтервалу через ентерогепатичну циркуляцію. Зв’язування з білками високе: 99,5% для регорафенібу, 99,8% для M-2 і 99,95% для M-5. M-2 і M-5 є слабкими субстратами P-gp, а M-5 — слабким субстратом BCRP.
• Метаболізм: переважно печінковий, за участю CYP3A4 (окиснення) та UGT1A9 (глюкуронування). У плазмі присутні два основні та шість другорядних метаболітів. M-2 далі метаболізується CYP3A4 і UGT1A9. Кишкові бактерії можуть відновлювати або гідролізувати метаболіти, що дає змогу повторно всмоктуватися некон’югованому препарату та метаболітам.
• Виведення: середній період напіввиведення регорафенібу та M-2 з плазми становить від 20 до 30 годин у різних дослідженнях; у M-5 період напіввиведення довший. Після прийому радіоактивно міченого розчину для прийому всередину в дозі 120 мг близько 71% дози було виведено з калом протягом 12 днів (47% у вигляді незміненого регорафенібу, 24% у вигляді метаболітів) і близько 19% — із сечею (17% у вигляді глюкуронідів).
• Особливі групи пацієнтів: експозиція регорафенібу, M-2 і M-5 подібна при легкій, помірній і тяжкій нирковій недостатності та при нормальній функції нирок. При легкій печінковій недостатності (клас A за шкалою Чайлд-П’ю) значущих відмінностей не виявлено; при помірній недостатності (клас B за шкалою Чайлд-П’ю) дані обмежені, а при тяжкій недостатності препарат не вивчали. Вік і стать не мали значущого впливу на експозицію, безпеку чи ефективність.

Регорафеніб застосовують як монотерапію у дорослих із:

• Метастатичним колоректальним раком (КРР): пацієнти, які раніше отримували доступні види терапії або не розглядаються як кандидати для них, до яких належать хіміотерапія на основі фторпіримідинів, анти-VEGF-терапія та анти-EGFR-терапія.
• Гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСП): неоперабельні або метастатичні ГІСП, що прогресували на тлі попереднього лікування іматинібом і сунітинібом або за непереносимості цього лікування.
• Гепатоцелюлярною карциномою (ГЦК): пацієнти, які раніше отримували сорафеніб.

• Гіперчутливість до регорафенібу або до будь-якої з допоміжних речовин (див. Склад).

Профіль безпеки ґрунтується на даних понад 4 800 пацієнтів, які отримували лікування в клінічних дослідженнях, зокрема на даних плацебо-контрольованих досліджень III фази за участю 636 пацієнтів із метастатичним КРР, 132 із ГІСП і 374 із ГЦК, і узгоджується з дослідженням IIIb фази за участю 2 872 пацієнтів із метастатичним КРР. Найсерйозніші реакції — тяжке ураження печінки, кровотеча, перфорація шлунково-кишкового тракту та інфекції. Найчастіші (30% або більше) — біль, шкірна реакція «рука — нога», астенія або втома, діарея, зниження апетиту та споживання їжі, артеріальна гіпертензія й інфекції.

Дуже часті (≥1/10): інфекції, тромбоцитопенія, анемія, зниження апетиту та споживання їжі, кровотеча, артеріальна гіпертензія, дисфонія, діарея, стоматит, блювання, нудота, запор, гіпербілірубінемія, підвищення рівня трансаміназ, шкірна реакція «рука — нога» (синдром долонно-підошовної еритродизестезії), висип, астенія або втома, біль, гарячка, запалення слизових оболонок, зниження маси тіла.

Часті (≥1/100 до <1/10): лейкопенія, гіпотиреоз, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіперурикемія, зневоднення, головний біль, тремор, периферична нейропатія, порушення смаку, сухість у роті, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроентерит, алопеція, суха шкіра, ексфоліативний висип, м’язові спазми, протеїнурія, підвищення амілази та ліпази, аномальне МНВ.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): реакція гіперчутливості, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, гіпертензивний криз, перфорація шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкова нориця, панкреатит, тяжке ураження печінки (включно з печінковою недостатністю), порушення з боку нігтів, поліморфна еритема.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): кератоакантома або плоскоклітинний рак шкіри, тромботична мікроангіопатія, синдром задньої оборотної енцефалопатії, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Частота невідома: гіперамоніємічна енцефалопатія, артеріальні аневризми та розшарування.

Повідомлялося про випадки зі смертельним наслідком при інфекції, кровотечі, перфорації шлунково-кишкового тракту та тяжкому ураженні печінки. Найчастіше повідомлялося про такі типи болю (10% або більше): біль у животі та біль у спині.

Регорафеніб метаболізується CYP3A4 і UGT1A9, тому сильні інгібітори та індуктори цих ферментів потребують уваги.

• Сильні інгібітори CYP3A4: кетоконазол у дозі 400 мг протягом 18 днів підвищив AUC одноразової дози регорафенібу 160 мг приблизно на 33% і знизив AUC активних метаболітів M-2 і M-5 приблизно на 90%. Одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кларитроміцину, грейпфрутового соку, ітраконазолу, кетоконазолу, позаконазолу, телітроміцину, вориконазолу) слід уникати, оскільки їхній вплив на експозицію в рівноважному стані не вивчали.
• Сильні інгібітори UGT1A9 (наприклад, мефенамова кислота, дифлунізал, ніфлумова кислота): уникати з тієї самої причини.
• Сильні індуктори CYP3A4: рифампіцин у дозі 600 мг протягом 9 днів знизив AUC регорафенібу приблизно на 50%, підвищив експозицію M-5 у 3–4 рази й не змінив M-2. Інші сильні індуктори (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій) також можуть посилювати метаболізм регорафенібу. Їх слід уникати або обрати альтернативу без здатності індукувати CYP3A4 чи з мінімальною такою здатністю.
• Антикоагулянти та інші препарати, що підвищують ризик кровотечі (наприклад, варфарин, фенпрокумон): слід контролювати загальний аналіз крові та показники згортання.
• UGT1A1 та інші субстрати: регорафеніб пригнічує UGT1A1 (при синдромі Жильбера може розвинутися легка непряма гіпербілірубінемія) та, за даними DrugBank, P-глікопротеїн. Експозиція препаратів, що виводяться цими шляхами, може підвищуватися; розділ 4.5 SmPC містить додаткові рекомендації щодо окремих субстратів.
• Їжа: приймати після легкої їжі з низьким вмістом жирів. Уникати продуктів із грейпфрута (вони пригнічують CYP3A4) і звіробою (він індукує CYP3A4).

Лікування мають призначати лікарі, які мають досвід застосування протипухлинної терапії. Регорафеніб приймають всередину в один і той самий час щодня. Таблетки ковтають цілими, запиваючи водою, після легкої їжі, що містить менше 30% жиру. Прикладом є одна порція каші (близько 30 г), склянка знежиреного молока, скибка тосту з джемом, склянка яблучного соку та чашка кави або чаю (520 калорій, 2 г жиру).

Рекомендована доза

• 160 мг (чотири таблетки по 40 мг) один раз на добу протягом 3 тижнів, потім 1 тиждень без лікування. Цей 4-тижневий період становить один цикл лікування.
• Лікування продовжують, доки спостерігається користь або до розвитку неприйнятної токсичності.
• Пацієнтів із функціональним статусом 2 і вище було виключено з клінічних досліджень, тому дані щодо них обмежені.

Корекція дози

Дозу змінюють кроками по 40 мг (одна таблетка). Найнижча рекомендована добова доза становить 80 мг, найвища — 160 мг.

• Шкірна реакція «рука — нога» (HFSR), ступінь 1: зберегти дозу та розпочати підтримувальні заходи для полегшення симптомів.
• HFSR, ступінь 2: при першому виникненні знизити дозу на 40 мг і розпочати підтримувальні заходи; якщо покращення немає попри зниження, перервати лікування щонайменше на 7 днів до ступеня 0 або 1. Якщо покращення немає протягом 7 днів або при другому виникненні, перервати лікування до ступеня 0 або 1 і відновити в дозі на 40 мг меншій. При третьому виникненні перервати лікування до ступеня 0 або 1 і відновити в дозі на 40 мг меншій. Четверте виникнення означає остаточне припинення лікування. Повторне підвищення дози допускається на розсуд лікаря.
• HFSR, ступінь 3: при першому або другому виникненні негайно розпочати підтримувальні заходи, перервати лікування щонайменше на 7 днів до ступеня 0 або 1 і відновити в дозі на 40 мг меншій (повторне підвищення дози допускається на розсуд лікаря). Третє виникнення означає остаточне припинення лікування.
• Печінкові тести, АЛТ або АСТ до 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН; максимум ступінь 2): продовжити лікування та щотижня контролювати функцію печінки, доки рівень трансаміназ не повернеться до значень нижче 3 ВМН (ступінь 1) або до вихідного рівня.
• Печінкові тести, вище 5 та до 20 разів ВМН (ступінь 3): при першому виникненні перервати лікування та щотижня контролювати, доки значення не знизяться нижче 3 ВМН або до вихідного рівня. Відновлювати лікування лише тоді, коли потенційна користь переважає ризик гепатотоксичності, у дозі, зниженій на 40 мг, з щотижневим контролем печінки щонайменше 4 тижні. У разі повторного виникнення остаточно припинити лікування.
• Печінкові тести, вище 20 разів ВМН (ступінь 4): остаточно припинити лікування.
• Печінкові тести, вище 3 разів ВМН (ступінь 2 і вище) при білірубіні вище 2 разів ВМН: остаточно припинити лікування та щотижня контролювати до розв’язання або повернення до вихідного рівня. Пацієнтів із синдромом Жильбера, у яких підвищуються трансамінази, ведуть відповідно до рекомендації щодо спостережуваного підвищення АЛТ або АСТ.
• Артеріальна гіпертензія та лабораторні відхилення: при тяжкій або стійкій, попри адекватне лікування, гіпертензії тимчасово перервати лікування та/або знизити дозу на розсуд лікаря, а при гіпертензивному кризі припинити лікування. При стійких або повторюваних значущих лабораторних відхиленнях слід розглянути переривання, зниження дози або остаточне припинення лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій недостатності (клас A за шкалою Чайлд-П’ю). При помірній недостатності (клас B за шкалою Чайлд-П’ю) дані обмежені, тому рекомендацію щодо дози надати не можна, а загальну безпеку ретельно контролюють. Не рекомендується при тяжкій недостатності (клас C за шкалою Чайлд-П’ю), яку не вивчали.
• Ниркова недостатність: корекція дози не потрібна при легкій, помірній або тяжкій недостатності.
• Особи літнього віку: значущих відмінностей в експозиції, безпеці чи ефективності порівняно з молодшими пацієнтами (віком до 65 років) немає.
• Стать: корекція дози не потрібна.
• Етнічна приналежність: корекція дози не потрібна, але HFSR, виражені відхилення печінкових тестів і печінкова дисфункція траплялися частіше в пацієнтів азійського походження (зокрема японців), ніж у представників європеоїдної раси. Дані щодо пацієнтів негроїдної раси обмежені.
• Діти та підлітки: у цих показаннях застосування не має значення, а безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені.

Пропущена доза або блювання після прийому

Якщо дозу пропущено, її приймають того самого дня, щойно пацієнт згадає. Дві дози в один день для відшкодування пропущеної не приймають. Якщо після прийому дози виникає блювання, додаткові таблетки не приймають.

Контроль функції печінки

Відхилення печінкових тестів (АЛТ, АСТ, білірубін) часто трапляються при застосуванні регорафенібу. Про виражені (ступеня 3 або 4) відхилення та печінкову дисфункцію з клінічними ознаками, включно з печінковою недостатністю та випадками зі смертельним наслідком, повідомлялося в невеликої частки пацієнтів; вони траплялися частіше в пацієнтів азійського походження (зокрема японців), ніж у представників європеоїдної раси.

• До початку лікування: проводять печінкові тести (АЛТ, АСТ і білірубін).
• Перші 2 місяці: функцію печінки ретельно контролюють, принаймні кожні 2 тижні.
• Далі: контроль продовжують періодично, принаймні раз на місяць і за клінічними показаннями.
• Якщо показники погіршуються: коли погіршення вважають пов’язаним із регорафенібом (немає іншої причини, як-от постпечінковий холестаз чи прогресування захворювання), дотримуються правил зміни дози та контролю, викладених у розділі «Корекція дози»: продовжити з щотижневим контролем, перервати лікування, знизити дозу або остаточно припинити лікування залежно від величини підвищення.
• Синдром Жильбера: регорафеніб пригнічує UGT1A1, тому може розвинутися легка непряма (некон’югована) гіпербілірубінемія.
• Печінкова недостатність: регорафеніб виводиться переважно печінкою. При легкій або помірній недостатності загальну безпеку ретельно контролюють, а при тяжкій недостатності (клас C за шкалою Чайлд-П’ю), коли експозиція може бути підвищеною, препарат не рекомендується.

Інфекції

Інфекційні події траплялися частіше, а деякі закінчилися смертю. Слід розглянути переривання лікування регорафенібом, якщо інфекція погіршується.

Кровотеча

Геморагічні події траплялися частіше, а деякі закінчилися смертю. Загальний аналіз крові та показники згортання контролюють у пацієнтів зі схильністю до кровотеч і в тих, хто приймає антикоагулянти (наприклад, варфарин або фенпрокумон) чи інші препарати, що підвищують ризик кровотечі. При цирозі печінки перед початком лікування слід провести скринінг варикозного розширення вен стравоходу та лікувати його відповідно до стандартів. При тяжкій кровотечі, що потребує невідкладного медичного втручання, слід розглянути остаточне припинення лікування.

Перфорація та нориці шлунково-кишкового тракту

Повідомлялося про перфорації (включно з випадками зі смертельним наслідком) та нориці. Вони також є частими ускладненнями раку органів черевної порожнини. Регорафеніб слід відмінити в пацієнтів, у яких розвинулася перфорація або нориця.

Ішемія та інфаркт міокарда

Ішемія міокарда та інфаркт траплялися частіше. Пацієнтів із нестабільною стенокардією або стенокардією, що виникла вперше (протягом 3 місяців після початку), нещодавно перенесеним інфарктом міокарда (протягом 6 місяців) або серцевою недостатністю 2 класу та вище за NYHA було виключено з досліджень. Пацієнтів з ішемічною хворобою серця контролюють щодо ознак і симптомів ішемії міокарда. У разі розвитку ішемії або інфаркту регорафеніб переривають до їх розв’язання, а відновлення залежить від користі та ризику для пацієнта; за відсутності розв’язання препарат відміняють остаточно.

Артеріальна гіпертензія

Артеріальна гіпертензія траплялася частіше. Артеріальний тиск слід контролювати до початку лікування, потім спостерігати та лікувати відповідно до стандартної практики. При тяжкій або стійкій гіпертензії лікування можна перервати та/або знизити дозу; при гіпертензивному кризі препарат відміняють.

Аневризми та розшарування артерій

Інгібітори сигнального шляху VEGF у пацієнтів з гіпертензією та без неї можуть сприяти утворенню аневризм і розшарувань артерій. Цей ризик слід ретельно зважити перед початком лікування, особливо за наявності факторів ризику, таких як гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Гіперамоніємічна енцефалопатія, PRES і тромботична мікроангіопатія

• Гіперамоніємічна енцефалопатія: спостерігалася при застосуванні регорафенібу, включно з випадками зі смертельним наслідком. У пацієнтів із необґрунтованою млявістю або зміною психічного стану слід визначити рівень аміаку; у разі підтвердження слід розглянути остаточне припинення лікування.
• Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES): ознаки включають судоми, головний біль, зміну психічного стану та порушення зору або коркову сліпоту, з гіпертензією або без неї; діагноз підтверджує візуалізація головного мозку. Регорафеніб відміняють, контролюють гіпертензію та проводять підтримувальну терапію.
• Тромботичну мікроангіопатію (ТМА), включно з тромботичною тромбоцитопенічною пурпурою, слід припускати при гемолітичній анемії, тромбоцитопенії, втомі, флуктуючій неврологічній симптоматиці, нирковій недостатності та гарячці. Регорафеніб відміняють, потрібне негайне лікування; після відміни ефекти були оборотними.

Загоєння ран

Препарати з антиангіогенними властивостями можуть порушувати загоєння ран. Регорафеніб як запобіжний захід тимчасово переривають у пацієнтів, яким належить велика операція, а відновлення залежить від клінічної оцінки адекватного загоєння рани.

Шкірні реакції

Шкірна реакція «рука — нога» (долонно-підошовна еритродизестезія) та висип — найчастіші шкірні реакції, а HFSR траплялася частіше в пацієнтів азійського походження (зокрема японців). Профілактика включає контроль мозолів, а також використання амортизувальних вкладок у взутті та рукавичок для запобігання тиску на підошви й долоні. Лікування може включати кератолітичні креми (наприклад, на основі сечовини, саліцилової кислоти або альфа-гідроксикислот, які наносять помірно лише на уражені ділянки) та зволожувальні креми (які наносять рясно). Слід розглянути зниження дози або тимчасове переривання лікування, а в тяжких або стійких випадках — остаточне припинення.

Лабораторні відхилення

Електролітні порушення (гіпофосфатемія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпокаліємія) та метаболічні порушення (підвищення тиреотропного гормону, ліпази та амілази) траплялися частіше. Вони, як правило, легкі або помірні, без клінічних ознак, і зазвичай не потребують переривання лікування чи зниження дози. Біохімічні та метаболічні показники контролюють, за потреби проводять замісну терапію відповідно до стандартної практики.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінок репродуктивного віку необхідно попередити, що регорафеніб може завдати шкоди плоду. Жінки репродуктивного віку та чоловіки повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та до 8 тижнів після його завершення.
• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає. Є підозра, що регорафеніб завдає шкоди плоду через механізм дії, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є явно необхідним, після ретельної оцінки користі для матері та ризику для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають регорафеніб або його метаболіти в грудне молоко; у щурів проникають. Ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, не можна виключити, і регорафеніб може порушувати ріст і розвиток немовляти. Годування груддю необхідно припинити на час лікування.
• Фертильність: даних щодо людей немає. Дослідження на тваринах вказують, що регорафеніб може порушувати чоловічу та жіночу фертильність.

Натрій і соєвий лецитин

Добова доза 160 мг містить 56,06 мг натрію, що відповідає 3% рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання 2 г для дорослого. Вона також містить 1,68 мг лецитину, отриманого із сої. Гіперчутливість до будь-якої допоміжної речовини є протипоказанням.

Вплив на керування транспортними засобами

Досліджень щодо здатності керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводили. Пацієнтам із симптомами, що впливають на концентрацію уваги та реакцію, не слід керувати транспортними засобами й працювати з механізмами, доки ефект не мине.

Stivarga слід зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи, флакон тримати щільно закритим. Флакон виготовлено з білого непрозорого поліетилену з гвинтовою кришкою з поліпропілену, він містить осушувач — молекулярне сито. У флаконі 28 таблеток, упаковки по 28 або 84 (3 флакони по 28); не всі розміри упаковок можуть бути в обігу. SmPC не встановлює особливих вимог до температури. Після відкриття таблетки слід використати протягом 7 тижнів (див. Термін придатності). Зберігати в місці, недоступному для дітей.

3 роки у невідкритому вигляді. Після відкриття флакона таблетки стабільні протягом 7 тижнів; потім їх слід викинути. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), підлягає обмеженому медичному призначенню (Додаток II B), за рецептом спеціаліста, який має досвід протипухлинної терапії. Лікар, який призначає препарат, перевіряє функцію печінки до лікування та ретельно контролює її: принаймні кожні 2 тижні протягом перших 2 місяців, далі принаймні раз на місяць (див. Особливі застереження). Регорафеніб приймають удома, тому його постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.