Regorafenib

Regorafenib è un inibitore orale di diverse protein-chinasi legate alla membrana e intracellulari che partecipano alla normale funzione cellulare e alla crescita tumorale, all’angiogenesi e al mantenimento del microambiente tumorale. I suoi due principali metaboliti circolanti, M-2 e M-5, sono anch’essi attivi e hanno una potenza simile.

Meccanismo d’azione

• Angiogenesi: regorafenib blocca VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 e TIE2, chinasi che guidano la formazione dei vasi sanguigni tumorali.
• Chinasi oncogeniche: inibisce KIT, RET, RAF-1, BRAF e il BRAF V600E mutato. In particolare inibisce KIT mutato, un importante driver oncogenico nei tumori stromali gastrointestinali, e blocca così la proliferazione delle cellule tumorali.
• Metastasi e immunità tumorale: inibisce anche VEGFR3, PDGFR e FGFR (metastasi) e CSF1R (immunità tumorale). Negli studi preclinici ha ridotto il numero di macrofagi associati al tumore e ha mostrato effetti antimetastatici in vivo.
• Altre chinasi in vitro: DrugBank elenca anche PDGFR-alfa e -beta, FGFR1 e FGFR2, DDR2, TrkA, Eph2A, SAPK2, PTK5 e Abl, inibite a concentrazioni raggiunte nei pazienti.
• Attività preclinica: ampia attività antitumorale in modelli di tumori colorettali, stromali gastrointestinali ed epatocellulari, probabilmente attraverso effetti antiangiogenici e antiproliferativi.
• Metaboliti attivi: M-2 (N-ossido) e M-5 (N-ossido e N-desmetile) raggiungono concentrazioni allo stato stazionario simili a quelle di regorafenib e hanno mostrato un’efficacia simile in vitro e in vivo.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo una dose singola di 160 mg (quattro compresse da 40 mg), i livelli plasmatici massimi medi di circa 2,5 mg/l vengono raggiunti dopo circa 3–4 ore. Rispetto a una soluzione orale, la biodisponibilità media delle compresse è stata del 69% (60 mg) e dell’83% (100 mg). L’esposizione a regorafenib è risultata superiore del 48% con una colazione ricca di grassi e superiore del 36% con una colazione povera di grassi rispetto al digiuno. I livelli di M-2 e M-5 sono massimi dopo una colazione povera di grassi, motivo per cui le compresse vengono assunte dopo un pasto leggero a basso contenuto di grassi.
• Distribuzione: i profili concentrazione plasmatica–tempo mostrano diversi picchi nell’arco delle 24 ore a causa della circolazione enteroepatica. Il legame alle proteine è elevato: 99,5% per regorafenib, 99,8% per M-2 e 99,95% per M-5. M-2 e M-5 sono deboli substrati della P-gp e M-5 è un debole substrato di BCRP.
• Metabolismo: principalmente epatico, tramite CYP3A4 (ossidazione) e UGT1A9 (glucuronidazione). Nel plasma si trovano due metaboliti principali e sei minori. M-2 è ulteriormente metabolizzato da CYP3A4 e UGT1A9. I batteri intestinali possono ridurre o idrolizzare i metaboliti, consentendo il riassorbimento del farmaco non coniugato e dei metaboliti.
• Eliminazione: l’emivita media di regorafenib e M-2 nel plasma varia da 20 a 30 ore nei diversi studi; M-5 ha un’emivita più lunga. Dopo una soluzione orale radiomarcata da 120 mg, circa il 71% della dose è stato escreto nelle feci entro 12 giorni (47% come regorafenib immodificato, 24% come metaboliti) e circa il 19% nelle urine (17% come glucuronidi).
• Popolazioni speciali: l’esposizione a regorafenib, M-2 e M-5 è simile nell’insufficienza renale lieve, moderata e grave e nella funzionalità renale normale. Non sono state osservate differenze rilevanti con l’insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A); i dati sono limitati nell’insufficienza moderata (Child-Pugh B) e il medicinale non è stato studiato nell’insufficienza grave. Età e sesso non hanno comportato differenze rilevanti nell’esposizione, nella sicurezza o nell’efficacia.

Regorafenib è utilizzato in monoterapia negli adulti con:

• Carcinoma del colon-retto (CRC) metastatico: pazienti precedentemente trattati con le terapie disponibili o non considerati candidati a tali terapie, che comprendono la chemioterapia a base di fluoropirimidina, una terapia anti-VEGF e una terapia anti-EGFR.
• Tumori stromali gastrointestinali (GIST): GIST non resecabili o metastatici progrediti durante, o intolleranti a, un precedente trattamento con imatinib e sunitinib.
• Carcinoma epatocellulare (HCC): pazienti precedentemente trattati con sorafenib.

• Ipersensibilità a regorafenib o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere Composizione).

Il profilo di sicurezza si basa su più di 4.800 pazienti trattati negli studi clinici, inclusi i dati di fase III controllati con placebo di 636 pazienti con CRC metastatico, 132 con GIST e 374 con HCC, ed è coerente con uno studio di fase IIIb su 2.872 pazienti con CRC metastatico. Le reazioni più gravi sono danno epatico grave, emorragia, perforazione gastrointestinale e infezione. Le più frequenti (30% o più) sono dolore, reazione cutanea mano-piede, astenia o affaticamento, diarrea, riduzione dell’appetito e dell’assunzione di cibo, ipertensione e infezione.

Molto comuni (≥1/10): infezione, trombocitopenia, anemia, riduzione dell’appetito e dell’assunzione di cibo, emorragia, ipertensione, disfonia, diarrea, stomatite, vomito, nausea, stipsi, iperbilirubinemia, aumento delle transaminasi, reazione cutanea mano-piede (sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare), eruzione cutanea, astenia o affaticamento, dolore, febbre, infiammazione della mucosa, perdita di peso.

Comuni (≥1/100, <1/10): leucopenia, ipotiroidismo, ipokaliemia, ipofosfatemia, ipocalcemia, iponatriemia, ipomagnesiemia, iperuricemia, disidratazione, cefalea, tremore, neuropatia periferica, alterazioni del gusto, secchezza delle fauci, reflusso gastroesofageo, gastroenterite, alopecia, cute secca, eruzione esfoliativa, spasmi muscolari, proteinuria, aumento di amilasi e lipasi, INR anomalo.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): reazione di ipersensibilità, infarto del miocardio, ischemia miocardica, crisi ipertensiva, perforazione gastrointestinale, fistola gastrointestinale, pancreatite, danno epatico grave (inclusa l’insufficienza epatica), disturbo ungueale, eritema multiforme.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): cheratoacantoma o carcinoma a cellule squamose della cute, microangiopatia trombotica, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Non nota: encefalopatia iperammoniemica, aneurismi e dissezioni arteriose.

Sono stati segnalati casi fatali con infezione, emorragia, perforazione gastrointestinale e danno epatico grave. I tipi di dolore segnalati più spesso (10% o più) sono stati dolore addominale e dolore dorsale.

Regorafenib è metabolizzato da CYP3A4 e UGT1A9, quindi gli inibitori e gli induttori forti di questi enzimi richiedono attenzione.

• Inibitori forti di CYP3A4: ketoconazolo 400 mg per 18 giorni ha aumentato l’AUC di una dose singola di regorafenib da 160 mg di circa il 33% e ha ridotto l’AUC dei metaboliti attivi M-2 e M-5 di circa il 90%. L’uso concomitante di inibitori forti di CYP3A4 (per esempio claritromicina, succo di pompelmo, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telitromicina, voriconazolo) deve essere evitato, perché il loro effetto sull’esposizione allo stato stazionario non è stato studiato.
• Inibitori forti di UGT1A9 (per esempio acido mefenamico, diflunisal, acido niflumico): da evitare, per lo stesso motivo.
• Induttori forti di CYP3A4: rifampicina 600 mg per 9 giorni ha ridotto l’AUC di regorafenib di circa il 50%, ha aumentato di 3–4 volte l’esposizione a M-5 e non ha modificato M-2. Anche altri induttori forti (per esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono aumentare il metabolismo di regorafenib. Devono essere evitati, oppure va scelta un’alternativa priva di potenziale induttore di CYP3A4 o con potenziale minimo.
• Anticoagulanti e altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento (per esempio warfarin, fenprocumone): devono essere monitorati l’emocromo e i parametri della coagulazione.
• UGT1A1 e altri substrati: regorafenib inibisce UGT1A1 (nella sindrome di Gilbert può comparire una lieve iperbilirubinemia indiretta) e, secondo DrugBank, la glicoproteina P. L’esposizione ai medicinali eliminati attraverso queste vie può aumentare; la sezione 4.5 dell’RCP fornisce ulteriori indicazioni su substrati specifici.
• Cibo: assumere dopo un pasto leggero a basso contenuto di grassi. Evitare i prodotti a base di pompelmo (inibiscono CYP3A4) e l’erba di San Giovanni (induce CYP3A4).

Il trattamento deve essere prescritto da medici esperti nella somministrazione di terapie antitumorali. Regorafenib viene assunto per via orale alla stessa ora ogni giorno. Le compresse vengono deglutite intere con acqua dopo un pasto leggero contenente meno del 30% di grassi. Un esempio è una porzione di cereali (circa 30 g), un bicchiere di latte scremato, una fetta di pane tostato con marmellata, un bicchiere di succo di mela e una tazza di caffè o tè (520 calorie, 2 g di grassi).

Dose raccomandata

• 160 mg (quattro compresse da 40 mg) una volta al giorno per 3 settimane, seguite da 1 settimana senza trattamento. Questo periodo di 4 settimane costituisce un ciclo di trattamento.
• Il trattamento prosegue finché si osserva un beneficio o fino a tossicità inaccettabile.
• I pazienti con performance status pari o superiore a 2 sono stati esclusi dagli studi clinici, quindi i dati in questi pazienti sono limitati.

Aggiustamenti della dose

Le dosi vengono modificate a passi di 40 mg (una compressa). La dose giornaliera minima raccomandata è di 80 mg e la massima è di 160 mg.

• Reazione cutanea mano-piede (HFSR), grado 1: mantenere la dose e avviare misure di supporto per alleviare i sintomi.
• HFSR, grado 2: alla prima comparsa, ridurre di 40 mg e avviare misure di supporto; se non vi è miglioramento nonostante la riduzione, interrompere per almeno 7 giorni fino al grado 0 o 1. Se non vi è miglioramento entro 7 giorni, oppure alla seconda comparsa, interrompere fino al grado 0 o 1 e riprendere con 40 mg in meno. Alla terza comparsa, interrompere fino al grado 0 o 1 e riprendere con 40 mg in meno. Una quarta comparsa comporta l’interruzione definitiva. Il ritorno a una dose più alta è consentito a discrezione del medico.
• HFSR, grado 3: alla prima o alla seconda comparsa, avviare subito misure di supporto, interrompere per almeno 7 giorni fino al grado 0 o 1 e riprendere con 40 mg in meno (ritorno a una dose più alta consentito a discrezione del medico). Una terza comparsa comporta l’interruzione definitiva.
• Test epatici, ALT o AST fino a 5 volte il limite superiore della norma (ULN; grado massimo 2): proseguire il trattamento e monitorare la funzionalità epatica ogni settimana finché le transaminasi non tornano sotto 3 volte l’ULN (grado 1) o al valore basale.
• Test epatici, oltre 5 e fino a 20 volte l’ULN (grado 3): alla prima comparsa, interrompere e monitorare ogni settimana finché i valori non scendono sotto 3 volte l’ULN o tornano al basale. Riprendere solo se il beneficio potenziale supera il rischio di epatotossicità, con una dose ridotta di 40 mg e con monitoraggio epatico settimanale per almeno 4 settimane. In caso di recidiva, interrompere definitivamente.
• Test epatici, oltre 20 volte l’ULN (grado 4): interrompere definitivamente.
• Test epatici, oltre 3 volte l’ULN (grado 2 o superiore) con bilirubina oltre 2 volte l’ULN: interrompere definitivamente e monitorare ogni settimana fino alla risoluzione o al ritorno al basale. I pazienti con sindrome di Gilbert che sviluppano un aumento delle transaminasi vengono gestiti secondo la raccomandazione per l’aumento osservato di ALT o AST.
• Ipertensione e alterazioni di laboratorio: in caso di ipertensione grave o persistente nonostante un trattamento adeguato, interrompere temporaneamente e/o ridurre la dose a discrezione del medico, e sospendere in caso di crisi ipertensiva. In caso di alterazioni di laboratorio significative persistenti o ricorrenti, si deve considerare l’interruzione, la riduzione o la sospensione definitiva.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (Child-Pugh A). Nella compromissione moderata (Child-Pugh B) i dati sono limitati, quindi non è possibile formulare una raccomandazione sulla dose e la sicurezza complessiva viene monitorata attentamente. Non raccomandato nella compromissione grave (Child-Pugh C), che non è stata studiata.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve, moderata o grave.
• Anziani: nessuna differenza rilevante nell’esposizione, nella sicurezza o nell’efficacia rispetto ai pazienti più giovani (di età inferiore a 65 anni).
• Sesso: non è necessario alcun aggiustamento della dose.
• Origine etnica: non è necessario alcun aggiustamento della dose, ma HFSR, gravi alterazioni dei test epatici e disfunzione epatica sono state più frequenti nei pazienti asiatici (in particolare giapponesi) rispetto ai caucasici. I dati nei pazienti di razza nera sono limitati.
• Bambini e adolescenti: non esiste un uso rilevante in queste indicazioni e la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata o vomitata

Se si dimentica una dose, la si assume nello stesso giorno non appena il paziente se ne ricorda. Non si assumono due dosi nello stesso giorno per compensare una dose dimenticata. Se si verifica vomito dopo una dose, non si assumono compresse aggiuntive.

Monitoraggio della funzionalità epatica

Test di funzionalità epatica anomali (ALT, AST, bilirubina) sono frequenti con regorafenib. Alterazioni gravi (grado 3 o 4) e disfunzione epatica con segni clinici, inclusi insufficienza epatica ed esiti fatali, sono state segnalate in una piccola percentuale di pazienti e sono state più frequenti nei pazienti asiatici (in particolare giapponesi) rispetto ai caucasici.

• Prima del trattamento: vengono eseguiti i test di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina).
• Primi 2 mesi: la funzionalità epatica viene monitorata attentamente, almeno ogni 2 settimane.
• Successivamente: il monitoraggio prosegue periodicamente, almeno una volta al mese e secondo le indicazioni cliniche.
• Se i test peggiorano: quando il peggioramento è ritenuto correlato a regorafenib (nessuna causa alternativa come colestasi post-epatica o progressione della malattia), seguire le regole di modifica della dose e di monitoraggio indicate in Aggiustamenti della dose: proseguire con controlli settimanali, interrompere, ridurre o sospendere definitivamente, a seconda dell’entità dell’aumento.
• Sindrome di Gilbert: regorafenib inibisce UGT1A1, quindi può comparire una lieve iperbilirubinemia indiretta (non coniugata).
• Compromissione epatica: regorafenib viene eliminato principalmente dal fegato. La sicurezza complessiva viene monitorata attentamente nella compromissione lieve o moderata e il medicinale non è raccomandato nella compromissione grave (Child-Pugh C), in cui l’esposizione potrebbe essere aumentata.

Infezioni

Gli eventi infettivi sono stati più frequenti e alcuni sono stati fatali. Se un’infezione peggiora, deve essere considerata l’interruzione di regorafenib.

Emorragia

Gli eventi emorragici sono stati più frequenti e alcuni sono stati fatali. L’emocromo e i parametri della coagulazione vengono monitorati nei pazienti predisposti al sanguinamento e in quelli che assumono anticoagulanti (per esempio warfarin o fenprocumone) o altri medicinali che aumentano il rischio di sanguinamento. Nella cirrosi epatica, prima di iniziare si devono ricercare le varici esofagee e trattarle secondo l’assistenza standard. In caso di sanguinamento grave che richiede un intervento medico urgente, deve essere considerata la sospensione definitiva.

Perforazione gastrointestinale e fistola

Sono state segnalate perforazioni (inclusi casi fatali) e fistole. Sono anche complicanze frequenti dei tumori intraddominali. Regorafenib deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano perforazione o fistola.

Ischemia e infarto cardiaci

Ischemia e infarto miocardico sono stati più frequenti. I pazienti con angina instabile o di nuova insorgenza (entro 3 mesi dall’inizio), infarto del miocardio recente (entro 6 mesi) o insufficienza cardiaca di classe NYHA 2 o superiore sono stati esclusi dagli studi. I pazienti con cardiopatia ischemica vengono monitorati per segni e sintomi di ischemia miocardica. Se si verifica ischemia o infarto, regorafenib viene interrotto fino alla risoluzione e la ripresa dipende dal beneficio e dal rischio per il paziente; viene sospeso definitivamente se non vi è risoluzione.

Ipertensione

L’ipertensione arteriosa è stata più frequente. La pressione arteriosa deve essere controllata prima di iniziare, poi monitorata e trattata secondo la pratica standard. In caso di ipertensione grave o persistente, il trattamento può essere interrotto e/o la dose ridotta; viene sospeso in caso di crisi ipertensiva.

Aneurismi e dissezioni arteriose

Gli inibitori della via del VEGF, nei pazienti con o senza ipertensione, possono favorire la formazione di aneurismi e dissezioni arteriose. Questo rischio deve essere valutato attentamente prima di iniziare, in particolare in presenza di fattori di rischio come l’ipertensione o una storia di aneurisma.

Encefalopatia iperammoniemica, PRES e microangiopatia trombotica

• Encefalopatia iperammoniemica: osservata con regorafenib, inclusi casi fatali. Nei pazienti con letargia inspiegabile o alterazione dello stato mentale, devono essere misurati i livelli di ammoniaca; se confermata, deve essere considerata la sospensione definitiva.
• Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES): i segni comprendono convulsioni, cefalea, alterazione dello stato mentale e disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione; l’imaging cerebrale la conferma. Regorafenib viene sospeso, con controllo dell’ipertensione e terapia di supporto.
• La microangiopatia trombotica (TMA), inclusa la porpora trombotica trombocitopenica, deve essere considerata in presenza di anemia emolitica, trombocitopenia, affaticamento, segni neurologici fluttuanti, compromissione renale e febbre. Regorafenib viene sospeso ed è necessario un trattamento tempestivo; gli effetti si sono risolti dopo la sospensione.

Guarigione delle ferite

I medicinali con proprietà antiangiogeniche possono interferire con la guarigione delle ferite. Regorafenib viene interrotto temporaneamente per precauzione nei pazienti sottoposti a un intervento chirurgico maggiore e la ripresa dipende dalla valutazione clinica di un’adeguata guarigione della ferita.

Reazioni cutanee

La reazione cutanea mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) e l’eruzione cutanea sono le reazioni cutanee più frequenti, e l’HFSR è stata più frequente nei pazienti asiatici (in particolare giapponesi). La prevenzione comprende il controllo dei calli e l’uso di cuscinetti nelle scarpe e di guanti per evitare la pressione su piante dei piedi e palmi delle mani. La gestione può includere creme cheratolitiche (per esempio a base di urea, acido salicilico o alfa-idrossiacidi, applicate con moderazione solo sulle aree colpite) e creme idratanti (applicate abbondantemente). Si deve considerare la riduzione della dose o l’interruzione temporanea, oppure la sospensione definitiva nei casi gravi o persistenti.

Alterazioni di laboratorio

Alterazioni elettrolitiche (ipofosfatemia, ipocalcemia, iponatriemia, ipokaliemia) e alterazioni metaboliche (aumenti dell’ormone tireostimolante, della lipasi e dell’amilasi) sono state più frequenti. Sono generalmente da lievi a moderate, senza segni clinici, e di solito non richiedono interruzione o riduzione della dose. I parametri biochimici e metabolici vengono monitorati, con terapia sostitutiva secondo la pratica standard se necessario.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono essere informate che regorafenib può causare danni al feto. Le donne in età fertile e gli uomini devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 8 settimane dopo la sua conclusione.
• Gravidanza: non esistono dati nelle donne in gravidanza. Si sospetta che regorafenib causi danni al feto a causa del suo meccanismo d’azione, e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario, dopo un’attenta valutazione del beneficio per la madre e del rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se regorafenib o i suoi metaboliti passino nel latte materno; nei ratti ciò avviene. Non si può escludere un rischio per il lattante e regorafenib potrebbe compromettere la crescita e lo sviluppo del neonato. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: non esistono dati nell’uomo. Gli studi sugli animali indicano che regorafenib può compromettere la fertilità maschile e femminile.

Sodio e lecitina di soia

Una dose giornaliera di 160 mg contiene 56,06 mg di sodio, pari al 3% dell’assunzione massima giornaliera di 2 g raccomandata dall’OMS per un adulto. Contiene inoltre 1,68 mg di lecitina derivata dalla soia. L’ipersensibilità a qualsiasi eccipiente è una controindicazione.

Effetto sulla guida

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti con sintomi che influiscono sulla concentrazione e sulla reazione non devono guidare né usare macchinari finché l’effetto non si attenua.

Conservare Stivarga nella confezione originale per proteggerlo dall’umidità e tenere il flacone ben chiuso. Il flacone è in polietilene opaco bianco con un tappo a vite in polipropilene e contiene un essiccante (setaccio molecolare). Contiene 28 compresse, in confezioni da 28 o 84 (3 flaconi da 28); non tutte le confezioni possono essere commercializzate. L’RCP non stabilisce alcun requisito particolare di temperatura. Una volta aperto, usare le compresse entro 7 settimane (vedere Durata di conservazione). Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni a flacone chiuso. Una volta aperto il flacone, le compresse sono stabili per 7 settimane; dopo tale periodo, eliminarle. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B), su prescrizione di uno specialista esperto nelle terapie antitumorali. Il prescrittore controlla la funzionalità epatica prima del trattamento e la monitora attentamente, almeno ogni 2 settimane per i primi 2 mesi e poi almeno una volta al mese (vedere Avvertenze speciali). Regorafenib viene assunto a casa, quindi viene fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione.