Regorafenib

Regorafenib jest doustnym inhibitorem kilku błonowych i wewnątrzkomórkowych kinaz białkowych, które biorą udział w prawidłowej czynności komórek oraz we wzroście nowotworu, angiogenezie i utrzymaniu mikrośrodowiska nowotworu. Jego dwa główne krążące metabolity, M-2 i M-5, są również aktywne i mają podobną siłę działania.

Mechanizm działania

• Angiogeneza: regorafenib blokuje VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 i TIE2, kinazy napędzające tworzenie naczyń krwionośnych nowotworu.
• Kinazy onkogenne: hamuje KIT, RET, RAF-1, BRAF oraz zmutowany BRAF V600E. W szczególności hamuje zmutowany KIT, główny czynnik onkogenny w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego, i w ten sposób blokuje proliferację komórek nowotworowych.
• Przerzutowanie i odporność nowotworowa: hamuje także VEGFR3, PDGFR i FGFR (przerzutowanie) oraz CSF1R (odporność nowotworowa). W badaniach przedklinicznych zmniejszał liczbę makrofagów związanych z nowotworem i wykazywał działanie przeciwprzerzutowe in vivo.
• Dalsze kinazy in vitro: DrugBank wymienia także PDGFR-alfa i -beta, FGFR1 i FGFR2, DDR2, TrkA, Eph2A, SAPK2, PTK5 i Abl, hamowane w stężeniach osiąganych u pacjentów.
• Aktywność przedkliniczna: szeroka aktywność przeciwnowotworowa w modelach nowotworów jelita grubego, podścieliskowych przewodu pokarmowego i wątrobowokomórkowych, prawdopodobnie poprzez działanie przeciwangiogenne i antyproliferacyjne.
• Aktywne metabolity: M-2 (N-tlenek) i M-5 (N-tlenek i N-demetyl) osiągają w stanie stacjonarnym stężenia podobne do stężeń regorafenibu i wykazywały podobną skuteczność in vitro i in vivo.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po pojedynczej dawce 160 mg (cztery tabletki po 40 mg) średnie maksymalne stężenia w osoczu wynoszące około 2,5 mg/l osiągane są po około 3 do 4 godzinach. W porównaniu z roztworem doustnym średnia biodostępność tabletek wynosiła 69% (60 mg) i 83% (100 mg). Ekspozycja na regorafenib była o 48% większa po śniadaniu bogatym w tłuszcz i o 36% większa po śniadaniu o małej zawartości tłuszczu niż na czczo. Stężenia M-2 i M-5 są najwyższe po śniadaniu o małej zawartości tłuszczu, dlatego tabletki przyjmuje się po lekkim posiłku o małej zawartości tłuszczu.
• Dystrybucja: profile stężenia w osoczu w czasie wykazują kilka szczytów w ciągu 24-godzinnego przedziału z powodu krążenia jelitowo-wątrobowego. Wiązanie z białkami jest duże: 99,5% dla regorafenibu, 99,8% dla M-2 i 99,95% dla M-5. M-2 i M-5 są słabymi substratami P-gp, a M-5 jest słabym substratem BCRP.
• Metabolizm: głównie wątrobowy, przez CYP3A4 (utlenianie) i UGT1A9 (glukuronidacja). W osoczu występują dwa główne i sześć mniejszych metabolitów. M-2 jest dalej metabolizowany przez CYP3A4 i UGT1A9. Bakterie jelitowe mogą redukować lub hydrolizować metabolity, umożliwiając ponowne wchłanianie niesprzężonego leku i metabolitów.
• Eliminacja: średni okres półtrwania regorafenibu i M-2 w osoczu wynosi od 20 do 30 godzin w różnych badaniach; M-5 ma dłuższy okres półtrwania. Po podaniu znakowanego radioizotopem roztworu doustnego 120 mg około 71% dawki wydalono z kałem w ciągu 12 dni (47% w postaci niezmienionego regorafenibu, 24% w postaci metabolitów) i około 19% z moczem (17% w postaci glukuronidów).
• Szczególne populacje: ekspozycja na regorafenib, M-2 i M-5 jest podobna w łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu czynności nerek oraz przy prawidłowej czynności nerek. Nie stwierdzono istotnych różnic przy łagodnym zaburzeniu czynności wątroby (Child-Pugh A); dane są ograniczone w przypadku zaburzeń umiarkowanych (Child-Pugh B), a leku nie badano w przypadku zaburzeń ciężkich. Wiek i płeć nie miały istotnego wpływu na ekspozycję, bezpieczeństwo ani skuteczność.

Regorafenib jest stosowany w monoterapii u dorosłych z:

• Rakiem jelita grubego (CRC) z przerzutami: pacjenci uprzednio leczeni dostępnymi metodami leczenia lub u których leczenie takie nie jest odpowiednie, do których należą chemioterapia oparta na fluoropirymidynie, leczenie anty-VEGF i leczenie anty-EGFR.
• Nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST): nieoperacyjne lub z przerzutami GIST, u których doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu imatynibem i sunitynibem lub którzy nie tolerowali tego leczenia.
• Rakiem wątrobowokomórkowym (HCC): pacjenci uprzednio leczeni sorafenibem.

• Nadwrażliwość na regorafenib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz Skład).

Profil bezpieczeństwa opiera się na ponad 4800 pacjentach leczonych w badaniach klinicznych, w tym na kontrolowanych placebo danych z badań fazy III dotyczących 636 pacjentów z CRC z przerzutami, 132 z GIST i 374 z HCC, i jest zgodny z badaniem fazy IIIb obejmującym 2872 pacjentów z CRC z przerzutami. Najcięższe reakcje to ciężkie uszkodzenie wątroby, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i zakażenie. Najczęstsze (30% lub więcej) to ból, reakcja skórna dłoni i stóp, astenia lub zmęczenie, biegunka, zmniejszony apetyt i spożycie pokarmu, nadciśnienie i zakażenie.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie, małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszony apetyt i spożycie pokarmu, krwotok, nadciśnienie, dysfonia, biegunka, zapalenie jamy ustnej, wymioty, nudności, zaparcia, hiperbilirubinemia, zwiększona aktywność aminotransferaz, reakcja skórna dłoni i stóp (zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej), wysypka, astenia lub zmęczenie, ból, gorączka, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie masy ciała.

Częste (≥1/100 do <1/10): leukopenia, niedoczynność tarczycy, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipokalcemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hiperurykemia, odwodnienie, ból głowy, drżenie, neuropatia obwodowa, zaburzenia smaku, suchość w ustach, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie żołądka i jelit, łysienie, sucha skóra, wysypka złuszczająca, skurcze mięśni, białkomocz, zwiększona aktywność amylazy i lipazy, nieprawidłowy INR.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): reakcja nadwrażliwości, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, przełom nadciśnieniowy, perforacja przewodu pokarmowego, przetoka przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, ciężkie uszkodzenie wątroby (w tym niewydolność wątroby), zaburzenia paznokci, rumień wielopostaciowy.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): rogowiak kolczystokomórkowy lub rak kolczystokomórkowy skóry, mikroangiopatia zakrzepowa, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.

Częstość nieznana: encefalopatia hiperamonemiczna, tętniaki i rozwarstwienia tętnic.

Zgłaszano przypadki zakończone zgonem w związku z zakażeniem, krwotokiem, perforacją przewodu pokarmowego i ciężkim uszkodzeniem wątroby. Najczęściej zgłaszanymi rodzajami bólu (10% lub więcej) były ból brzucha i ból pleców.

Regorafenib jest metabolizowany przez CYP3A4 i UGT1A9, dlatego silne inhibitory i induktory tych enzymów wymagają uwagi.

• Silne inhibitory CYP3A4: ketokonazol w dawce 400 mg przez 18 dni zwiększył AUC pojedynczej dawki 160 mg regorafenibu o około 33% i zmniejszył AUC aktywnych metabolitów M-2 i M-5 o około 90%. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (na przykład klarytromycyny, soku grejpfrutowego, itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, telitromycyny, worykonazolu), ponieważ ich wpływ na ekspozycję w stanie stacjonarnym nie był badany.
• Silne inhibitory UGT1A9 (na przykład kwas mefenamowy, diflunizal, kwas niflumowy): unikać z tego samego powodu.
• Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna w dawce 600 mg przez 9 dni zmniejszyła AUC regorafenibu o około 50%, zwiększyła ekspozycję na M-5 3- do 4-krotnie i nie zmieniła M-2. Inne silne induktory (na przykład fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) mogą również zwiększać metabolizm regorafenibu. Należy ich unikać lub wybrać alternatywę bez potencjału indukującego CYP3A4 lub o minimalnym takim potencjale.
• Leki przeciwzakrzepowe i inne leki zwiększające ryzyko krwawienia (na przykład warfaryna, fenprokumon): należy kontrolować morfologię krwi i parametry krzepnięcia.
• UGT1A1 i inne substraty: regorafenib hamuje UGT1A1 (w zespole Gilberta może wystąpić łagodna pośrednia hiperbilirubinemia) oraz, według DrugBank, glikoproteinę P. Ekspozycja na leki eliminowane tymi drogami może się zwiększać; pkt 4.5 SmPC zawiera dalsze zalecenia dotyczące konkretnych substratów.
• Pokarm: przyjmować po lekkim posiłku o małej zawartości tłuszczu. Unikać produktów z grejpfruta (hamują CYP3A4) i ziela dziurawca (indukuje CYP3A4).

Leczenie powinno być zlecane przez lekarzy doświadczonych w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Regorafenib przyjmuje się doustnie codziennie o tej samej porze. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą, po lekkim posiłku zawierającym mniej niż 30% tłuszczu. Przykładem jest jedna porcja płatków zbożowych (około 30 g), szklanka mleka odtłuszczonego, kromka tostu z dżemem, szklanka soku jabłkowego i filiżanka kawy lub herbaty (520 kalorii, 2 g tłuszczu).

Zalecana dawka

• 160 mg (cztery tabletki po 40 mg) raz na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 1 tydzień przerwy w leczeniu. Ten 4-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia.
• Leczenie jest kontynuowane, dopóki obserwuje się korzyść, lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
• Pacjenci ze stanem sprawności 2 lub wyższym zostali wykluczeni z badań klinicznych, dlatego dane dotyczące tych pacjentów są ograniczone.

Modyfikacje dawki

Dawki zmienia się o 40 mg (jedna tabletka). Najniższa zalecana dawka dobowa wynosi 80 mg, a maksymalna 160 mg.

• Reakcja skórna dłoni i stóp (HFSR), stopień 1: utrzymać dawkę i rozpocząć leczenie wspomagające w celu złagodzenia objawów.
• HFSR, stopień 2: przy pierwszym wystąpieniu zmniejszyć dawkę o 40 mg i rozpocząć leczenie wspomagające; jeśli mimo zmniejszenia dawki nie ma poprawy, przerwać leczenie na co najmniej 7 dni do stopnia 0 lub 1. Jeśli nie ma poprawy w ciągu 7 dni lub przy drugim wystąpieniu, przerwać leczenie do stopnia 0 lub 1 i wznowić z dawką mniejszą o 40 mg. Przy trzecim wystąpieniu przerwać leczenie do stopnia 0 lub 1 i wznowić z dawką mniejszą o 40 mg. Czwarte wystąpienie oznacza trwałe odstawienie. Ponowne zwiększenie dawki jest dopuszczalne według uznania lekarza.
• HFSR, stopień 3: przy pierwszym lub drugim wystąpieniu natychmiast rozpocząć leczenie wspomagające, przerwać leczenie na co najmniej 7 dni do stopnia 0 lub 1 i wznowić z dawką mniejszą o 40 mg (ponowne zwiększenie dawki dopuszczalne według uznania lekarza). Trzecie wystąpienie oznacza trwałe odstawienie.
• Badania czynności wątroby, AlAT lub AspAT do 5-krotności górnej granicy normy (GGN; maksymalnie stopień 2): kontynuować leczenie i co tydzień monitorować czynność wątroby, aż aktywność aminotransferaz zmniejszy się poniżej 3-krotności GGN (stopień 1) lub do wartości wyjściowej.
• Badania czynności wątroby, powyżej 5-krotności i do 20-krotności GGN (stopień 3): przy pierwszym wystąpieniu przerwać leczenie i co tydzień monitorować, aż wartości zmniejszą się poniżej 3-krotności GGN lub do wartości wyjściowej. Wznowić leczenie tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa ryzyko hepatotoksyczności, w dawce zmniejszonej o 40 mg, z cotygodniowym monitorowaniem wątroby przez co najmniej 4 tygodnie. W razie nawrotu odstawić leczenie na stałe.
• Badania czynności wątroby, powyżej 20-krotności GGN (stopień 4): odstawić leczenie na stałe.
• Badania czynności wątroby, powyżej 3-krotności GGN (stopień 2 lub wyższy) przy stężeniu bilirubiny powyżej 2-krotności GGN: odstawić leczenie na stałe i co tydzień monitorować do ustąpienia lub powrotu do wartości wyjściowej. Pacjentów z zespołem Gilberta, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz, postępuje się zgodnie z zaleceniem dotyczącym zaobserwowanego zwiększenia AlAT lub AspAT.
• Nadciśnienie i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: w ciężkim lub utrzymującym się mimo odpowiedniego leczenia nadciśnieniu tętniczym czasowo przerwać leczenie i/lub zmniejszyć dawkę według uznania lekarza, a w przełomie nadciśnieniowym odstawić leczenie. W przypadku utrzymujących się lub nawracających istotnych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych należy rozważyć przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe odstawienie.

Szczególne populacje

• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w zaburzeniach łagodnych (Child-Pugh A). W zaburzeniach umiarkowanych (Child-Pugh B) dane są ograniczone, dlatego nie można sformułować zalecenia dotyczącego dawki, a ogólne bezpieczeństwo jest ściśle monitorowane. Nie zaleca się w zaburzeniach ciężkich (Child-Pugh C), które nie były badane.
• Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności modyfikacji dawki w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych ani ciężkich.
• Osoby w podeszłym wieku: brak istotnych różnic w ekspozycji, bezpieczeństwie ani skuteczności w porównaniu z młodszymi pacjentami (w wieku poniżej 65 lat).
• Płeć: nie ma konieczności modyfikacji dawki.
• Pochodzenie etniczne: nie ma konieczności modyfikacji dawki, ale HFSR, ciężkie nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby i zaburzenia czynności wątroby występowały częściej u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (w szczególności japońskiego) niż u rasy kaukaskiej. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są ograniczone.
• Dzieci i młodzież: w tych wskazaniach nie ma istotnego zastosowania, a bezpieczeństwo i skuteczność u osób w wieku poniżej 18 lat nie zostały określone.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

W przypadku pominięcia dawki przyjmuje się ją tego samego dnia, gdy tylko pacjent sobie o tym przypomni. Nie przyjmuje się dwóch dawek tego samego dnia w celu nadrobienia pominiętej dawki. Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, nie przyjmuje się dodatkowych tabletek.

Monitorowanie czynności wątroby

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina) są częste podczas stosowania regorafenibu. Ciężkie (stopnia 3 lub 4) nieprawidłowości i zaburzenia czynności wątroby z objawami klinicznymi, w tym niewydolność wątroby i przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u niewielkiego odsetka pacjentów i występowały one częściej u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (w szczególności japońskiego) niż u rasy kaukaskiej.

• Przed leczeniem: wykonuje się badania czynności wątroby (AlAT, AspAT i bilirubina).
• Pierwsze 2 miesiące: czynność wątroby jest ściśle monitorowana, co najmniej co 2 tygodnie.
• Później: monitorowanie jest kontynuowane okresowo, co najmniej raz w miesiącu i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
• Jeśli wyniki badań się pogarszają: gdy pogorszenie uznaje się za związane z regorafenibem (brak innej przyczyny, takiej jak cholestaza pozawątrobowa lub progresja choroby), należy stosować zasady modyfikacji dawki i monitorowania podane w części Modyfikacje dawki: kontynuować z cotygodniową kontrolą, przerwać leczenie, zmniejszyć dawkę lub odstawić na stałe, w zależności od wielkości zwiększenia.
• Zespół Gilberta: regorafenib hamuje UGT1A1, dlatego może wystąpić łagodna pośrednia (niesprzężona) hiperbilirubinemia.
• Zaburzenia czynności wątroby: regorafenib jest eliminowany głównie przez wątrobę. Ogólne bezpieczeństwo jest ściśle monitorowane w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych, a w zaburzeniach ciężkich (Child-Pugh C), w których ekspozycja może być zwiększona, lek nie jest zalecany.

Zakażenia

Zakażenia występowały częściej, a niektóre zakończyły się zgonem. Jeśli zakażenie się nasila, należy rozważyć przerwanie leczenia regorafenibem.

Krwotok

Zdarzenia krwotoczne występowały częściej, a niektóre zakończyły się zgonem. Morfologię krwi i parametry krzepnięcia kontroluje się u pacjentów z predyspozycją do krwawień oraz u osób przyjmujących leki przeciwzakrzepowe (na przykład warfarynę lub fenprokumon) lub inne leki zwiększające ryzyko krwawienia. W marskości wątroby przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badania przesiewowe w kierunku żylaków przełyku i leczyć je zgodnie ze standardową opieką. W przypadku ciężkiego krwawienia wymagającego pilnej interwencji medycznej należy rozważyć trwałe odstawienie.

Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka

Zgłaszano perforacje (w tym przypadki zakończone zgonem) i przetoki. Są one także częstymi powikłaniami nowotworów w obrębie jamy brzusznej. Regorafenib należy odstawić u pacjentów, u których wystąpi perforacja lub przetoka.

Niedokrwienie i zawał serca

Niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego występowały częściej. Pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub dławicą o świeżym początku (w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia), niedawnym zawałem mięśnia sercowego (w ciągu 6 miesięcy) lub niewydolnością serca klasy 2 lub wyższej według NYHA zostali wykluczeni z badań. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca monitoruje się objawy podmiotowe i przedmiotowe niedokrwienia mięśnia sercowego. W razie wystąpienia niedokrwienia lub zawału regorafenib przerywa się do ustąpienia, a wznowienie zależy od korzyści i ryzyka dla pacjenta; w razie braku ustąpienia odstawia się go na stałe.

Nadciśnienie

Nadciśnienie tętnicze występowało częściej. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie monitorować i leczyć zgodnie ze standardową praktyką. W ciężkim lub utrzymującym się nadciśnieniu leczenie można przerwać i/lub zmniejszyć dawkę; w przełomie nadciśnieniowym odstawia się je.

Tętniaki i rozwarstwienia tętnic

Inhibitory szlaku VEGF, u pacjentów z nadciśnieniem lub bez niego, mogą sprzyjać powstawaniu tętniaków i rozwarstwień tętnic. Ryzyko to należy dokładnie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia, szczególnie przy czynnikach ryzyka, takich jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

Encefalopatia hiperamonemiczna, PRES i mikroangiopatia zakrzepowa

• Encefalopatia hiperamonemiczna: obserwowana podczas stosowania regorafenibu, w tym przypadki zakończone zgonem. U pacjentów z niewyjaśnioną letargią lub zmianą stanu psychicznego należy oznaczyć stężenie amoniaku; w razie potwierdzenia należy rozważyć trwałe odstawienie.
• Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES): objawy obejmują drgawki, ból głowy, zmieniony stan psychiczny oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z nadciśnieniem lub bez niego; rozpoznanie potwierdza obrazowanie mózgu. Regorafenib odstawia się, kontrolując nadciśnienie i stosując leczenie wspomagające.
• Mikroangiopatię zakrzepową (TMA), w tym zakrzepową plamicę małopłytkową, należy brać pod uwagę przy niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczeniu, zmiennych objawach neurologicznych, zaburzeniach czynności nerek i gorączce. Regorafenib odstawia się i konieczne jest szybkie leczenie; po odstawieniu skutki ustąpiły.

Gojenie ran

Leki o właściwościach przeciwangiogennych mogą zaburzać gojenie ran. Regorafenib przerywa się czasowo jako środek ostrożności u pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, a wznowienie zależy od oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany.

Reakcje skórne

Reakcja skórna dłoni i stóp (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) i wysypka są najczęstszymi reakcjami skórnymi, a HFSR występowała częściej u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (w szczególności japońskiego). Zapobieganie obejmuje kontrolę zrogowaceń oraz stosowanie wkładek amortyzujących do butów i rękawic, aby zapobiec uciskowi na podeszwy stóp i dłonie. Postępowanie może obejmować kremy keratolityczne (na przykład na bazie mocznika, kwasu salicylowego lub alfa-hydroksykwasów, nakładane oszczędnie tylko na zajęte miejsca) oraz kremy nawilżające (nakładane obficie). Należy rozważyć zmniejszenie dawki lub czasowe przerwanie leczenia, a w ciężkich lub utrzymujących się przypadkach trwałe odstawienie.

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

Zaburzenia elektrolitowe (hipofosfatemia, hipokalcemia, hiponatremia, hipokaliemia) i zaburzenia metaboliczne (zwiększenie stężenia hormonu tyreotropowego oraz aktywności lipazy i amylazy) występowały częściej. Mają one zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego, bez objawów klinicznych, i zwykle nie wymagają przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Parametry biochemiczne i metaboliczne są monitorowane, w razie potrzeby z leczeniem uzupełniającym zgodnie ze standardową praktyką.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że regorafenib może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 8 tygodni po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. Podejrzewa się, że regorafenib powoduje uszkodzenie płodu ze względu na mechanizm działania, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne, po dokładnym rozważeniu korzyści dla matki i ryzyka dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy regorafenib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; u szczurów przenikają. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka, a regorafenib mógłby zaburzać wzrost i rozwój niemowlęcia. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia.
• Płodność: brak danych dotyczących ludzi. Badania na zwierzętach wskazują, że regorafenib może zaburzać płodność u samców i samic.

Sód i lecytyna sojowa

Dawka dobowa 160 mg zawiera 56,06 mg sodu, co odpowiada 3% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia 2 g dla osoby dorosłej. Zawiera także 1,68 mg lecytyny pochodzącej z soi. Nadwrażliwość na jakąkolwiek substancję pomocniczą stanowi przeciwwskazanie.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci z objawami wpływającymi na koncentrację i reakcję nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki działanie nie ustąpi.

Stivarga należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią, a butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą. Butelka jest wykonana z białego nieprzezroczystego polietylenu z zakrętką z polipropylenu i zawiera pochłaniacz wilgoci w postaci sita molekularnego. Zawiera 28 tabletek, w opakowaniach po 28 lub 84 (3 butelki po 28); nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. SmPC nie określa szczególnych wymagań dotyczących temperatury. Po otwarciu tabletki należy zużyć w ciągu 7 tygodni (patrz Okres ważności). Chronić przed wzrokiem i dostępem dzieci.

3 lata w stanie nieotwartym. Po otwarciu butelki tabletki są stabilne przez 7 tygodni; po tym czasie należy je wyrzucić. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx), podlegający ograniczonemu przepisywaniu (Aneks II B), na receptę specjalisty doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Lekarz przepisujący sprawdza czynność wątroby przed leczeniem i ściśle ją monitoruje, co najmniej co 2 tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co najmniej raz w miesiącu (patrz Specjalne ostrzeżenia). Regorafenib przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.