Regorafenib

Regorafenib is een orale remmer van verschillende membraangebonden en intracellulaire proteïnekinasen die deelnemen aan de normale celfunctie en aan tumorgroei, angiogenese en instandhouding van de tumormicro-omgeving. De twee belangrijkste circulerende metabolieten, M-2 en M-5, zijn ook actief en hebben een vergelijkbare potentie.

Werkingsmechanisme

• Angiogenese: regorafenib blokkeert VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 en TIE2, kinasen die de vorming van tumorbloedvaten aansturen.
• Oncogene kinasen: het remt KIT, RET, RAF-1, BRAF en het gemuteerde BRAF V600E. Het remt in het bijzonder gemuteerd KIT, een belangrijke oncogene drijver bij gastro-intestinale stromale tumoren, en blokkeert daardoor de proliferatie van tumorcellen.
• Metastasering en tumorimmuniteit: het remt ook VEGFR3, PDGFR en FGFR (metastasering) en CSF1R (tumorimmuniteit). In preklinisch onderzoek verminderde het het aantal tumorgeassocieerde macrofagen en toonde het antimetastatische effecten in vivo.
• Verdere kinasen in vitro: DrugBank vermeldt ook PDGFR-alfa en -bèta, FGFR1 en FGFR2, DDR2, TrkA, Eph2A, SAPK2, PTK5 en Abl, die worden geremd bij concentraties die bij patiënten worden bereikt.
• Preklinische activiteit: brede antitumoractiviteit in modellen voor colorectale, gastro-intestinale stromale en hepatocellulaire tumoren, waarschijnlijk via anti-angiogene en antiproliferatieve effecten.
• Actieve metabolieten: M-2 (N-oxide) en M-5 (N-oxide en N-desmethyl) bereiken steady-state-concentraties die vergelijkbaar zijn met die van regorafenib en toonden een vergelijkbare werkzaamheid in vitro en in vivo.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een enkelvoudige dosis van 160 mg (vier tabletten van 40 mg) worden gemiddelde maximale plasmaspiegels van ongeveer 2,5 mg/l bereikt na ongeveer 3 tot 4 uur. In vergelijking met een orale oplossing was de gemiddelde biologische beschikbaarheid van de tabletten 69% (60 mg) en 83% (100 mg). De blootstelling aan regorafenib was 48% hoger bij een vetrijk ontbijt en 36% hoger bij een vetarm ontbijt dan in nuchtere toestand. De spiegels van M-2 en M-5 zijn het hoogst na een vetarm ontbijt, en daarom worden de tabletten ingenomen na een lichte maaltijd met weinig vet.
• Verdeling: de plasmaconcentratie-tijdprofielen laten meerdere pieken zien over het interval van 24 uur vanwege enterohepatische kringloop. De eiwitbinding is hoog: 99,5% voor regorafenib, 99,8% voor M-2 en 99,95% voor M-5. M-2 en M-5 zijn zwakke P-gp-substraten en M-5 is een zwak BCRP-substraat.
• Metabolisme: voornamelijk in de lever, via CYP3A4 (oxidatie) en UGT1A9 (glucuronidering). In het plasma komen twee belangrijke en zes minder belangrijke metabolieten voor. M-2 wordt verder gemetaboliseerd door CYP3A4 en UGT1A9. Darmbacteriën kunnen metabolieten reduceren of hydrolyseren, waardoor heropname van het ongeconjugeerde geneesmiddel en de metabolieten mogelijk is.
• Eliminatie: de gemiddelde halfwaardetijd van regorafenib en M-2 in plasma ligt in verschillende onderzoeken tussen 20 en 30 uur; M-5 heeft een langere halfwaardetijd. Na een radioactief gemerkte orale oplossing van 120 mg werd ongeveer 71% van de dosis binnen 12 dagen met de feces uitgescheiden (47% als onveranderd regorafenib, 24% als metabolieten) en ongeveer 19% met de urine (17% als glucuroniden).
• Speciale patiëntengroepen: de blootstelling aan regorafenib, M-2 en M-5 is vergelijkbaar bij lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis en bij een normale nierfunctie. Er werden geen relevante verschillen gezien bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A); de gegevens zijn beperkt bij een matige stoornis (Child-Pugh B) en het geneesmiddel is niet onderzocht bij een ernstige stoornis. Leeftijd en geslacht hadden geen relevant effect op blootstelling, veiligheid of werkzaamheid.

Regorafenib wordt als monotherapie gebruikt bij volwassenen met:

• Gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC): patiënten die eerder zijn behandeld met, of niet in aanmerking komen voor, de beschikbare behandelingen, waaronder chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, een anti-VEGF-behandeling en een anti-EGFR-behandeling.
• Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST): niet-reseceerbare of gemetastaseerde GIST die progressief waren tijdens, of intolerant zijn voor, eerdere behandeling met imatinib en sunitinib.
• Hepatocellulair carcinoom (HCC): patiënten die eerder zijn behandeld met sorafenib.

• Overgevoeligheid voor regorafenib of voor een van de hulpstoffen (zie Samenstelling).

Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op meer dan 4.800 patiënten die in klinische studies zijn behandeld, waaronder placebogecontroleerde fase III-gegevens van 636 patiënten met gemetastaseerd CRC, 132 met GIST en 374 met HCC, en komt overeen met een fase IIIb-studie bij 2.872 patiënten met gemetastaseerd CRC. De ernstigste reacties zijn ernstig leverletsel, bloeding, gastro-intestinale perforatie en infectie. De meest voorkomende (30% of meer) zijn pijn, hand-voethuidreactie, asthenie of vermoeidheid, diarree, verminderde eetlust en voedselinname, hypertensie en infectie.

Zeer vaak (≥1/10): infectie, trombocytopenie, anemie, verminderde eetlust en voedselinname, bloeding, hypertensie, dysfonie, diarree, stomatitis, braken, misselijkheid, obstipatie, hyperbilirubinemie, verhoogde transaminasen, hand-voethuidreactie (palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom), uitslag, asthenie of vermoeidheid, pijn, koorts, slijmvliesontsteking, gewichtsverlies.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): leukopenie, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hypocalciëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie, hyperurikemie, uitdroging, hoofdpijn, tremor, perifere neuropathie, smaakstoornissen, droge mond, gastro-oesofageale reflux, gastro-enteritis, alopecia, droge huid, exfoliatieve uitslag, spierspasmen, proteïnurie, verhoogd amylase en lipase, abnormale INR.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): overgevoeligheidsreactie, myocardinfarct, myocardischemie, hypertensieve crisis, gastro-intestinale perforatie, gastro-intestinale fistel, pancreatitis, ernstig leverletsel (waaronder leverfalen), nagelaandoening, erythema multiforme.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): keratoacanthoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, trombotische microangiopathie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse.

Niet bekend: hyperammoniëmische encefalopathie, arteriële aneurysma’s en dissecties.

Er zijn gevallen met fatale afloop gemeld bij infectie, bloeding, gastro-intestinale perforatie en ernstig leverletsel. De vaakst gemelde soorten pijn (10% of meer) waren buikpijn en rugpijn.

Regorafenib wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en UGT1A9, dus sterke remmers en inductoren van deze enzymen vragen om aandacht.

• Sterke CYP3A4-remmers: ketoconazol 400 mg gedurende 18 dagen verhoogde de AUC van een enkelvoudige dosis van 160 mg regorafenib met ongeveer 33% en verlaagde de AUC van de actieve metabolieten M-2 en M-5 met ongeveer 90%. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld claritromycine, grapefruitsap, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromycine, voriconazol) moet worden vermeden, omdat hun effect op de blootstelling in steady state niet is onderzocht.
• Sterke UGT1A9-remmers (bijvoorbeeld mefenaminezuur, diflunisal, niflumzuur): vermijden, om dezelfde reden.
• Sterke CYP3A4-inductoren: rifampicine 600 mg gedurende 9 dagen verlaagde de AUC van regorafenib met ongeveer 50%, verhoogde de blootstelling aan M-5 3- tot 4-voudig en liet M-2 ongewijzigd. Andere sterke inductoren (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) kunnen de stofwisseling van regorafenib ook verhogen. Ze moeten worden vermeden, of er moet een alternatief worden gekozen zonder of met minimaal CYP3A4-inducerend vermogen.
• Anticoagulantia en andere geneesmiddelen die het bloedingsrisico verhogen (bijvoorbeeld warfarine, fenprocoumon): het bloedbeeld en de stollingsparameters moeten worden gecontroleerd.
• UGT1A1 en andere substraten: regorafenib remt UGT1A1 (bij het syndroom van Gilbert kan lichte indirecte hyperbilirubinemie optreden) en, volgens DrugBank, P-glycoproteïne. De blootstelling aan geneesmiddelen die via deze routes worden geklaard, kan toenemen; rubriek 4.5 van de SmPC geeft verdere adviezen over specifieke substraten.
• Voeding: innemen na een lichte maaltijd met weinig vet. Vermijd grapefruitproducten (ze remmen CYP3A4) en sint-janskruid (het induceert CYP3A4).

De behandeling moet worden voorgeschreven door artsen met ervaring in het toedienen van antikankerbehandeling. Regorafenib wordt elke dag op hetzelfde tijdstip via de mond ingenomen. De tabletten worden heel doorgeslikt met water na een lichte maaltijd die minder dan 30% vet bevat. Een voorbeeld is één portie ontbijtgranen (ongeveer 30 g), een glas magere melk, een snee toast met jam, een glas appelsap en een kop koffie of thee (520 calorieën, 2 g vet).

Aanbevolen dosis

• 160 mg (vier tabletten van 40 mg) eenmaal daags gedurende 3 weken, gevolgd door 1 week zonder behandeling. Deze periode van 4 weken is één behandelcyclus.
• De behandeling wordt voortgezet zolang er voordeel wordt gezien of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
• Patiënten met een performance status van 2 of hoger werden uitgesloten van klinische studies, dus de gegevens bij hen zijn beperkt.

Dosisaanpassingen

De dosis wordt aangepast in stappen van 40 mg (één tablet). De laagste aanbevolen dagdosis is 80 mg en de maximale dosis is 160 mg.

• Hand-voethuidreactie (HFSR), graad 1: de dosis handhaven en ondersteunende maatregelen starten om de symptomen te verlichten.
• HFSR, graad 2: bij het eerste optreden de dosis met 40 mg verlagen en ondersteunende maatregelen starten; als er ondanks de verlaging geen verbetering is, ten minste 7 dagen onderbreken tot graad 0 of 1. Bij geen verbetering binnen 7 dagen, of bij een tweede optreden, onderbreken tot graad 0 of 1 en hervatten met een dosis die 40 mg lager is. Bij een derde optreden onderbreken tot graad 0 of 1 en hervatten met een dosis die 40 mg lager is. Een vierde optreden betekent definitief stoppen. Heropbouw van de dosis is toegestaan naar goeddunken van de arts.
• HFSR, graad 3: bij het eerste of tweede optreden direct ondersteunende maatregelen starten, ten minste 7 dagen onderbreken tot graad 0 of 1 en hervatten met een dosis die 40 mg lager is (heropbouw van de dosis toegestaan naar goeddunken van de arts). Een derde optreden betekent definitief stoppen.
• Leverwaarden, ALAT of ASAT tot 5 keer de bovengrens van normaal (ULN; maximaal graad 2): de behandeling voortzetten en de leverfunctie wekelijks controleren totdat de transaminasen weer onder 3 keer de ULN (graad 1) of op de uitgangswaarde zijn.
• Leverwaarden, boven 5 en tot 20 keer de ULN (graad 3): bij het eerste optreden onderbreken en wekelijks controleren totdat de waarden onder 3 keer de ULN of op de uitgangswaarde zijn. Alleen hervatten als het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico van hepatotoxiciteit, met een met 40 mg verlaagde dosis en met wekelijkse levercontrole gedurende ten minste 4 weken. Bij terugkeer definitief stoppen.
• Leverwaarden, boven 20 keer de ULN (graad 4): definitief stoppen.
• Leverwaarden, boven 3 keer de ULN (graad 2 of hoger) met bilirubine boven 2 keer de ULN: definitief stoppen en wekelijks controleren tot herstel of terugkeer naar de uitgangswaarde. Patiënten met het syndroom van Gilbert die verhoogde transaminasen krijgen, worden behandeld volgens de aanbeveling voor de waargenomen ALAT- of ASAT-verhoging.
• Hypertensie en laboratoriumafwijkingen: bij ernstige of aanhoudende hypertensie ondanks adequate behandeling tijdelijk onderbreken en/of de dosis verlagen naar goeddunken van de arts, en stoppen bij een hypertensieve crisis. Bij aanhoudende of terugkerende significante laboratoriumafwijkingen moeten onderbreking, verlaging of definitieve stopzetting worden overwogen.

Speciale patiëntengroepen

• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij een lichte stoornis (Child-Pugh A). Bij een matige stoornis (Child-Pugh B) zijn de gegevens beperkt, dus er kan geen doseringsadvies worden gegeven en de algehele veiligheid wordt nauwlettend gevolgd. Niet aanbevolen bij een ernstige stoornis (Child-Pugh C), die niet is onderzocht.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij een lichte, matige of ernstige stoornis.
• Ouderen: geen relevante verschillen in blootstelling, veiligheid of werkzaamheid vergeleken met jongere patiënten (jonger dan 65 jaar).
• Geslacht: er is geen dosisaanpassing nodig.
• Etnische afkomst: er is geen dosisaanpassing nodig, maar HFSR, ernstige afwijkende leverwaarden en leverfunctiestoornissen kwamen vaker voor bij Aziatische (met name Japanse) patiënten dan bij Kaukasiërs. Gegevens bij zwarte patiënten zijn beperkt.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevant gebruik bij deze indicaties, en de veiligheid en werkzaamheid onder 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Als een dosis wordt gemist, wordt deze dezelfde dag ingenomen zodra de patiënt eraan denkt. Er worden niet twee doses op dezelfde dag ingenomen om een gemiste dosis goed te maken. Als er na een dosis braken optreedt, worden geen extra tabletten ingenomen.

Controle van de leverfunctie

Afwijkende leverfunctietests (ALAT, ASAT, bilirubine) komen vaak voor met regorafenib. Ernstige (graad 3 of 4) afwijkingen en leverfunctiestoornissen met klinische verschijnselen, waaronder leverfalen en fatale afloop, zijn gemeld bij een klein deel van de patiënten, en ze kwamen vaker voor bij Aziatische (met name Japanse) patiënten dan bij Kaukasiërs.

• Vóór de behandeling: leverfunctietests (ALAT, ASAT en bilirubine) worden uitgevoerd.
• Eerste 2 maanden: de leverfunctie wordt nauwlettend gevolgd, ten minste elke 2 weken.
• Daarna: de controle wordt periodiek voortgezet, ten minste maandelijks en zoals klinisch geïndiceerd.
• Als de tests verslechteren: wanneer de verslechtering als gerelateerd aan regorafenib wordt beschouwd (geen alternatieve oorzaak zoals posthepatische cholestase of ziekteprogressie), volg dan de regels voor dosiswijziging en controle in Dosisaanpassingen: doorgaan met wekelijkse controles, onderbreken, verlagen of definitief stoppen, afhankelijk van de grootte van de stijging.
• Syndroom van Gilbert: regorafenib remt UGT1A1, dus lichte indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie kan optreden.
• Leverfunctiestoornis: regorafenib wordt hoofdzakelijk door de lever geëlimineerd. De algehele veiligheid wordt nauwlettend gevolgd bij een lichte of matige stoornis, en het wordt niet aanbevolen bij een ernstige stoornis (Child-Pugh C), waarbij de blootstelling verhoogd kan zijn.

Infecties

Infecties kwamen vaker voor en sommige waren fataal. Onderbreking van regorafenib moet worden overwogen als een infectie verergert.

Bloeding

Bloedingen kwamen vaker voor en sommige waren fataal. Het bloedbeeld en de stollingsparameters worden gecontroleerd bij patiënten met een aanleg voor bloedingen en bij patiënten die anticoagulantia (bijvoorbeeld warfarine of fenprocoumon) of andere geneesmiddelen gebruiken die het bloedingsrisico verhogen. Bij levercirrose moet vóór de start worden gescreend op oesofagusvarices en moeten deze worden behandeld volgens de standaardzorg. Bij ernstige bloeding die dringend medisch ingrijpen vereist, moet definitieve stopzetting worden overwogen.

Gastro-intestinale perforatie en fistel

Perforatie (waaronder gevallen met fatale afloop) en fistels zijn gemeld. Ze zijn ook veelvoorkomende complicaties van intra-abdominale kanker. Regorafenib moet worden gestopt bij patiënten die een perforatie of fistel ontwikkelen.

Cardiale ischemie en infarct

Myocardischemie en -infarct kwamen vaker voor. Patiënten met onstabiele of nieuw opgetreden angina pectoris (binnen 3 maanden na de start), recent myocardinfarct (binnen 6 maanden) of hartfalen van NYHA-klasse 2 of hoger werden uitgesloten van de studies. Patiënten met ischemische hartziekte worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van myocardischemie. Als ischemie of infarct optreedt, wordt regorafenib onderbroken totdat het is verdwenen, en hervatting hangt af van het voordeel en het risico voor de patiënt; het wordt definitief gestopt als er geen herstel optreedt.

Hypertensie

Arteriële hypertensie kwam vaker voor. De bloeddruk moet vóór de start worden gecontroleerd, daarna gevolgd en behandeld volgens de standaardpraktijk. Bij ernstige of aanhoudende hypertensie kan de behandeling worden onderbroken en/of de dosis worden verlaagd; bij een hypertensieve crisis wordt gestopt.

Aneurysma’s en arteriële dissecties

Remmers van de VEGF-route kunnen, bij patiënten met of zonder hypertensie, de vorming van aneurysma’s en arteriële dissecties bevorderen. Dit risico moet vóór de start zorgvuldig worden afgewogen, met name bij risicofactoren zoals hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.

Hyperammoniëmische encefalopathie, PRES en trombotische microangiopathie

• Hyperammoniëmische encefalopathie: waargenomen met regorafenib, ook gevallen met fatale afloop. Bij patiënten met onverklaarde lethargie of een verandering in de mentale toestand moeten de ammoniakspiegels worden gemeten; indien bevestigd, moet definitieve stopzetting worden overwogen.
• Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES): tekenen zijn onder meer toevallen, hoofdpijn, veranderde mentale toestand en visusstoornissen of corticale blindheid, met of zonder hypertensie; beeldvorming van de hersenen bevestigt het. Regorafenib wordt gestopt, met controle van de hypertensie en ondersteunende zorg.
• Trombotische microangiopathie (TMA), waaronder trombotische trombocytopenische purpura, moet worden overwogen bij hemolytische anemie, trombocytopenie, vermoeidheid, wisselende neurologische verschijnselen, nierfunctiestoornis en koorts. Regorafenib wordt gestopt en snelle behandeling is nodig; de effecten waren na het stoppen reversibel.

Wondgenezing

Geneesmiddelen met anti-angiogene eigenschappen kunnen de wondgenezing verstoren. Regorafenib wordt uit voorzorg tijdelijk onderbroken bij patiënten die een grote operatie ondergaan, en hervatting hangt af van het klinisch oordeel over adequate wondgenezing.

Huidreacties

Hand-voethuidreactie (palmoplantaire erytrodysesthesie) en uitslag zijn de meest voorkomende huidreacties, en HFSR kwam vaker voor bij Aziatische (met name Japanse) patiënten. Preventie omvat de controle van eelt en schoenkussentjes en handschoenen om druk op de voetzolen en handpalmen te voorkomen. Behandeling kan keratolytische crèmes omvatten (bijvoorbeeld op basis van ureum, salicylzuur of alfahydroxyzuren, spaarzaam aangebracht en alleen op de aangedane plekken) en hydraterende crèmes (ruim aangebracht). Dosisverlaging of tijdelijke onderbreking, of definitieve stopzetting in ernstige of aanhoudende gevallen, moet worden overwogen.

Laboratoriumafwijkingen

Elektrolytafwijkingen (hypofosfatemie, hypocalciëmie, hyponatriëmie, hypokaliëmie) en metabole afwijkingen (stijgingen van schildklierstimulerend hormoon, lipase en amylase) kwamen vaker voor. Ze zijn over het algemeen licht tot matig, zonder klinische verschijnselen, en vereisen meestal geen onderbreking of dosisverlaging. Biochemische en metabole parameters worden gecontroleerd, indien nodig met suppletietherapie volgens de standaardpraktijk.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden gewaarschuwd dat regorafenib schade aan de foetus kan veroorzaken. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten tijdens de behandeling en tot 8 weken na het einde ervan effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen. Op grond van het werkingsmechanisme wordt vermoed dat regorafenib schade aan de foetus veroorzaakt, en dierstudies toonden reproductietoxiciteit. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij dit duidelijk noodzakelijk is, na zorgvuldige afweging van het voordeel voor de moeder en het risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of regorafenib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen; bij ratten gebeurt dat wel. Een risico voor het kind dat borstvoeding krijgt kan niet worden uitgesloten, en regorafenib zou de groei en ontwikkeling van de zuigeling kunnen schaden. Borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen. Dierstudies wijzen erop dat regorafenib de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan verminderen.

Natrium en sojalecithine

Een dagelijkse dosis van 160 mg bevat 56,06 mg natrium, gelijk aan 3% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene. Ze bevat ook 1,68 mg lecithine afkomstig van soja. Overgevoeligheid voor een hulpstof is een contra-indicatie.

Effect op het rijvermogen

Er zijn geen studies uitgevoerd naar het vermogen om voertuigen te besturen en machines te bedienen. Patiënten met symptomen die de concentratie en reactie beïnvloeden, mogen geen voertuigen besturen of machines bedienen totdat het effect is verdwenen.

Bewaar Stivarga in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht en houd de fles goed gesloten. De fles is van wit ondoorzichtig polyethyleen met een schroefdop van polypropyleen en bevat een droogmiddel (moleculaire zeef). Er zitten 28 tabletten in, in verpakkingen van 28 of 84 (3 flessen van 28); mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. De SmPC stelt geen speciale temperatuurvereisten. Na opening de tabletten binnen 7 weken gebruiken (zie Houdbaarheid). Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar ongeopend. Zodra de fles is geopend, zijn de tabletten 7 weken stabiel; daarna moeten ze worden weggegooid. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B), op voorschrift van een specialist met ervaring in antikankerbehandeling. De voorschrijver controleert de leverfunctie vóór de behandeling en volgt deze nauwlettend, ten minste elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden en daarna ten minste maandelijks (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen). Regorafenib wordt thuis ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.