Rasburicase

No ser humano, o ácido úrico é o produto final da degradação das purinas. Quando muitas células malignas são destruídas, e durante a quimioterapia que reduz o tumor, o ácido úrico plasmático pode aumentar bruscamente, e podem precipitar cristais de ácido úrico nos túbulos renais, comprometendo a função renal e provocando insuficiência renal. A rasburicase é um agente uricolítico muito potente que remove o ácido úrico por via enzimática.

Mecanismo de ação

• A enzima: a rasburicase é uma proteína tetramérica de subunidades idênticas (cerca de 34 kDa cada), produzida por uma estirpe de Saccharomyces cerevisiae geneticamente modificada. Um miligrama corresponde a 18,2 unidades de atividade enzimática.
• Degradação do ácido úrico: catalisa a oxidação do ácido úrico em alantoína, um produto hidrossolúvel que é facilmente excretado pelos rins na urina.
• Peróxido de hidrogénio: a oxidação produz peróxido de hidrogénio. Os antioxidantes endógenos lidam normalmente com o peróxido adicional; o único risco aumentado é a hemólise em doentes com défice de G6PD ou anemias hereditárias.
• Efeito relacionado com a dose: em voluntários saudáveis, o ácido úrico plasmático diminuiu proporcionalmente à dose no intervalo de 0,05 a 0,20 mg/kg.
• Estudo clínico: num estudo aleatorizado de fase III em 52 crianças e adolescentes, 27 doentes receberam rasburicase 0,20 mg/kg/dia por via intravenosa durante 4 a 7 dias e 25 receberam alopurinol oral diariamente durante 4 a 8 dias. Quatro horas após a primeira dose, o ácido úrico plasmático tinha diminuído 86,0% com a rasburicase e 12,1% com o alopurinol. Nos doentes com hiperuricemia, os níveis normais de ácido úrico foram confirmados pela primeira vez após 4 horas com a rasburicase e 24 horas com o alopurinol.

Farmacocinética

• Exposição: após perfusão de 0,20 mg/kg/dia, o estado estacionário é atingido no dia 2 a 3, com acumulação mínima (inferior a 1,3 vezes) entre os dias 1 e 5.
• Distribuição: o volume de distribuição médio é de 110–127 ml/kg em crianças e adolescentes e de 75,8–138 ml/kg em adultos, comparável ao volume vascular fisiológico. Sendo uma proteína, não se espera que a rasburicase se ligue às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: espera-se que seja degradada como outras proteínas, por hidrólise peptídica, e é pouco provável que esteja envolvida em interações medicamentosas.
• Eliminação: a depuração é de cerca de 3,5 ml/h/kg e a semivida terminal média é de 15,7 a 22,5 horas, semelhante em crianças e adultos. A eliminação renal é uma via menor.
• Populações especiais: a depuração é cerca de 35% superior em crianças e adolescentes do que em adultos, resultando numa menor exposição. Em adultos, a idade, o sexo, as enzimas hepáticas basais e a depuração da creatinina não afetaram a farmacocinética. Numa comparação entre estudos, a depuração normalizada para o peso corporal foi cerca de 40% inferior em indivíduos japoneses (n = 20) do que em caucasianos (n = 26). Não se espera que o compromisso da função hepática afete a farmacocinética.

• Hiperuricemia aguda em neoplasia hematológica maligna: tratamento e profilaxia da hiperuricemia aguda, a fim de prevenir a insuficiência renal aguda, em adultos, crianças e adolescentes (com idades dos 0 aos 17 anos) com neoplasia hematológica maligna com carga tumoral elevada e em risco de lise ou diminuição tumoral rápida no início da quimioterapia.

• Hipersensibilidade à rasburicase ou a qualquer um dos excipientes.
• Défice de G6PD e outras doenças metabólicas celulares conhecidas por causar anemia hemolítica. O peróxido de hidrogénio é um subproduto da conversão do ácido úrico em alantoína; para prevenir uma possível anemia hemolítica induzida pelo peróxido de hidrogénio, a rasburicase está contraindicada em doentes com estas doenças.

A rasburicase é administrada como tratamento de suporte em associação com a quimioterapia de neoplasias malignas avançadas, pelo que é difícil determinar que acontecimentos adversos causa: a doença subjacente e o seu tratamento são suscetíveis de causar muitos deles por si próprios. As reações notificadas com mais frequência foram náuseas, vómitos, cefaleia, febre e diarreia. A hemólise, a anemia hemolítica e a metemoglobinemia foram pouco frequentes nos ensaios clínicos; ocorrem em grupos de risco, como os doentes com défice de G6PD.

Muito frequentes (≥1/10): cefaleia, diarreia, vómitos, náuseas, febre.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): alergia e reações alérgicas (erupções cutâneas e urticária).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hemólise, anemia hemolítica, metemoglobinemia, reações de hipersensibilidade graves, hipotensão, broncospasmo, convulsão (da experiência pós-comercialização).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): anafilaxia, rinite.

Desconhecido: choque anafilático (com um desfecho potencialmente fatal), contração muscular involuntária (da experiência pós-comercialização).

Os vómitos, as náuseas e a febre de grau 3 ou 4 foram frequentes, e a cefaleia e a diarreia de grau 3 ou 4 foram pouco frequentes. A anafilaxia, a hemólise e a metemoglobinemia são as reações graves mais importantes (ver «Advertências e precauções especiais»).

• Não foram realizados estudos de interação. A rasburicase é uma enzima e é um candidato improvável a interações medicamentosas; sendo uma proteína, espera-se que seja degradada por hidrólise peptídica e que não se ligue às proteínas plasmáticas.
• Quimioterapia: perfundir a rasburicase através de uma linha diferente da utilizada para os agentes quimioterapêuticos, para prevenir uma possível incompatibilidade. Se não for possível uma linha separada, lavar a linha com solução salina entre as duas perfusões.
• Análises laboratoriais: a rasburicase pode degradar o ácido úrico numa amostra de sangue in vitro, pelo que são necessárias precauções especiais no manuseamento das amostras para a medição do ácido úrico plasmático (RCM, secção 6.6).

A rasburicase é administrada sob a supervisão de um médico com formação em quimioterapia de neoplasias hematológicas malignas. É utilizada apenas imediatamente antes e durante o início da quimioterapia, porque não existem dados suficientes para recomendar vários ciclos de tratamento. Não requer qualquer alteração do momento ou do esquema de início da quimioterapia citorredutora.

Dose recomendada

• Dose: 0,20 mg/kg/dia, administrada uma vez por dia em perfusão intravenosa de 30 minutos em 50 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%).
• Duração: até 7 dias. A duração exata baseia-se numa monitorização adequada do ácido úrico plasmático e no critério clínico.
• Linha de perfusão: utilizar uma linha diferente da da quimioterapia, ou lavar com solução salina entre as perfusões.
• Preparação: o pó é reconstituído com o solvente fornecido e diluído antes da utilização (ver RCM, secção 6.6, para as instruções).

Populações especiais

• Crianças e adolescentes (0 a 17 anos): não é necessário qualquer ajuste; a dose é também de 0,20 mg/kg/dia.
• Compromisso renal ou hepático: não é necessário qualquer ajuste da dose.

Reações alérgicas e anafilaxia

Tal como outras proteínas, a rasburicase pode causar respostas alérgicas, incluindo anafilaxia e choque anafilático com um desfecho potencialmente fatal. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a reações de tipo alérgico, especialmente hipersensibilidade grave. Numa reação alérgica grave, o tratamento tem de ser interrompido imediata e definitivamente e tem de ser iniciada a terapêutica adequada. É necessária precaução em doentes com antecedentes de alergias atópicas.

Défice de G6PD, hemólise e metemoglobinemia

A rasburicase está contraindicada no défice de G6PD e noutras doenças metabólicas celulares conhecidas por causar anemia hemolítica (ver «Contraindicações»). Foram notificadas metemoglobinemia e hemólise em doentes a receber rasburicase. Em qualquer dos casos, o tratamento tem de ser interrompido imediata e definitivamente e têm de ser iniciadas medidas adequadas.

Outras alterações da lise tumoral

Ao reduzir o ácido úrico, a rasburicase diminui a probabilidade de insuficiência renal causada por cristais de ácido úrico nos túbulos renais. A lise tumoral também pode causar hiperfosfatemia, hipercaliemia e hipocalcemia, que a rasburicase não trata diretamente, pelo que os doentes têm de ser cuidadosamente monitorizados.

Ciclos repetidos e anticorpos

Não existem dados suficientes sobre o retratamento para recomendar vários ciclos. Foram detetados anticorpos anti-rasburicase em doentes tratados e em voluntários saudáveis. A rasburicase não foi investigada na hiperuricemia associada a doenças mieloproliferativas.

Medição do ácido úrico

Uma vez que a rasburicase pode degradar o ácido úrico na amostra in vitro, tem de ser seguido um procedimento rigoroso de manuseamento das amostras para medir com exatidão o ácido úrico plasmático durante o tratamento (RCM, secção 6.6).

Sódio e rastreabilidade

Cada frasco para injetáveis contém até 10,5 mg de sódio (o frasco para injetáveis de 1,5 mg, 2,1 mg), equivalente a 0,53% da ingestão diária máxima de 2 g de sódio recomendada pela OMS para um adulto. A rasburicase é um medicamento biológico, pelo que o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Os resultados em animais não puderam ser interpretados, porque os modelos animais padrão têm a sua própria urato oxidase. Não podem ser excluídos efeitos teratogénicos, pelo que a rasburicase só deve ser utilizada na gravidez se for estritamente necessário, e não é recomendada em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: desconhece-se se a rasburicase passa para o leite humano. Sendo uma proteína, espera-se que a dose que chega ao lactente seja muito baixa; a vantagem da amamentação deve ser ponderada em relação ao risco potencial para o lactente.
• Fertilidade: não existem dados sobre o efeito da rasburicase na fertilidade.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar o pó em frascos para injetáveis no frigorífico, a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz. Não congelar. Manusear como um produto de cadeia de frio durante o transporte e o armazenamento. Após reconstituição ou diluição, recomenda-se a utilização imediata; a estabilidade durante a utilização foi demonstrada durante 24 horas a 2–8 °C.

3 anos quando conservada como indicado acima. Após reconstituição ou diluição, utilizar imediatamente; a estabilidade durante a utilização foi demonstrada durante 24 horas entre 2 °C e 8 °C.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), sob receita médica restrita (Anexo II B). A rasburicase é administrada por perfusão intravenosa sob a supervisão de um médico com formação em quimioterapia de neoplasias hematológicas malignas, pelo que é fornecida ao hospital que a administra, em cadeia de frio a 2–8 °C.