Rasburicasa

En los seres humanos, el ácido úrico es el producto final de la degradación de las purinas. Cuando se destruyen muchas células malignas, y durante la quimioterapia que reduce el tumor, el ácido úrico plasmático puede aumentar bruscamente, y los cristales de ácido úrico pueden precipitar en los túbulos renales, alterando la función renal y provocando insuficiencia renal. La rasburicasa es un agente uricolítico de gran potencia que elimina el ácido úrico por vía enzimática.

Mecanismo de acción

• La enzima: la rasburicasa es una proteína tetramérica de subunidades idénticas (de unos 34 kDa cada una), producida por una cepa de Saccharomyces cerevisiae modificada genéticamente. Un miligramo equivale a 18,2 unidades de actividad enzimática.
• Degradación del ácido úrico: cataliza la oxidación del ácido úrico a alantoína, un producto hidrosoluble que los riñones excretan fácilmente en la orina.
• Peróxido de hidrógeno: la oxidación produce peróxido de hidrógeno. Los antioxidantes endógenos suelen encargarse del peróxido adicional; el único riesgo aumentado es la hemólisis en pacientes con déficit de G6PD o anemias hereditarias.
• Efecto relacionado con la dosis: en voluntarios sanos, el ácido úrico plasmático disminuyó en proporción a la dosis en el intervalo de 0,05 a 0,20 mg/kg.
• Estudio clínico: en un estudio aleatorizado de fase III en 52 niños y adolescentes, 27 pacientes recibieron rasburicasa 0,20 mg/kg/día por vía intravenosa durante 4 a 7 días y 25 recibieron alopurinol oral diario durante 4 a 8 días. Cuatro horas después de la primera dosis, el ácido úrico plasmático había disminuido un 86,0 % con rasburicasa y un 12,1 % con alopurinol. En los pacientes con hiperuricemia, los niveles normales de ácido úrico se confirmaron por primera vez a las 4 horas con rasburicasa y a las 24 horas con alopurinol.

Farmacocinética

• Exposición: tras la perfusión de 0,20 mg/kg/día, el estado estacionario se alcanza el día 2 a 3, con una acumulación mínima (inferior a 1,3 veces) entre los días 1 y 5.
• Distribución: el volumen de distribución medio es de 110–127 ml/kg en niños y adolescentes y de 75,8–138 ml/kg en adultos, comparable al volumen vascular fisiológico. Al ser una proteína, no se espera que la rasburicasa se una a las proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: se espera que se degrade como otras proteínas, por hidrólisis peptídica, y es poco probable que participe en interacciones farmacológicas.
• Eliminación: el aclaramiento es de aproximadamente 3,5 ml/h/kg y la semivida terminal media es de 15,7 a 22,5 horas, similar en niños y adultos. La eliminación renal es una vía menor.
• Poblaciones especiales: el aclaramiento es aproximadamente un 35 % mayor en niños y adolescentes que en adultos, lo que da lugar a una menor exposición. En adultos, la edad, el sexo, las enzimas hepáticas basales y el aclaramiento de creatinina no afectaron a la farmacocinética. En una comparación entre estudios, el aclaramiento normalizado por peso corporal fue aproximadamente un 40 % menor en sujetos japoneses (n = 20) que en caucásicos (n = 26). No se espera que la función hepática alterada afecte a la farmacocinética.

• Hiperuricemia aguda en neoplasia hematológica maligna: tratamiento y profilaxis de la hiperuricemia aguda, con el fin de prevenir la insuficiencia renal aguda, en adultos, niños y adolescentes (de 0 a 17 años) con neoplasia hematológica maligna con alta carga tumoral y riesgo de lisis o reducción tumoral rápida al inicio de la quimioterapia.

• Hipersensibilidad a la rasburicasa o a alguno de los excipientes.
• Déficit de G6PD y otros trastornos metabólicos celulares que se sabe que causan anemia hemolítica. El peróxido de hidrógeno es un subproducto de la conversión del ácido úrico en alantoína; para prevenir una posible anemia hemolítica inducida por peróxido de hidrógeno, la rasburicasa está contraindicada en pacientes con estos trastornos.

La rasburicasa se administra como tratamiento de apoyo junto con la quimioterapia en neoplasias malignas avanzadas, por lo que es difícil saber qué acontecimientos adversos causa: se espera que la enfermedad subyacente y su tratamiento provoquen por sí mismos muchos de ellos. Las reacciones notificadas con más frecuencia fueron náuseas, vómitos, cefalea, fiebre y diarrea. La hemólisis, la anemia hemolítica y la metahemoglobinemia fueron poco frecuentes en los ensayos clínicos; se producen en grupos de riesgo, como los pacientes con déficit de G6PD.

Muy frecuentes (≥1/10): cefalea, diarrea, vómitos, náuseas, fiebre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): alergia y reacciones alérgicas (erupciones cutáneas y urticaria).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): hemólisis, anemia hemolítica, metahemoglobinemia, reacciones de hipersensibilidad graves, hipotensión, broncoespasmo, convulsión (de la experiencia poscomercialización).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): anafilaxia, rinitis.

Frecuencia no conocida: shock anafiláctico (con un desenlace potencialmente mortal), contracción muscular involuntaria (de la experiencia poscomercialización).

Los vómitos, las náuseas y la fiebre de grado 3 o 4 fueron frecuentes, y la cefalea y la diarrea de grado 3 o 4 fueron poco frecuentes. La anafilaxia, la hemólisis y la metahemoglobinemia son las reacciones graves más importantes (véase «Precauciones especiales»).

• No se han realizado estudios de interacciones. La rasburicasa es una enzima y es poco probable que cause interacciones farmacológicas; al ser una proteína, se espera que se degrade por hidrólisis peptídica y que no se una a las proteínas plasmáticas.
• Quimioterapia: perfundir la rasburicasa por una vía distinta de la utilizada para los agentes quimioterápicos, para evitar una posible incompatibilidad. Si no es posible usar una vía separada, lavar la vía con solución salina entre las dos perfusiones.
• Pruebas de laboratorio: la rasburicasa puede degradar el ácido úrico en una muestra de sangre in vitro, por lo que se requieren precauciones especiales al manipular las muestras para la medición del ácido úrico plasmático (ficha técnica, sección 6.6).

La rasburicasa se administra bajo la supervisión de un médico con formación en quimioterapia de neoplasias hematológicas malignas. Se utiliza únicamente inmediatamente antes y durante el inicio de la quimioterapia, porque no hay datos suficientes para recomendar varios ciclos de tratamiento. No requiere ningún cambio en el momento ni en la pauta de inicio de la quimioterapia citorreductora.

Dosis recomendada

• Dosis: 0,20 mg/kg/día, administrada una vez al día en perfusión intravenosa de 30 minutos en 50 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %).
• Duración: hasta 7 días. La duración exacta se basa en una vigilancia adecuada del ácido úrico plasmático y en el criterio clínico.
• Vía de perfusión: usar una vía distinta de la de la quimioterapia, o lavar con solución salina entre las perfusiones.
• Preparación: el polvo se reconstituye con el disolvente suministrado y se diluye antes de su uso (véanse las instrucciones en la ficha técnica, sección 6.6).

Poblaciones especiales

• Niños y adolescentes (de 0 a 17 años): no es necesario ajustar la dosis; la dosis también es de 0,20 mg/kg/día.
• Insuficiencia renal o hepática: no es necesario ajustar la dosis.

Reacciones alérgicas y anafilaxia

Al igual que otras proteínas, la rasburicasa puede causar respuestas alérgicas, incluidas anafilaxia y shock anafiláctico con un desenlace potencialmente mortal. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes por si presentan reacciones de tipo alérgico, especialmente hipersensibilidad grave. En caso de reacción alérgica grave, el tratamiento debe suspenderse de inmediato y de forma permanente y debe iniciarse el tratamiento adecuado. Se requiere precaución en pacientes con antecedentes de alergias atópicas.

Déficit de G6PD, hemólisis y metahemoglobinemia

La rasburicasa está contraindicada en el déficit de G6PD y en otros trastornos metabólicos celulares que se sabe que causan anemia hemolítica (véase «Contraindicaciones»). Se han notificado metahemoglobinemia y hemólisis en pacientes que reciben rasburicasa. En cualquiera de los dos casos, el tratamiento debe suspenderse de inmediato y de forma permanente y deben iniciarse las medidas adecuadas.

Otras alteraciones de la lisis tumoral

Al reducir el ácido úrico, la rasburicasa disminuye la posibilidad de insuficiencia renal por cristales de ácido úrico en los túbulos renales. La lisis tumoral también puede causar hiperfosfatemia, hiperpotasemia e hipocalcemia, que la rasburicasa no trata directamente, por lo que debe vigilarse estrechamente a los pacientes.

Ciclos repetidos y anticuerpos

No hay datos suficientes sobre el retratamiento para recomendar varios ciclos. Se han detectado anticuerpos anti-rasburicasa en pacientes tratados y en voluntarios sanos. La rasburicasa no se ha investigado en la hiperuricemia asociada a trastornos mieloproliferativos.

Medición del ácido úrico

Dado que la rasburicasa puede degradar el ácido úrico de la muestra in vitro, debe seguirse un procedimiento estricto de manipulación de las muestras para medir con exactitud el ácido úrico plasmático durante el tratamiento (ficha técnica, sección 6.6).

Sodio y trazabilidad

Cada vial contiene hasta 10,5 mg de sodio (el vial de 1,5 mg, 2,1 mg), equivalente al 0,53 % de la ingesta diaria máxima de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto. La rasburicasa es un medicamento biológico, por lo que debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Los resultados en animales no pudieron interpretarse, porque los modelos animales habituales tienen su propia urato oxidasa. No pueden descartarse efectos teratogénicos, por lo que la rasburicasa solo debe utilizarse durante el embarazo si es estrictamente necesario, y no se recomienda en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Lactancia: se desconoce si la rasburicasa pasa a la leche materna. Al ser una proteína, se espera que la dosis que llega al lactante sea muy baja; debe sopesarse la ventaja de la lactancia frente al posible riesgo para el lactante.
• Fertilidad: no hay datos sobre el efecto de la rasburicasa en la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservar el polvo en viales en nevera a 2–8 °C, en el embalaje original para protegerlo de la luz. No congelar. Manipular como un producto de cadena de frío durante el transporte y el almacenamiento. Tras la reconstitución o la dilución, se recomienda el uso inmediato; se ha demostrado la estabilidad en uso durante 24 horas a 2–8 °C.

3 años si se conserva como se indica arriba. Tras la reconstitución o la dilución, usar inmediatamente; se ha demostrado la estabilidad en uso durante 24 horas entre 2 °C y 8 °C.

Solo con receta médica (Rx), con prescripción médica restringida (Anexo II B). La rasburicasa se administra en perfusión intravenosa bajo la supervisión de un médico con formación en quimioterapia de neoplasias hematológicas malignas, por lo que se suministra al hospital que la administra, en cadena de frío a 2–8 °C.