Rasburicase

Chez l’être humain, l’acide urique est le produit final de la dégradation des purines. Lorsque de nombreuses cellules malignes sont détruites, et pendant une chimiothérapie qui réduit la tumeur, l’acide urique plasmatique peut augmenter fortement, et des cristaux d’acide urique peuvent précipiter dans les tubules rénaux, altérant la fonction rénale et provoquant une insuffisance rénale. La rasburicase est un agent uricolytique très puissant qui élimine l’acide urique par voie enzymatique.

Mécanisme d’action

• L’enzyme : la rasburicase est une protéine tétramérique composée de sous-unités identiques (environ 34 kDa chacune), produite par une souche de Saccharomyces cerevisiae génétiquement modifiée. Un milligramme correspond à 18,2 unités d’activité enzymatique.
• Dégradation de l’acide urique : elle catalyse l’oxydation de l’acide urique en allantoïne, un produit hydrosoluble facilement éliminé par les reins dans l’urine.
• Peroxyde d’hydrogène : l’oxydation produit du peroxyde d’hydrogène. Les antioxydants endogènes prennent normalement en charge le peroxyde supplémentaire ; le seul risque accru est l’hémolyse chez les patients présentant un déficit en G6PD ou des anémies héréditaires.
• Effet dépendant de la dose : chez des volontaires sains, l’acide urique plasmatique a diminué proportionnellement à la dose dans l’intervalle de 0,05 à 0,20 mg/kg.
• Étude clinique : dans une étude randomisée de phase III chez 52 enfants et adolescents, 27 patients ont reçu de la rasburicase à 0,20 mg/kg/jour par voie intraveineuse pendant 4 à 7 jours et 25 ont reçu de l’allopurinol par voie orale quotidiennement pendant 4 à 8 jours. Quatre heures après la première dose, l’acide urique plasmatique avait diminué de 86,0 % avec la rasburicase et de 12,1 % avec l’allopurinol. Chez les patients hyperuricémiques, des taux normaux d’acide urique ont été confirmés pour la première fois après 4 heures avec la rasburicase et après 24 heures avec l’allopurinol.

Pharmacocinétique

• Exposition : après perfusion de 0,20 mg/kg/jour, l’état d’équilibre est atteint au jour 2 à 3, avec une accumulation minimale (inférieure à 1,3 fois) entre les jours 1 et 5.
• Distribution : le volume de distribution moyen est de 110–127 ml/kg chez les enfants et les adolescents et de 75,8–138 ml/kg chez les adultes, comparable au volume vasculaire physiologique. S’agissant d’une protéine, la rasburicase ne devrait pas se lier aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : elle devrait être dégradée comme les autres protéines, par hydrolyse peptidique, et est peu susceptible d’être impliquée dans des interactions médicamenteuses.
• Élimination : la clairance est d’environ 3,5 ml/h/kg et la demi-vie terminale moyenne est de 15,7 à 22,5 heures, similaire chez les enfants et les adultes. L’élimination rénale est une voie mineure.
• Populations particulières : la clairance est supérieure d’environ 35 % chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes, ce qui entraîne une exposition plus faible. Chez les adultes, l’âge, le sexe, les enzymes hépatiques initiales et la clairance de la créatinine n’ont pas modifié la pharmacocinétique. Dans une comparaison entre études, la clairance normalisée par le poids corporel était inférieure d’environ 40 % chez les sujets japonais (n = 20) par rapport aux sujets caucasiens (n = 26). Une altération de la fonction hépatique ne devrait pas modifier la pharmacocinétique.

• Hyperuricémie aiguë au cours d’une hémopathie maligne : traitement et prophylaxie de l’hyperuricémie aiguë, afin de prévenir l’insuffisance rénale aiguë, chez les adultes, les enfants et les adolescents (âgés de 0 à 17 ans) atteints d’une hémopathie maligne avec une masse tumorale importante et à risque de lyse ou de diminution tumorale rapide à l’instauration de la chimiothérapie.

• Hypersensibilité à la rasburicase ou à l’un des excipients.
• Déficit en G6PD et autres troubles métaboliques cellulaires connus pour provoquer une anémie hémolytique. Le peroxyde d’hydrogène est un sous-produit de la conversion de l’acide urique en allantoïne ; afin de prévenir une éventuelle anémie hémolytique induite par le peroxyde d’hydrogène, la rasburicase est contre-indiquée chez les patients présentant ces troubles.

La rasburicase est administrée en traitement de soutien en association avec la chimiothérapie d’affections malignes avancées ; il est donc difficile de déterminer quels événements indésirables elle provoque : la maladie sous-jacente et son traitement sont susceptibles d’en causer eux-mêmes un grand nombre. Les réactions les plus fréquemment rapportées étaient les nausées, les vomissements, les céphalées, la fièvre et la diarrhée. L’hémolyse, l’anémie hémolytique et la méthémoglobinémie étaient peu fréquentes dans les essais cliniques ; elles surviennent dans des groupes à risque tels que les patients présentant un déficit en G6PD.

Très fréquents (≥1/10) : céphalées, diarrhée, vomissements, nausées, fièvre.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : allergie et réactions allergiques (éruptions cutanées et urticaire).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hémolyse, anémie hémolytique, méthémoglobinémie, réactions d’hypersensibilité sévères, hypotension, bronchospasme, convulsion (d’après l’expérience après commercialisation).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : anaphylaxie, rhinite.

Fréquence indéterminée : choc anaphylactique (d’issue potentiellement fatale), contraction musculaire involontaire (d’après l’expérience après commercialisation).

Les vomissements, les nausées et la fièvre de grade 3 ou 4 étaient fréquents, et les céphalées et la diarrhée de grade 3 ou 4 étaient peu fréquentes. L’anaphylaxie, l’hémolyse et la méthémoglobinémie sont les réactions graves les plus importantes (voir « Précautions particulières »).

• Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. La rasburicase est une enzyme et un candidat peu probable à des interactions médicamenteuses ; étant une protéine, elle devrait être dégradée par hydrolyse peptidique et ne pas se lier aux protéines plasmatiques.
• Chimiothérapie : perfuser la rasburicase par une tubulure différente de celle utilisée pour les agents chimiothérapeutiques, afin d’éviter une éventuelle incompatibilité. Si une tubulure distincte n’est pas possible, rincer la tubulure avec une solution saline entre les deux perfusions.
• Examens de laboratoire : la rasburicase peut dégrader l’acide urique dans un échantillon de sang in vitro ; des précautions particulières sont donc nécessaires lors de la manipulation des échantillons destinés au dosage de l’acide urique plasmatique (RCP, rubrique 6.6).

La rasburicase est administrée sous la supervision d’un médecin formé à la chimiothérapie des hémopathies malignes. Elle est utilisée uniquement immédiatement avant et au début de la chimiothérapie, car les données sont insuffisantes pour recommander plusieurs cures de traitement. Elle ne nécessite aucune modification du moment ni du schéma de début de la chimiothérapie cytoréductrice.

Dose recommandée

• Dose : 0,20 mg/kg/jour, administrée une fois par jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes dans 50 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
• Durée : jusqu’à 7 jours. La durée exacte repose sur une surveillance adéquate de l’acide urique plasmatique et sur le jugement clinique.
• Tubulure de perfusion : utiliser une tubulure différente de celle de la chimiothérapie, ou rincer avec une solution saline entre les perfusions.
• Préparation : la poudre est reconstituée avec le solvant fourni et diluée avant utilisation (voir les instructions dans le RCP, rubrique 6.6).

Populations particulières

• Enfants et adolescents (0 à 17 ans) : aucun ajustement n’est nécessaire ; la dose est également de 0,20 mg/kg/jour.
• Insuffisance rénale ou hépatique : aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Réactions allergiques et anaphylaxie

Comme d’autres protéines, la rasburicase peut provoquer des réponses allergiques, y compris une anaphylaxie et un choc anaphylactique d’issue potentiellement fatale. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des réactions de type allergique, en particulier une hypersensibilité sévère. En cas de réaction allergique sévère, le traitement doit être arrêté immédiatement et définitivement et un traitement approprié instauré. La prudence s’impose chez les patients ayant des antécédents d’allergies atopiques.

Déficit en G6PD, hémolyse et méthémoglobinémie

La rasburicase est contre-indiquée en cas de déficit en G6PD et d’autres troubles métaboliques cellulaires connus pour provoquer une anémie hémolytique (voir « Contre-indications »). Une méthémoglobinémie et une hémolyse ont été rapportées chez des patients recevant de la rasburicase. Dans l’un ou l’autre cas, le traitement doit être arrêté immédiatement et définitivement et des mesures appropriées instaurées.

Autres anomalies de la lyse tumorale

En abaissant l’acide urique, la rasburicase réduit le risque d’insuffisance rénale due aux cristaux d’acide urique dans les tubules rénaux. La lyse tumorale peut également provoquer une hyperphosphatémie, une hyperkaliémie et une hypocalcémie, que la rasburicase ne traite pas directement ; les patients doivent donc être étroitement surveillés.

Cures répétées et anticorps

Les données sur le retraitement sont insuffisantes pour recommander plusieurs cures. Des anticorps anti-rasburicase ont été détectés chez des patients traités et chez des volontaires sains. La rasburicase n’a pas été étudiée dans l’hyperuricémie associée à des syndromes myéloprolifératifs.

Mesure de l’acide urique

La rasburicase pouvant dégrader l’acide urique dans l’échantillon in vitro, une procédure stricte de manipulation des échantillons doit être suivie pour mesurer avec précision l’acide urique plasmatique pendant le traitement (RCP, rubrique 6.6).

Sodium et traçabilité

Chaque flacon contient jusqu’à 10,5 mg de sodium (le flacon de 1,5 mg, 2,1 mg), soit 0,53 % de l’apport quotidien maximal de 2 g de sodium recommandé par l’OMS pour un adulte. La rasburicase est un médicament biologique ; le nom et le numéro de lot du produit administré doivent donc être clairement enregistrés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte. Les résultats obtenus chez l’animal n’ont pas pu être interprétés, car les modèles animaux standard possèdent leur propre urate oxydase. Des effets tératogènes ne peuvent être exclus ; la rasburicase ne doit donc être utilisée pendant la grossesse que si cela est strictement nécessaire, et elle n’est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : on ne sait pas si la rasburicase passe dans le lait maternel. S’agissant d’une protéine, la dose atteignant le nourrisson devrait être très faible ; l’avantage de l’allaitement doit être mis en balance avec le risque potentiel pour le nourrisson.
• Fertilité : il n’existe pas de données sur l’effet de la rasburicase sur la fertilité.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules

Aucune étude sur l’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Conserver la poudre en flacons au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. À manipuler comme un produit de la chaîne du froid pendant le transport et le stockage. Après reconstitution ou dilution, une utilisation immédiate est recommandée ; la stabilité en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C.

3 ans en cas de conservation comme indiqué ci-dessus. Après reconstitution ou dilution, utiliser immédiatement ; la stabilité en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (annexe II B). La rasburicase est administrée par perfusion intraveineuse sous la supervision d’un médecin formé à la chimiothérapie des hémopathies malignes ; elle est donc fournie à l’hôpital qui l’administre, en chaîne du froid à 2–8 °C.