Rasburicase

Beim Menschen ist Harnsäure das Endprodukt des Purinabbaus. Wenn viele maligne Zellen zerstört werden und während einer Chemotherapie, die den Tumor verkleinert, kann die Plasma-Harnsäure stark ansteigen, und Harnsäurekristalle können in den Nierentubuli ausfallen, die Nierenfunktion beeinträchtigen und ein Nierenversagen verursachen. Rasburicase ist ein hochwirksames urikolytisches Mittel, das Harnsäure enzymatisch entfernt.

Wirkmechanismus

• Das Enzym: Rasburicase ist ein tetrameres Protein aus identischen Untereinheiten (jeweils etwa 34 kDa), das von einem gentechnisch veränderten Stamm von Saccharomyces cerevisiae hergestellt wird. Ein Milligramm entspricht 18,2 Enzymaktivitätseinheiten.
• Harnsäureabbau: Es katalysiert die Oxidation von Harnsäure zu Allantoin, einem wasserlöslichen Produkt, das leicht über die Nieren mit dem Urin ausgeschieden wird.
• Wasserstoffperoxid: Bei der Oxidation entsteht Wasserstoffperoxid. Körpereigene Antioxidantien bewältigen das zusätzliche Peroxid normalerweise; das einzige erhöhte Risiko ist eine Hämolyse bei Patienten mit G6PD-Mangel oder erblichen Anämien.
• Dosisabhängige Wirkung: Bei gesunden Probanden sank die Plasma-Harnsäure proportional zur Dosis im Bereich von 0,05 bis 0,20 mg/kg.
• Klinische Studie: In einer randomisierten Phase-III-Studie an 52 Kindern und Jugendlichen erhielten 27 Patienten Rasburicase 0,20 mg/kg/Tag intravenös über 4 bis 7 Tage und 25 täglich orales Allopurinol über 4 bis 8 Tage. Vier Stunden nach der ersten Dosis war die Plasma-Harnsäure unter Rasburicase um 86,0 % und unter Allopurinol um 12,1 % gesunken. Bei Patienten mit Hyperurikämie wurden normale Harnsäurewerte erstmals nach 4 Stunden mit Rasburicase und nach 24 Stunden mit Allopurinol bestätigt.

Pharmakokinetik

• Exposition: Nach Infusion von 0,20 mg/kg/Tag wird der Steady State an Tag 2 bis 3 erreicht, mit minimaler Akkumulation (unter dem 1,3-Fachen) zwischen Tag 1 und 5.
• Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 110–127 ml/kg bei Kindern und Jugendlichen und 75,8–138 ml/kg bei Erwachsenen und ist mit dem physiologischen Gefäßvolumen vergleichbar. Als Protein wird für Rasburicase keine Bindung an Plasmaproteine erwartet.
• Metabolismus: Es wird voraussichtlich wie andere Proteine durch Peptidhydrolyse abgebaut und ist wahrscheinlich nicht an Arzneimittelwechselwirkungen beteiligt.
• Elimination: Die Clearance beträgt etwa 3,5 ml/Std./kg und die mittlere terminale Halbwertszeit 15,7 bis 22,5 Stunden, bei Kindern und Erwachsenen ähnlich. Die renale Elimination ist ein untergeordneter Weg.
• Besondere Patientengruppen: Die Clearance ist bei Kindern und Jugendlichen etwa 35 % höher als bei Erwachsenen, was zu einer geringeren Exposition führt. Bei Erwachsenen hatten Alter, Geschlecht, Leberenzyme zu Beginn und Kreatinin-Clearance keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik. In einem studienübergreifenden Vergleich war die auf das Körpergewicht normalisierte Clearance bei japanischen (n = 20) Probanden etwa 40 % niedriger als bei kaukasischen (n = 26). Eine eingeschränkte Leberfunktion beeinflusst die Pharmakokinetik voraussichtlich nicht.

• Akute Hyperurikämie bei hämatologischem Malignom: Behandlung und Prophylaxe der akuten Hyperurikämie zur Verhinderung eines akuten Nierenversagens bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 0 bis 17 Jahren) mit hämatologischem Malignom mit hoher Tumorlast und dem Risiko einer raschen Tumorlyse oder Tumorrückbildung bei Einleitung einer Chemotherapie.

• Überempfindlichkeit gegen Rasburicase oder einen der sonstigen Bestandteile.
• G6PD-Mangel und andere zelluläre Stoffwechselstörungen, die bekanntermaßen eine hämolytische Anämie verursachen. Wasserstoffperoxid ist ein Nebenprodukt der Umwandlung von Harnsäure in Allantoin; um eine mögliche, durch Wasserstoffperoxid ausgelöste hämolytische Anämie zu verhindern, ist Rasburicase bei Patienten mit diesen Erkrankungen kontraindiziert.

Rasburicase wird als unterstützende Behandlung zusammen mit einer Chemotherapie bei fortgeschrittenen malignen Erkrankungen gegeben, daher lässt sich schwer sagen, welche unerwünschten Ereignisse es verursacht: Von der Grunderkrankung und ihrer Behandlung wird erwartet, dass sie selbst viele davon verursachen. Die am häufigsten berichteten Reaktionen waren Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Fieber und Diarrhö. Hämolyse, hämolytische Anämie und Methämoglobinämie waren in klinischen Studien gelegentlich; sie treten in Risikogruppen auf, etwa bei Patienten mit G6PD-Mangel.

Sehr häufig (≥1/10): Kopfschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Fieber.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Allergie und allergische Reaktionen (Hautausschläge und Urtikaria).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Hämolyse, hämolytische Anämie, Methämoglobinämie, schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, Hypotonie, Bronchospasmus, Konvulsion (aus der Erfahrung nach der Markteinführung).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Anaphylaxie, Rhinitis.

Nicht bekannt: anaphylaktischer Schock (mit potenziell tödlichem Ausgang), unwillkürliche Muskelkontraktion (aus der Erfahrung nach der Markteinführung).

Erbrechen, Übelkeit und Fieber vom Grad 3 oder 4 waren häufig, und Kopfschmerzen und Diarrhö vom Grad 3 oder 4 waren gelegentlich. Anaphylaxie, Hämolyse und Methämoglobinämie sind die wichtigsten schwerwiegenden Reaktionen (siehe „Besondere Hinweise“).

• Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Rasburicase ist ein Enzym und als Kandidat für Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich; da es ein Protein ist, wird erwartet, dass es durch Peptidhydrolyse abgebaut wird und nicht an Plasmaproteine bindet.
• Chemotherapie: Rasburicase über eine andere Infusionsleitung infundieren als die für Chemotherapeutika verwendete, um eine mögliche Inkompatibilität zu vermeiden. Ist eine separate Leitung nicht möglich, die Leitung zwischen den beiden Infusionen mit Kochsalzlösung spülen.
• Laboruntersuchungen: Rasburicase kann Harnsäure in einer Blutprobe in vitro abbauen, daher sind bei der Handhabung von Proben für die Messung der Plasma-Harnsäure besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich (Fachinformation, Abschnitt 6.6).

Rasburicase wird unter der Aufsicht eines Arztes gegeben, der in der Chemotherapie hämatologischer Malignome geschult ist. Es wird nur unmittelbar vor und bei Beginn der Chemotherapie angewendet, da nicht genügend Daten vorliegen, um mehrere Behandlungszyklen zu empfehlen. Es erfordert keine Änderung des Zeitpunkts oder Schemas für den Beginn der zytoreduktiven Chemotherapie.

Empfohlene Dosis

• Dosis: 0,20 mg/kg/Tag, einmal täglich als 30-minütige intravenöse Infusion in 50 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %).
• Dauer: bis zu 7 Tage. Die genaue Dauer richtet sich nach einer angemessenen Überwachung der Plasma-Harnsäure und nach der klinischen Beurteilung.
• Infusionsleitung: eine andere Leitung als für die Chemotherapie verwenden oder zwischen den Infusionen mit Kochsalzlösung spülen.
• Zubereitung: Das Pulver wird mit dem mitgelieferten Lösungsmittel rekonstituiert und vor der Anwendung verdünnt (Anweisungen siehe Fachinformation, Abschnitt 6.6).

Besondere Patientengruppen

• Kinder und Jugendliche (0 bis 17 Jahre): Eine Anpassung ist nicht erforderlich; die Dosis beträgt ebenfalls 0,20 mg/kg/Tag.
• Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Allergische Reaktionen und Anaphylaxie

Wie andere Proteine kann Rasburicase allergische Reaktionen hervorrufen, einschließlich Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock mit potenziell tödlichem Ausgang. Die Patienten müssen engmaschig auf allergieartige Reaktionen überwacht werden, insbesondere auf schwere Überempfindlichkeit. Bei einer schweren allergischen Reaktion muss die Behandlung sofort und dauerhaft abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Bei Patienten mit atopischen Allergien in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

G6PD-Mangel, Hämolyse und Methämoglobinämie

Rasburicase ist bei G6PD-Mangel und anderen zellulären Stoffwechselstörungen, die bekanntermaßen eine hämolytische Anämie verursachen, kontraindiziert (siehe „Gegenanzeigen“). Bei Patienten, die Rasburicase erhalten, wurden Methämoglobinämie und Hämolyse berichtet. In beiden Fällen muss die Behandlung sofort und dauerhaft abgebrochen und es müssen geeignete Maßnahmen eingeleitet werden.

Weitere Störungen bei Tumorlyse

Durch die Senkung der Harnsäure verringert Rasburicase das Risiko eines Nierenversagens durch Harnsäurekristalle in den Nierentubuli. Eine Tumorlyse kann außerdem Hyperphosphatämie, Hyperkaliämie und Hypokalzämie verursachen, die Rasburicase nicht direkt behandelt; die Patienten müssen daher engmaschig überwacht werden.

Wiederholte Behandlungszyklen und Antikörper

Es liegen nicht genügend Daten zur erneuten Behandlung vor, um mehrere Zyklen zu empfehlen. Anti-Rasburicase-Antikörper wurden bei behandelten Patienten und bei gesunden Probanden nachgewiesen. Rasburicase wurde bei Hyperurikämie im Zusammenhang mit myeloproliferativen Erkrankungen nicht untersucht.

Messung der Harnsäure

Da Rasburicase Harnsäure in der Probe in vitro abbauen kann, muss zur genauen Messung der Plasma-Harnsäure während der Behandlung ein strenges Verfahren zur Probenhandhabung eingehalten werden (Fachinformation, Abschnitt 6.6).

Natrium und Rückverfolgbarkeit

Jede Durchstechflasche enthält bis zu 10,5 mg Natrium (die 1,5-mg-Durchstechflasche 2,1 mg), entsprechend 0,53 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g für einen Erwachsenen. Rasburicase ist ein biologisches Arzneimittel; daher sollten Name und Chargenbezeichnung des verabreichten Produkts deutlich dokumentiert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Die Ergebnisse aus Tierversuchen konnten nicht interpretiert werden, da Standardtiermodelle über eine eigene Urat-Oxidase verfügen. Teratogene Effekte können nicht ausgeschlossen werden; daher sollte Rasburicase in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist, und es wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Rasburicase in die Muttermilch übergeht. Als Protein wird erwartet, dass die beim Säugling ankommende Dosis sehr gering ist; der Nutzen des Stillens sollte gegen das mögliche Risiko für den Säugling abgewogen werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten zur Wirkung von Rasburicase auf die Fertilität vor.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Das Pulver in Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern, in der Originalverpackung, um es vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Beim Transport und bei der Lagerung als Kühlkettenprodukt behandeln. Nach Rekonstitution oder Verdünnung wird die sofortige Anwendung empfohlen; die Gebrauchsstabilität wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen.

3 Jahre bei Lagerung wie oben beschrieben. Nach Rekonstitution oder Verdünnung sofort verwenden; die Gebrauchsstabilität wurde für 24 Stunden zwischen 2 °C und 8 °C nachgewiesen.

Verschreibungspflichtig (Rx), unter eingeschränkter ärztlicher Verschreibung (Anhang II B). Rasburicase wird als intravenöse Infusion unter der Aufsicht eines Arztes gegeben, der in der Chemotherapie hämatologischer Malignome geschult ist, und wird daher an das Krankenhaus geliefert, das es verabreicht, in einer Kühlkette bei 2–8 °C.